醫(yī)學阿片類藥物藥理學特點和臨床選擇專題課件

阿片類藥物藥理學特點和臨床選擇金毅2018年1月13日中國.鄭州南京總醫(yī)院疼痛醫(yī)學中心阿片類藥物藥理學特點及臨床選擇目錄1阿片類藥物的特性概述2阿片受體與阿片類藥物3阿片類藥物的體內(nèi)代謝4阿片類藥物的臨床選擇一、影響阿片類藥物特性的主要因素受體的選擇和親和力藥物代謝分布（distribution）分布取決于心排出量，血漿蛋白結(jié)合力，藥物的脂溶性生物轉(zhuǎn)化（biotransformation）生物轉(zhuǎn)化取決于肝、血液、腎、腸、腦等功能，包括Ⅰ相反應(yīng)（氧化反應(yīng)）和Ⅱ相反應(yīng)（結(jié)合反應(yīng)）等排泄（excretion）排泄取決于藥物的分子量、水溶性和腎臟功能二、阿片受體與阿片類藥物（一）受體的定義在藥理學中“受體”（Receptor）被用來表示一類細胞大分子，它們與細胞內(nèi)和細胞之間的化學信號直接相關(guān)?？梢晕挥谕挥|前膜，也可以位于突觸后膜，甚至線粒體中。配體（Ligard）：是能與受體特異性結(jié)合的生物活性物質(zhì)內(nèi)源性配體是指體內(nèi)自有的神經(jīng)遞質(zhì)、激素，或自體活性物外源性配體是指可與受體特異性結(jié)合的化學物質(zhì)（藥物）

（二）受體的特性特異性：受體與配體的識別與分子大小、形狀、電荷、空間構(gòu)型、光學構(gòu)象等均有關(guān)系高親和力：配體與受體結(jié)合的特異性常常用親和力的高低來表示。一般來說，特異性越高，則親和力也越高，反之亦然。飽和性：受體數(shù)目是一定的，因而受體與配體結(jié)合的劑量曲線理論上有飽和性，作用于同一受體的配體間有競爭現(xiàn)象可逆性：配體和受體結(jié)合物可以解離，解離后得到原配體而非代謝產(chǎn)物多樣性：同一受體可有多種亞型區(qū)域分布性：受體結(jié)構(gòu)與功能處于動態(tài)變化中，同一受體可廣泛分布于不同組織細胞而產(chǎn)生不同效應(yīng)

（三）受體的分類離子通道受體G蛋白偶聯(lián)受體酶聯(lián)受體胞內(nèi)受體如：GABA受體、5-HT受體如：阿片受體、腎上腺素能受體、

多巴胺受體，毒蕈堿樣受體如：胰島素受體、

細胞因子受體如：甾體樣受體雌二醇受體（四）阿片受體為G蛋白偶聯(lián)受體S.G.F.Rasmussen,etal.Nature,2011,(477)：549.（五）阿片受體（亞型受體）的功能受體作

用備注μ受體μ1脊髓上鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜、催乳素分泌μ受體激動藥大量應(yīng)用時呼吸抑制常在止痛的天花板效應(yīng)以前即達到，故臨床上常認為“μ受體激動劑無天花板效應(yīng)”μ2呼吸抑制、欣快，瘙癢，縮瞳，抑制腸蠕動，惡心嘔吐，依賴性κ受體（κ1、κ2、κ3）脊髓鎮(zhèn)痛，呼吸抑制，鎮(zhèn)靜，致幻κ受體激動劑可能對內(nèi)臟痛有較好作用，也可能有較好的抗驚厥效應(yīng)，同時能有效緩解瘙癢δ受體（δ1、δ2）脊髓鎮(zhèn)痛，平滑肌效應(yīng)，縮瞳，調(diào)控μ受體活性δ受體激動劑與μ受體形成復(fù)雜的二聚體等多種形式，在鎮(zhèn)痛中發(fā)揮作用OFQ受體（ORL1）參與運動系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)、泌尿系統(tǒng)、聽覺系統(tǒng)、生殖內(nèi)分泌系統(tǒng)等多系統(tǒng)及痛覺的調(diào)節(jié)孤啡肽在機體痛反應(yīng)、針刺鎮(zhèn)痛和機體對嗎啡產(chǎn)生耐受等方面起重要作用，但作用機制尚不明確，需進一步研究。生物學效應(yīng)（%）（六）藥物-受體的生物學效應(yīng)R+D→RD

