慢性病毒性乙型肝炎的診斷及治療

1慢性病毒性乙型肝炎臨床治療2一、慢性病毒性乙型肝炎治療背景二、乙型肝炎病毒介紹三、乙型肝炎病毒感染史四、慢性HBV感染者病程發(fā)展與轉(zhuǎn)歸五、慢性HBV感染診斷六、慢性HBV感染治療3根據(jù)2010年全球疾病負(fù)擔(dān)研究結(jié)果，HBV感染是第10位致死原因(786,000/年)2010年，因肝癌導(dǎo)致的死亡中約50%與HBV感染相關(guān)，從1990年至2010年，全球因肝癌死亡率增加至62%HBV感染及其進(jìn)展的負(fù)擔(dān)不可忽視4我國(guó)HBV感染負(fù)擔(dān)沉重20億人曾感染HBV,慢性HBV感染者約3.5億，其中中國(guó)占1/4（9300萬(wàn)）全球60億人口每年因肝硬化、肝癌死亡約30萬(wàn)余例5我國(guó)CHB患者情況復(fù)雜治療難度較大以基因B型與C型為主，僅少部分為基因A型1大多數(shù)患者是在新生兒或嬰幼兒時(shí)期感染HBV，易發(fā)生對(duì)HBV抗原的免疫耐受，治療效果相對(duì)較差初始診斷時(shí)肝硬化與肝癌發(fā)生率分別為16.3%和3.0%26一、慢性病毒性乙型肝炎治療背景二、乙型肝炎病毒介紹三、乙型肝炎病毒感染史四、慢性HBV感染者病程發(fā)展與轉(zhuǎn)歸五、慢性HBV感染診斷六、慢性HBV感染治療7乙型肝炎病毒的結(jié)構(gòu)小球形顆粒Dane’s顆粒管形顆粒8乙型肝炎病毒的特性屬嗜肝DNA病毒科，基因組長(zhǎng)約3.2kb，為部分雙鏈環(huán)狀DNA。HBV的抵抗力較強(qiáng)，但65℃10h、煮沸10min或高壓蒸氣均可滅活HBV。環(huán)氧乙烷、戊二醛、過(guò)氧乙酸和碘伏對(duì)HBV也有較好的滅活效果。

9HBV的復(fù)制過(guò)程CccDNA修補(bǔ)正鏈RNApregenomecape3.5kbHBVDNA聚合酶(((10HBV基因型及其臨床意義HBV已發(fā)現(xiàn)有A~I9個(gè)基因型，在我國(guó)以C型和B型為主。HBV基因型和疾病進(jìn)展和干擾素α治療效果有關(guān)。與C基因型感染者相比，B基因型感染者較早出現(xiàn)HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換，較少進(jìn)展為慢性肝炎、肝硬化和原發(fā)性肝細(xì)胞癌；并且HBeAg陽(yáng)性患者對(duì)干擾素α治療的應(yīng)答率高于C基因型；A基因型患者高于D基因型。11一、慢性病毒性乙型肝炎治療背景二、乙型肝炎病毒介紹三、乙型肝炎病毒感染史四、慢性HBV感染者病程發(fā)展與轉(zhuǎn)歸五、慢性HBV感染診斷六、慢性HBV感染治療12HBV感染的自然史感染時(shí)的年齡是影響慢性化的最主要因素圍生(產(chǎn))期感染的慢性化率