激動藥部分激動藥拮抗藥弱的部分激動藥激動-拮抗藥藥物濃度010050D:DrugorendogenousligandR:ReceptorDR:Drug-ReceptorComplexR下調(diào)（downregulation）上調(diào)（upregulation）（七）阿片受體激動劑、拮抗劑和激動拮抗劑受體作

用代表藥物激動劑μ受體激動嗎啡、氫嗎啡酮、羥考酮、芬太尼、舒芬太尼部分激動劑對μ受體有部分激動和部分拮抗作用（高的受體親和力），對κ受體的作用較弱，常表現(xiàn)為抑制作用丁丙諾啡激動拮抗劑小劑量時激動μ受體，大劑量時拮抗μ受體，同時興奮κ受體（不適合癌痛的治療）布托啡諾、地佐辛、噴他佐辛納爾布啡拮抗劑與受體親和力高，對四種阿片受體均有拮抗作用，對μ受體的拮抗作用是δ受體的2倍，是κ受體的15倍納洛酮，納曲酮，甲基納曲酮（八）阿片類藥物的受體親和力藥物μ受體κ受體δ受體OFQ受體嗎啡morphine++++/-+-氫嗎啡酮Hydromorphone+++（μ1R）+/-+羥考酮Oxycodone+++++芬太尼fentanyl++++舒芬太尼Sufentanil++++++美沙酮Methadone++++++NMDAR丁丙諾啡Buprenorphine+++++（九）阿片類藥物的藥理作用藥物鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)靜鎮(zhèn)咳便秘呼吸抑制嘔吐軀體依賴嗎啡morphine+++++++++++++++氫嗎啡酮Hydromorphone++++++++++++羥考酮Oxycodone+++++++++++++++芬太尼fentanyl+++++++++++美沙酮Methadone+++++++++++丁丙諾啡Buprenorphine+++++++++三、阿片類藥物的代謝（一）阿片類藥物的分布概述：藥物理化性質(zhì)決定非離子化百分比阿片類藥物呈弱堿性，溶于溶液時解離為質(zhì)子化和游離堿（非離子）成分，其相對比例取決于pH和pKa，游離堿的脂溶性較高脂溶性高脂溶性有利于阿片類藥物轉(zhuǎn)運蛋白結(jié)合力非離子化、未結(jié)合的藥物易向組織彌散脂溶性和蛋白結(jié)合力影響阿片類藥物起效速度（一）阿片類藥物的分布常用阿片類藥物的分布特性藥物生物利用度（%）蛋白結(jié)合力脂溶性（辛醇/水比率，%）表觀分布容積（L/Kg）血漿白蛋白結(jié)合率（%）a1-酸性蛋白結(jié)合率（%）嗎啡＜4030~40-14羥考酮60～8740~45-1.42.6氫嗎啡酮口服：51.3皮下：靜脈=78%8~19-104美沙酮41~99（80）60-90（86）＞801174~8（6）芬太尼（TDS）N/A84447994–6芬太尼肌注：6784447994.1舒芬太尼鼻粘膜：46~78938417502.9（癌癥病人AAG濃度差3倍）（二）阿片類藥物的生物轉(zhuǎn)化1.常用阿片類藥物的轉(zhuǎn)化（依賴于P450）Ⅰ相反應(yīng)去甲舒芬太尼CYP3A4美沙酮L-美沙酮S-美沙酮舒芬太尼去甲芬太尼芬太尼2-亞乙基-1,5二甲基-3,3二苯基咯烷（EDPP）CYP3A4N-脫烴基、O-去甲基、羥化芬太尼的10%活性CYP3A4CYP2D6CYP2B6CYP3A4*1BCYP3A4*1G？