90%嬰幼兒時(shí)期感染的慢性化率

25％-30%5歲以上兒童，成人

2%-5%

13慢性HBV感染的自然病程HBV感染的自然病程包括四個(gè)階段：

1、免疫耐受期—HBeAg陽(yáng)性，HBVDNA水平高，臨床無(wú)癥狀，ALT正

常，伴輕度肝組織學(xué)改變。

2、免疫清除期—持續(xù)15-35年，HBVDNA復(fù)制減少，HBeAg陽(yáng)性轉(zhuǎn)為抗

-HBe陽(yáng)性，ALT升高。

3、免疫控制期—HBsAg持續(xù)存在，HBeAg轉(zhuǎn)陰，HBVDNA僅在

PCR

法檢測(cè)中可及，臨床無(wú)表現(xiàn)，小部份發(fā)展為肝硬化和肝細(xì)胞癌。

4、再活動(dòng)期—HBVDNA明顯復(fù)制、ALT升高，可表現(xiàn)為中、重度肝炎，

或肝硬化。14慢性HBV感染的自然病程151.免疫耐受期特點(diǎn)血清HBsAg和HBeAg陽(yáng)性；HBVDNA載量高(109-1010cp/mL)；ALT水平正常；肝組織學(xué)：無(wú)明顯異常并可維持多年，或輕度炎癥壞死、無(wú)或僅有緩慢肝纖維化的進(jìn)展。162.免疫清除期的特點(diǎn)血清HBVDNA滴度(103-108cp/mL）；伴有ALT持續(xù)或間歇升高；肝組織學(xué)中度或嚴(yán)重炎癥壞死、肝纖維化可快速進(jìn)展，部分患者可發(fā)展為肝硬化和肝衰竭。173.免疫控制期的特點(diǎn)HBeAg陰性、HBeAg轉(zhuǎn)陰，抗-HBe陽(yáng)性。HBVDNA持續(xù)低于104cp/mL或檢測(cè)不出(PCR法)；ALT水平正常；肝組織學(xué)無(wú)炎癥或僅有輕度炎癥；（這是HBV感染獲得免疫控制的結(jié)果，大部分此期患者發(fā)生肝硬化和HCC的風(fēng)險(xiǎn)大大減少，在一些持續(xù)HBVDNA轉(zhuǎn)陰數(shù)年的患者，自發(fā)性HBsAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率為1~3%／年）184.再活動(dòng)期的特點(diǎn)部分處于非活動(dòng)期的患者可能出現(xiàn)1次或數(shù)次的肝炎發(fā)作；多數(shù)表現(xiàn)為HBeAg陰性、抗-HBe陽(yáng)性；HBVDNA活動(dòng)性復(fù)制>104cp/mL；ALT持續(xù)或反復(fù)異常；為HBeAg陰性慢性乙型肝炎：這些患者可進(jìn)展為肝纖維化、肝硬化、失代償肝硬化和HCC；也有部分患者可出現(xiàn)自發(fā)性HBsAg消失（伴或不伴抗-HBs）和HBVDNA降低或檢測(cè)不到，因而預(yù)后常良好。少部分此期患者可回復(fù)到HBeAg。19一、慢性病毒性乙型肝炎治療背景二、乙型肝炎病毒介紹三、乙型肝炎病毒感染史四、慢性HBV感染者病程發(fā)展與轉(zhuǎn)歸五、慢性HBV感染診斷六、慢性HBV感染治療20慢性HBV感染者的肝硬化發(fā)生因素與感染狀態(tài)有關(guān)：免疫耐受期較少，免疫清除期是肝硬化的高發(fā)時(shí)期。持續(xù)高病毒載量呈正相關(guān)（HBVDNA是獨(dú)立于HBeAg和ALT以外能夠獨(dú)立預(yù)測(cè)肝硬化發(fā)生的危險(xiǎn)因素）。嗜酒、合并HCV、HDV或HIV感染等。21050010001500200025003000HBVDNA(拷貝/mL)發(fā)生率/100000年–<104–<1010–<10≥10<300HBeAg陽(yáng)性者p=0·04趨勢(shì)檢驗(yàn)HBeAg陰性者p<0·001趨勢(shì)檢驗(yàn)3001045566隨著HBV載量升高，肝硬化發(fā)生率增加

22HBV感染的轉(zhuǎn)歸急性HBV感染慢性HBV感染

成年期感染5%~10%

肝硬化肝功能衰竭肝細(xì)胞癌

慢性乙型肝炎5年發(fā)生率12%~25%5年發(fā)生率5%~15%5年發(fā)生率20%~23%肝移植嬰兒期感染85%~95%

乙型肝炎肝硬化病理特征：為廣泛的肝細(xì)胞壞死，正常的肝小葉結(jié)構(gòu)破壞，殘存肝細(xì)胞形成再生結(jié)節(jié)，纖維組織彌漫性增生，形成假小葉。逐步發(fā)展至肝血循環(huán)紊亂。失代償期臨床表現(xiàn)：1.肝功能減退臨床表現(xiàn)：疲倦、乏力、面色灰暗黝黑、皮膚鞏膜黃染等；食欲減退；出血傾向與貧血；內(nèi)分泌失調(diào)；2.門靜脈高壓臨床表現(xiàn)：脾大：廁紙循環(huán)的建立與開(kāi)放；腹水。24一、慢性病毒性乙型肝炎治療背景二、乙型肝炎病毒介紹三、乙型肝炎病毒感染史四、慢性HBV感染者病程發(fā)展與轉(zhuǎn)歸五、慢性HBV感染診斷六、慢性HBV感染治療25

慢性HBV感染的定義有乙型肝炎或HBsAg陽(yáng)性史超過(guò)6個(gè)月，現(xiàn)HBsAg和（或）HBVDNA仍為陽(yáng)性者，可診斷為慢性HBV感染。26乙肝病例分類診斷27一、西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)臨床診斷