CYP2D6*4CYP3A4*2/10CYP2B6*6A*6ACYP2C8、CYP2C19、CYP2C9？羥考酮去甲羥考酮去甲羥嗎啡酮羥嗎啡酮CYP2D6CYP2D6CYP3A474%2.9%CYP3A421%（UGT）ΑandβOXYMORPOL（二）阿片類藥物的生物轉(zhuǎn)化1.常用阿片類藥物的轉(zhuǎn)化（不依賴于P450，UGT2B7）Ⅱ相反應(yīng)M3G：有拮抗鎮(zhèn)痛作用；容易出現(xiàn)神經(jīng)毒副作用：痛覺過敏、痛覺異常和肌陣攣M6G：腎功能不全患者M6G增多，與過度鎮(zhèn)靜、器質(zhì)性腦功能失調(diào)的癥狀及嘔吐、呼吸抑制相關(guān)（三）阿片類藥物的排泄常用阿片類藥物的排泄經(jīng)膽汁排泄的藥物常有較高分子量和較高蛋白結(jié)合力，具備親水性和親油性；經(jīng)腎排泄的藥物血漿蛋白結(jié)合力低，水溶性高，分子量較小。分子量低于350D可經(jīng)尿排泄，350~450D經(jīng)膽汁和經(jīng)尿均有排泄，大于450~850D的物質(zhì)只能經(jīng)膽汁排泄。Klaassen證明，膽汁和尿液排泄的分界是500D。藥物腎臟膽汁、糞便其他嗎啡結(jié)合嗎啡55%～64%游離嗎啡+去甲嗎啡10%10%，肝腸循環(huán)延長藥理作用乳汁（透胎盤）羥考酮主要以以結(jié)合態(tài)從尿中排泄游離型去甲羥考酮和羥考酮乳汁（透胎盤）氫嗎啡酮H3G和少量原形乳汁（透胎盤）美沙酮去甲美沙醇和二去甲美沙醇（20%～50%）；原形藥小于10%其中，L5.2%±1.9%；S2.8%±2.1%；吡咯代謝物，糞便（10%~45%）分娩禁用：胎兒染色體變異，死胎和未成熟新生兒芬太尼（TDS）代謝產(chǎn)物約75%，原形少于10%。9%以代謝產(chǎn)物的形式膽汁排泄入糞便乳汁（透胎盤）芬太尼代謝產(chǎn)物約75%，原形少于10%。9%以代謝產(chǎn)物的形式膽汁排泄入糞便乳汁（透胎盤）舒芬太尼代謝產(chǎn)物約80%，原少于1%10%以代謝產(chǎn)物的形式膽汁排泄入糞便乳汁微量（透胎盤）四、阿片類藥物的臨床選擇（一）肝、腎功能不全者阿片類藥物的選擇概述肝臟是阿片藥物最主要的代謝器官，大部分的阿片類藥物主要通過尿液排泄無論是原發(fā)性還是繼發(fā)性的肝、腎功能不全，在使用阿片藥物治療癌痛時都會變得異常復(fù)雜藥物清除率的大幅變化藥物原型及活性代謝產(chǎn)物的產(chǎn)生和蓄積藥物本身或者活性代謝產(chǎn)物的直接毒性癌痛患者肝、腎功能不全發(fā)生率高（一）肝、腎功能不全者阿片類藥物的選擇肝臟攝取率（0~1）之間0：肝臟不能代謝藥物，1.0：通過一次代謝就可以代謝整個藥物＞0.7：高攝取率0.3~0.7：中等攝取率＜0.3：低攝取率藥物肝臟攝取率嗎啡0.76羥考酮＞0.7(???)氫嗎啡酮0.51美沙酮＜0.3芬太尼（TDS）0.8~1.0舒芬太尼≈1.0ShyamGelot,PharmD,BCPS.

OpioidDosinginRenalandHepaticImpairment.USPharm.2014;39(8):34-38.

（一）肝、腎功能不全者阿片類藥物的選擇肝能不全藥物肝功能不全嗎啡肝硬化患者口服嗎啡后半衰期和血藥濃度顯著地增加，生物利用度達到101%，而健康人群大約是30-40%。嚴重肝功能不全禁用輕中度：1/3~1/2羥考酮輕中度肝功能不全者，血漿羥考酮、去甲羥考酮峰值濃度分別增高50%和20%，羥考酮清除半衰期延長2.3h，重度肝功能不全禁用輕中度：1/3~1/2氫嗎啡酮

中度肝功能不全氫嗎啡酮的暴露量（Cmax）與AUC增加4倍輕中度:1/2~2/3；中度：1/4~1/2美沙酮慎用；因增加游離藥物而積聚的危險芬太尼（TDS）可延遲其清除，肝硬變患者單次使用芬太尼透皮貼劑時，盡管其血清濃度有升高的趨勢，但其藥代動力學不改變。必要時適當減量舒芬太尼可延遲其清除，硬化患者藥代動力學參數(shù)均同齡正常對照組沒有顯著性差別相對安全（長期使用減量？）（一）肝、腎功能不全者阿片類藥物的選擇腎功能不全藥物腎功能不全嗎啡肌酐清除率＜30ml/min，對嗎啡的暴露量增加4倍。嚴重腎功能不全禁用（肌酐清除率＜10ml/min）1/4~1/2羥考酮

輕中度腎功能不全者，血漿羥考酮、去甲羥考酮峰值濃度分別增高50%和20%，羥考酮清除半衰期延長1h，嚴重腎功能不全禁用（肌酐清除率＜10ml/min）1/3~1/2氫嗎啡酮肌酐清除率40~60ml/min，對氫嗎啡酮的暴露量增加2倍。嚴重腎功能不全禁用（肌酐清除率＜10ml/min）1/4~1/2美沙酮

無活性代謝產(chǎn)物，藥代動力學影響較小。相對安全，GFR＜10ml/min時1/2量芬太尼（TDS）透析可改變芬太尼的分布，并可影響其血清濃度相對安全，GFR＜10ml/min時1/2量舒芬太尼無合并癥的腎功能衰竭和肝硬化對舒芬太尼的藥代動力學無明顯影響，腎移植后患者舒芬太尼血漿濃度有可能升高相對安全，包括透析患者（一）肝、腎功能不全者阿片類藥物的選擇基于GFR的劑量調(diào)整ShyamGelot,PharmD,BCPS.

OpioidDosinginRenalandHepaticImpairment.USPharm.2014;39(8):34-38.