病史：既有過(guò)往乙型肝炎或HBsAg攜帶史或急性乙型肝炎病史超過(guò)半年。

癥狀：消化道癥狀；肝區(qū)疼痛；膽道功能障礙；內(nèi)分泌失調(diào)表現(xiàn)

體征：肝區(qū)腫大，質(zhì)地軟或中等，有觸痛。可見(jiàn)肝病面容，面色灰暗黝黑，蜘蛛痣，肝掌，黃疸。診斷依據(jù)28診斷依據(jù)2.肝功能檢查血清酶類及血清鐵等，如谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）、谷草轉(zhuǎn)氨酶（AST）、堿性磷酸酶（ACP）、γ－谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶（γ－GT）等等。以ALT、AST能敏感地提示肝細(xì)胞損傷及其損傷程度。血漿的蛋白（ALb）和凝血酶原時(shí)間（PT）可反映肝臟儲(chǔ)備功能。臨床檢測(cè)膽紅素定量，反映肝臟排泄功能；血清蛋白電泳，γ－球蛋白增高的程度可評(píng)價(jià)慢性肝病的演變和預(yù)后。29診斷依據(jù)2.各項(xiàng)肝功能檢查正常值

1、谷氨酰轉(zhuǎn)移酶（GGT）：健康人血清中GGT水平甚低，一般小于40單位。

2、總膽紅素（STB）：3.4－17.1μmol／L（微摩爾／升）；直接膽紅素（CB）：0.6－0.8μ；間接膽紅素（UCB）：1.7－10.2μ。膽紅素偏高的危害有哪些

3、總膽固醇（Ch）正常值是：成人膽固醇2.86～5.98毫摩／升（110～230毫克／分升）；兒童膽固醇3。12～5。20mmol／L（120～200mg／dl）。

4、谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）：5－40U／L（單位／升）；谷草轉(zhuǎn)氨酶（AST）：ALT／AST≤1。

30診斷依據(jù)2.各項(xiàng)肝功能檢查正常值

5、血清總蛋白：60－80g／L（克／升）；血清白蛋白：正常情況：40～55g／L；白蛋白／球蛋白比值（A／G）：1.－2.

6、堿性磷酸酶（ALP）：40－110U。

7、前白蛋白（PA）：正常值：25－38ug／dl。

8、鐵蛋白（SF）：一般正常均值男性約80－130ug／L（80－130ng／ml）女性約35－55ug／L（35－55ng／ml）。

9、γ－轉(zhuǎn)肽酶（γ－GT）：γ－GT50U。

10、甘膽酸（CG）：血清甘膽酸含量：1.3±0.8mg／L，范圍0.4～2.98mg／L，肝炎診斷低限值為3.18mg／L。31診斷依據(jù)2.各項(xiàng)肝功能檢查正常值只要滿足以上指標(biāo)正常值，就以為肝功能檢查是正常的。但需要特別留意的是，肝臟有強(qiáng)大的再生功能，因而肝功能正常不代表肝臟沒(méi)有損傷，不代表沒(méi)有患有肝臟疾病，因而即使肝功能正常也不應(yīng)大意。特別是肝病患者，想要全面了解病情，除了要定期進(jìn)行肝功能檢查以外，還要結(jié)合B超檢查、肝纖四項(xiàng)檢查等等。綜合分析病情之后，再進(jìn)行針對(duì)性治療。32診斷依據(jù)

3.HBV血清學(xué)標(biāo)志及其意義—————————————————————————————項(xiàng)目意義—————————————————————————————HBsAg表示HBV感染抗-HBs表示對(duì)HBV有免疫力HBeAg可作為HBV復(fù)制和傳染性高的指標(biāo)抗-HBe表示HBV復(fù)制水平低（但有前C區(qū)突變者例外）抗-HBc感染過(guò)HBV，無(wú)論是否被清除，均為陽(yáng)性抗-HBcIgM抗-HBcIgM陽(yáng)性提示HBV復(fù)制—————————————————————————————