（二）特殊癌痛類型阿片類藥物的選擇癌性內(nèi)臟痛內(nèi)臟痛與阿片受體曲馬多抗抑郁藥 (TCA/SSRI)5-HT4激動劑

μ-和κ-阿片受體激動劑NMDA拮抗劑加巴噴丁/普瑞巴林（二）特殊癌痛類型阿片類藥物的選擇癌性內(nèi)臟痛κ-阿片受體激動劑：羥考酮vs嗎啡010203040皮膚肌肉內(nèi)臟010203040嗎啡羥考酮正常情況慢性疼痛(慢性胰腺炎)****皮膚肌肉內(nèi)臟（二）特殊癌痛類型阿片類藥物的選擇癌性神經(jīng)病理性疼痛（malignantneuropathicpain,MNP）是難治性癌痛的常見的疼痛類型嗎啡為μ-受體激動劑，最大耐受劑量下治療MNP具有可靠療效。單藥較正常劑量高30%以上，聯(lián)合加巴噴丁可減少嗎啡的用量1。羥考酮治療MNP具有一定優(yōu)勢，其緩解MNP可能與其在不同病理狀態(tài)下選擇性激活不同的阿片受體，尤其是選擇性激活κ2b-受體有關(guān)2,3,4。芬太尼即釋制劑治療NMP導(dǎo)致的爆發(fā)痛5,芬太尼透皮貼劑可以明顯減輕手術(shù)后6和慢性NP（CRPS、截肢后NP等外周NP）7患者的疼痛。GilronI,BaileyJM,TuD,etal.Morphine,gabapentin,ortheircombinationforneuropathicpain.NEnglJMed,2005,352:1324~1334.NozakiC,SaitohA,KameiJ.Characterizationoftheantinociceptiveeffectsofoxycodoneindiabeticmice.EurJPharmacol.2006,535:145~151.KameiJ.Involvementofmu1-opioidreceptoronoxycodone-inducedantinociceptionindiabeticmice.EurJPharmacol.2007,560:160~162.SungB,LohHH,WeiL.AssociationofkappaopioidreceptormRNAupregulationindorsalrootgangliawithmechanicalallodyniainmicefollowingnerveinjury.NeurosciLett.2000,291:163~166.SimpsonDM,MessinaJ,XieF,etal.Fentanylbuccaltabletforthereliefofbreakthroughpaininopioid-tolerantadultpatientswithchronicneuropathicpain:amulticenter,randomized,doubleblind,placebo-controlledstudy.ClinTher.2007,29:588~601.KaranikolasM,ArethaD,KiekkasP,etal.Intravenousfentanylpatient-controlledanalgesiaforperioperativetreatmentofneuropathic/ischaemicpaininhaemodialysispatients:acaseseries.JClinPharmTher.2010,35:603~608.AgarwalS,PolydefkisM,BlockB,etal.Transdermalfentanylreducespainandimprovesfunctionalactivityinneuropathicpainstates.PainMed,2007,8:554~562.（二）特殊癌痛類型阿片類藥物的選擇癌性神經(jīng)病理性疼痛（malignantneuropathicpain,MNP）美沙酮（Methadone）L-美沙酮為阿片受體激動劑同時激動阿片μ受體和δ受體d-美沙酮為NMDA受體拮抗劑保持阿片受體敏感性抑制中樞敏化的形成美沙酮對神經(jīng)性病理性疼痛，包括癌性神經(jīng)病理性疼痛較其他阿片類藥物在機制上和臨床應(yīng)用方面具有較大優(yōu)勢（二）特殊癌痛類型阿片類藥物的選擇癌性神經(jīng)病理性疼痛（malignantneuropathicpain,MNP）美沙酮（Methadone）Methadonehasbeenstudiedinopioidresistance（tolerance1）andneuro-pathicpain.2Ithasbeenshowntobeagoodoptiontouseasareplacementopioidinpatientswhoarepoorlycontrolledorexperiencedose-limitingadverseeffectswhileonotheropioids.In80%ofcancerpatientswithuncontrolledpainorsignificantsideeffects,methadonehasdemonstratedareductionofpainandadverseeffectsafteraswitchfrommorphinetomethadone.Methadonehasalsodemonstratedeffectivenessinpatientswithrefractoryneuropathicpain（NP）.CancerNPdirectresultofcanceronperipheralnerveschemotherapy-inducedperipheralneuropathyChronicNPCentralneuropathicpain:spinalcordinjury,multiplesclerosis,andpost-strokePeripheralneuropathicpain：PHN,CRPS（typeⅠandtypeⅡ）、Phantompain、Fredheim,O,MoksnesK,Borchgrevink,P,etal.Clinicalpharmacologyofmethadoneforpain.ActaAnaestheiologicaScandinavia.2008,52:879–889.DanaJamero,AmneBorghol,NinaVo,et，al.TheEmergingRoleofNMDAAntagonistsinPainManagemen.USPharm.2011;36(5):HS4-HS8.（三）小兒癌痛患者阿片類藥物的應(yīng)用與選擇Bytheroute選擇最微創(chuàng)、最方便的方法。首先考慮口服（或經(jīng)鼻胃管/PEG管），除了美沙酮，大多數(shù)液體止痛劑可經(jīng)鼻胃管給藥，且起效迅速，緩釋制劑不應(yīng)壓碎，但可以經(jīng)直腸給藥。Bytheclock持續(xù)疼痛患者，應(yīng)該在24小時內(nèi)滴定劑量，包括治療爆發(fā)痛的額外需求量，按時給藥可以維持穩(wěn)定血藥濃度，減少與劑量相關(guān)的峰-谷比，爆發(fā)痛的劑量所需劑量一般為24小時的阿片類藥物需求的10-15%，通常間隔1-2小時。小兒阿片類藥物的給藥途徑給藥途徑特點細節(jié)&臨床應(yīng)用口服&鼻胃管或PEG管無痛；通常作為小兒給藥的首選；考慮到味道腸梗阻患者不推薦使用；惡心、嘔吐患者不易耐受缺乏液體制劑推薦意見，使用可能受到限制舌下給藥無痛患兒口干需混合液體，應(yīng)考慮到液體的體積舌下含服藥物較少;藥物也可能隨唾液吞入胃腸道鼻內(nèi)給藥非等滲溶液可能導(dǎo)致鼻刺激小容量(0.1mL/鼻孔)采用Atomizer經(jīng)鼻噴霧裝置較經(jīng)鼻滴入吸收更好經(jīng)皮給藥用于阿片耐受者；滴定困難貼劑不能剪開或打折；發(fā)熱或幼兒吸收增加鎮(zhèn)痛12小時起效，需要額外的即釋阿片控制爆發(fā)痛丁丙諾啡貼劑未批準用于小兒靜脈給藥起效迅速，容易滴定，調(diào)整迅速適用于劇烈嘔吐、黏膜炎、腸梗阻和胃腸吸收腸障礙患者侵入性治療，需要留置靜脈通道需要設(shè)備和供電（家庭使用）Bolus劑量可能增加副作用(尤其是瘙癢和嘔吐)給藥途徑特點細節(jié)&臨床應(yīng)用患者自控鎮(zhèn)痛(PCA)理解并會使用PCA泵(年齡>6~7歲)最大劑量應(yīng)為設(shè)定藥物過量后風險最小的劑量控制爆發(fā)痛的劑量設(shè)定為日劑量的10~15%適用人群同靜脈皮下給藥小型便攜式泵持續(xù)輸注orPCA生物利用度受到小兒脂肪、肌肉和水分組成的影響侵入性治療，需皮下置入導(dǎo)管盡可能小的舒適的注射容量(最大容量:2mL，視小兒具體情況和注射位置而定)直腸給藥血藥濃度變異大，不推薦常規(guī)使用不能吞咽或嚴重嘔吐患者中性粒細胞和血小板減少的患者慎用肌注給藥有痛給藥，不推薦使用兒童肌肉重量減少后吸收波動幅度大注射部位需要足夠的血流以確保吸收盡可能小的舒適的注射容量(最大容量:新生兒=0.5mL,嬰幼兒=1mL,兒童=2mL，青少年=3mL)硬膜外給藥短時間使用or皮下隧道植入患者或家屬目標一致，靜脈途徑達到最大值適用于對難以控制的癌性神經(jīng)病理性疼痛、嚴重的下肢痛，或全身給藥出現(xiàn)不能耐受的副反應(yīng)患者小兒阿片類藥物的階梯鎮(zhèn)痛Bytheladder不主張使用阿片類藥物的合劑，必要時可單獨使用對乙酰氨基酚15mg/kgq4~6h，每日最大量＜60mg/kg/dayNSAIDs用于小兒安全性（血小板減少）不確定成人模式小兒模式藥

物等效劑量靜脈、皮下常用起始劑量和作用時間非腸道/口服口服起始劑量和作用時間非腸道口服＜50kg＞50kg＜50kg＞50kg嗎

啡10mg30mg(chronic)Bolus:0.1mg/kgq2~4hInfusion:0.03mg/kg/hBolu