為了解有無(wú)HBV與丁型肝炎病毒（HDV）同時(shí)或重疊感染，可測(cè)定HDAg、抗-HDV、抗-HDVIgM和HDVRNA。33診斷依據(jù)4.乙肝病毒DNA檢查通過(guò)檢測(cè)可以了解患者體內(nèi)乙肝病毒的復(fù)制情況和傳染性強(qiáng)弱，乙肝病毒DNA檢查分為定量檢查和定性檢查，但通常乙肝患者做乙肝病毒DNA檢查，主要就是看定量檢查的結(jié)果，它可以直觀的了解到患者體內(nèi)的病毒數(shù)量及復(fù)制情況。34診斷依據(jù)5.影像學(xué)檢查：肝膽脾彩超、B超可對(duì)肝臟、膽囊、脾臟進(jìn)行超聲顯像、電子計(jì)算機(jī)斷層掃描（CT）和磁共振成像（MRI）等檢查。影像學(xué)檢查的主要目的是監(jiān)測(cè)慢性乙型肝炎的臨床進(jìn)展、了解有無(wú)肝硬化、發(fā)現(xiàn)和鑒別占位性病變性質(zhì)，尤其是篩查和診斷HCC。35診斷依據(jù)6.甲胎蛋白檢查甲胎蛋白是檢測(cè)肝癌的指標(biāo)。正常人每1ml血清中甲胎蛋白的含量不到20ng，但肝細(xì)胞發(fā)生癌變時(shí)又恢復(fù)產(chǎn)生這種蛋白質(zhì)的功能。所以除了孕婦和新生兒，如果患者在血液中檢查到了甲胎蛋白明顯升高，尤其是甲胎蛋白超過(guò)400ng/ml的時(shí)候，應(yīng)首先考慮患肝細(xì)胞性肝癌的可能。36診斷依據(jù)7.病理學(xué)檢查肝組織活檢的目的是評(píng)估慢性乙型肝炎患者肝臟病變程度、排除其他肝臟疾病、判斷預(yù)后和監(jiān)測(cè)治療應(yīng)答。慢性乙型肝炎的組織學(xué)診斷內(nèi)容包括有病原學(xué)、炎癥壞死活動(dòng)度及肝纖維化的程度。肝組織炎癥壞死的分級(jí)（G1~4）、纖維化程度的分期（S1~4）。37二、中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)肝郁脾虛證：脅肋脹滿，精神抑郁，面色萎黃，納食減少，脘痞腹脹，大便溏薄，舌淡苔白，脈弦遲。脾虛濕阻證：脅肋悶重不適，乏力，納呆，便溏，口淡不渴或口渴不欲飲，舌淡苔白厚膩，脈濡。肝膽濕熱證：右脅脹痛，惡心厭油，身目黃或無(wú)黃，口干，口苦，口臭，小便黃赤，舌苔黃膩，脈弦滑數(shù)。肝陰不足證：脅肋隱痛，悠悠不休，遇勞加重，口干咽燥，心中煩熱，頭暈?zāi)垦?，舌紅少苔，脈細(xì)弦而散。瘀血阻絡(luò)證：面色晦暗，或見(jiàn)赤縷紅斑，肝脾腫大，質(zhì)地堅(jiān)硬，蜘蛛痣，肝掌，女子行經(jīng)腹痛，舌質(zhì)暗紫或有瘀斑，脈沉細(xì)。診斷標(biāo)準(zhǔn)38案例分析：中醫(yī)證型判斷.西醫(yī)診斷：病毒性肝炎（乙型、慢性中度）中醫(yī)診斷：肝著（肝膽濕熱型）39案例分析：中醫(yī)證型判斷西醫(yī)診斷：病毒性肝炎（乙型、慢性、中度）中醫(yī)診斷：肝著（肝郁化火、傷陰耗血型）40一、慢性病毒性乙型肝炎治療背景二、乙型肝炎病毒介紹三、乙型肝炎病毒感染史四、慢性HBV感染者病程發(fā)展與轉(zhuǎn)歸五、慢性HBV感染診斷六、慢性HBV感染治療41最大限度地長(zhǎng)期抑制或消除HBV減輕肝細(xì)胞炎癥壞死及肝纖維化延緩和阻止疾病進(jìn)展減少和防止肝臟失代償、肝硬化、HCC及其并發(fā)癥的發(fā)生從而改善生活質(zhì)量和延長(zhǎng)存活時(shí)間。慢性乙型肝炎的總體治療目標(biāo)42慢性乙型肝炎的治療方法抗病毒免疫調(diào)節(jié)抗炎保肝抗纖維化對(duì)癥治療抗病毒治療是關(guān)鍵，只要有適應(yīng)證，且條件允許,就應(yīng)進(jìn)行規(guī)范的抗病毒治療。431.抗病毒治療的一般適應(yīng)證HBVDNA≥105

拷貝/ml(HBeAg陰性者為≥104拷貝/ml)；ALT≥2×ULN；如用干擾素治療，ALT應(yīng)≤10×ULN，血總膽紅素水平<2×ULN如ALT<2×ULN，但肝組織學(xué)顯示KnodellHAI≥4，或≥G2炎癥壞死或纖維化≥S2。

具有(1)并有(2)或(3)的患者應(yīng)進(jìn)行抗病毒治療對(duì)持續(xù)HBVDNA陽(yáng)性、達(dá)不到上述治療標(biāo)準(zhǔn)、但有以下情形之一者，亦應(yīng)考慮給予抗病毒治療（1）對(duì)ALT大于正常上限且年齡>40歲者，也應(yīng)考慮抗病毒治療(III)。（2）對(duì)ALT持續(xù)正常但年齡較大者（>40歲），應(yīng)密切隨訪，最好進(jìn)行肝活檢；如果肝組織學(xué)顯示KnodellHAI≥4，或炎癥壞死≥G2，或纖維化≥S2，應(yīng)積極給予抗病毒治療（II）。

在開(kāi)始治療前應(yīng)排除由藥物、酒精或其他因素所致的ALT升高，也應(yīng)排除應(yīng)用降酶藥物后ALT暫時(shí)性正常。在一些特殊病例如肝硬化或服用聯(lián)苯結(jié)構(gòu)衍生物類藥物者，其AST水平可高于ALT，此時(shí)可將AST水平作為主要指標(biāo)。1.抗病毒治療的一般適應(yīng)證452.免疫控制可實(shí)現(xiàn)疾病長(zhǎng)期緩解最輕活動(dòng)性肝炎活動(dòng)性肝炎最輕/非活動(dòng)性肝硬化/HCC肝硬化/HCC肝炎免疫耐受HBsAglevel血清學(xué)HBeAg陽(yáng)性ALT水平HBVDNA水平HBsAg水平（log10IU/ml)HBVDNA水平（log10IU/ml)免疫清除(HBeAg陽(yáng)性CHB)免疫控制(非活動(dòng)性攜帶）再活動(dòng)(HBeAg陰性CHB）20-30%HBeAgAnti-HBeAnti-HBeHBeAg-陰性HBeAg-陰性5.05.04.57.5-8.58.08.23.0-4.04.44.06.0-7.07.58.01.5-2.23.12.91.0-2.42.5<2.62.5-3.04.03.43.9-4.65.55.046治療期間HBVDNA抑制停藥后持久HBsAg清除臨床治愈慢乙肝完全緩解，長(zhǎng)期結(jié)局改善?疾病長(zhǎng)期緩解HBsAg清除率高需長(zhǎng)期治療理想的治療終點(diǎn)可接受的治療終點(diǎn)滿意的治療終點(diǎn)**歐洲肝病研究學(xué)會(huì)（EASL）慢性乙型肝炎治療指南指出，滿意的治療終點(diǎn)為停藥后持久的病毒學(xué)和生化學(xué)應(yīng)答以及HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換;?肝硬化、失代償性肝病與肝細(xì)胞癌的風(fēng)險(xiǎn)降低HCC發(fā)生率持久免疫控制0.02%<0.1%0.1%停藥后持久HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換2.持久免疫控制是關(guān)鍵47免疫調(diào)節(jié)治療是慢性乙型肝炎治療的重要手段之一，但目前尚缺乏乙型肝炎特異性免疫治療方法。胸腺肽α1副作用小，使用安全對(duì)于有抗病毒適應(yīng)證，但不能耐受或不愿接受干擾素和核苷(酸)類似物治療的患者，有條件可用胸腺肽治療。2.免疫調(diào)節(jié)治療48肝郁脾虛證：疏肝解郁、健脾和中。逍遙散、柴芍六君子湯等。藥選：柴胡、郁金、佛手、香附、白芍、川棟子、白術(shù)、山藥、黃芪、蓮肉等。脾虛濕阻證：健脾化濕。肝膽濕熱證：清熱利濕、涼血解毒。茵陳篙湯方酌加涼血解毒藥。藥選：茵陳、車前子、滑石、梔子、黃芩、澤瀉、木通、通草、地膚子、竹葉、瞿麥等。中醫(yī)辨證施治49肝腎陰虛證：養(yǎng)血柔肝、滋陰補(bǔ)腎。一貫煎、滋水清肝飲等。藥選：百合、麥冬、丹參、白芍、當(dāng)歸、酸棗仁、黃精、桑椹、阿膠、女貞子、旱蓮草、熟地、五味子、山藥、山茱萸等。瘀血阻絡(luò)證：活血化瘀、散結(jié)通絡(luò)。血府逐瘀湯、膈下逐瘀湯或鱉甲煎丸等。藥選：鱉甲、龜版、炮山甲、山慈菇、大黃炭、桃仁