兒童免疫性血小板減少癥的診治

免疫性血小板減少癥的診治1小兒最常見(jiàn)的出血性疾病，也是最常見(jiàn)的血小板異常性疾病重要臨床特點(diǎn)為血循環(huán)中存在抗血小板抗體，使血小板破壞過(guò)多，血小板減少引起皮膚、粘膜自發(fā)性出血免疫性血小板減少癥(ITP)2定義的修改IdiopathicThrombocytopenicPurpura(ITP)ImmuneThrombocytopenia(ITP)強(qiáng)調(diào)強(qiáng)調(diào)本病為自身免疫性疾病許多患者僅存在血小板減少而臨床上并無(wú)真正的出血體現(xiàn)3原發(fā)性免疫性血小板減少癥原發(fā)性免疫性血小板減少癥（primaryimmunethrombocytopenia，ITP）是一種小朋友常見(jiàn)的獲得性自身免疫性出血性疾病，以短暫或持續(xù)存在的血小板減少為重要特點(diǎn)，出血風(fēng)險(xiǎn)隨血小板數(shù)量減少程度而加劇。多項(xiàng)研究表明，小朋友與成人ITP在臨床體現(xiàn)和試驗(yàn)室檢查上均有明顯差異。大多患兒呈急性起病且具有自限性，預(yù)后良好，出血癥狀多較輕微或不明顯，約半數(shù)患兒血小板數(shù)量會(huì)在診斷后兩個(gè)月內(nèi)達(dá)正常，近2/3患者3個(gè)月內(nèi)恢復(fù)。4發(fā)病機(jī)制免疫失耐受機(jī)制免疫活性細(xì)胞接觸抗原性物質(zhì)時(shí)從無(wú)應(yīng)答狀態(tài)變化為異常應(yīng)答的免疫狀態(tài)。其間包括免疫提呈細(xì)胞，體液免疫和細(xì)胞免疫的共同參與。但是異常的T細(xì)胞擴(kuò)增也許是自身免疫反應(yīng)的本質(zhì)。吞噬細(xì)胞在其表面體現(xiàn)了血小板抗原決定簇并分泌細(xì)胞因子刺激，啟動(dòng)了原始CD4+T細(xì)胞產(chǎn)生特異性克隆是關(guān)鍵環(huán)節(jié)，CD4+Th細(xì)胞參與了自身免疫B細(xì)胞反應(yīng)，誘使B細(xì)胞產(chǎn)生針對(duì)血小板表面膜糖蛋白復(fù)合物GPⅡb/Ⅲa和GPⅠb/Ⅸ等的抗體，導(dǎo)致血小板與網(wǎng)狀內(nèi)皮細(xì)胞系統(tǒng)中組織吞噬細(xì)胞表面Fcγ受體結(jié)合，使血小板被內(nèi)吞，降解清除。此外T細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒性作用和NK細(xì)胞也參與了ITP發(fā)病和持續(xù)時(shí)間。5發(fā)病機(jī)制●巨核細(xì)胞分化成熟不良、血小板生成減少也是其致病機(jī)制之一。GPⅡb/Ⅲa和GPⅠb/Ⅸ等表面抗原同步體現(xiàn)于巨核細(xì)胞和前體巨核細(xì)胞表面，同樣被自身抗體識(shí)別從而導(dǎo)致了巨核細(xì)胞生成，釋放和成熟障礙。●病毒感染或疫苗接種70-80%的患兒在發(fā)病前2-3周左右有明確的病毒感染史和疫苗接種史。病毒感染和疫苗接種誘發(fā)了一過(guò)性的免疫異常反應(yīng)（transitabnormalimmunereaction)。當(dāng)機(jī)體接觸到外來(lái)病原后，機(jī)體針對(duì)這些病原微生物（細(xì)菌或病毒）抗原產(chǎn)生的抗體與血小板產(chǎn)生交叉反應(yīng)，引起血小板一過(guò)性的免疫破壞，伴隨病原體清除，ITP病情可獲得緩和。6大家有疑問(wèn)的，可以問(wèn)詢和交流可以互相討論下，但要小聲點(diǎn)7前驅(qū)病毒感染病因及發(fā)病機(jī)制CMVEBVB198白百破疫苗麻疹疫苗乙腦疫苗乙肝疫苗脊髓灰質(zhì)炎疫苗國(guó)外最常見(jiàn)的是“麻疹－腮腺炎－風(fēng)疹”三聯(lián)疫苗（MMR)已報(bào)道的可引起ITP的疫苗有9Advisory-CommitteeonImmunizationPractices(美國(guó)防止接種質(zhì)詢委員會(huì))現(xiàn)還不能絕對(duì)的認(rèn)為MMR就是引起ITP的原因有人認(rèn)為，也許是兩者同步發(fā)生的巧合1011臨床體現(xiàn)多以皮膚黏膜的出血點(diǎn)，瘀點(diǎn)或瘀斑為重要體現(xiàn)。嚴(yán)重出血較少見(jiàn)，可見(jiàn)內(nèi)臟出血（消化道、鼻腔等），以顱內(nèi)出血為體現(xiàn)的嚴(yán)重出血少見(jiàn)。1213試驗(yàn)室檢查外周血圖片顯示血小板計(jì)數(shù)<100*109/L，（至少兩次），血小板形態(tài)可輕度增大。急性出血時(shí)期或者反復(fù)出血后，紅細(xì)胞和血紅蛋白輕度減少，網(wǎng)織紅細(xì)胞在大出血后可增多。骨髓細(xì)胞學(xué)檢查：經(jīng)典變化提醒增生活躍，巨核細(xì)胞增多及成熟障礙，提議在應(yīng)用糖皮質(zhì)激素進(jìn)行治療前進(jìn)行該項(xiàng)檢查。血小板有關(guān)抗體：是以人類組織相容性抗原（HLA)Ι類為抗原靶位的抗體，由于除了血小板，該類抗原也體現(xiàn)于其他細(xì)胞表面或組織細(xì)胞上，盡管此類抗原敏感性高，不過(guò)特異性差，不能辨別真正的抗血小板抗體與血小板表面非特異性吸附的IgG抗體。因此意義不大。血小板特異性抗體：以血小板膜糖蛋白為抗原靶位的抗體，與前者相比，特異性高。不過(guò)檢測(cè)比較復(fù)雜。TPO:14診斷ITP的特殊試驗(yàn)室檢查①血小板膜抗原特異性自身抗體檢測(cè)：MAIPA（Monoclonalantibodyimmobilizationofplateletantigenassay）法檢測(cè)抗原特異性自身抗體的特異性高，可以鑒別免疫性與非免疫性血小板減少，有助于ITP的診斷。但實(shí)驗(yàn)措施尚待原則化。②血小板生成素（TPO）可以鑒別血小板生成減少（TPO水平升高）和血小板破壞增長(zhǎng)（TPO正常），從而有助于鑒別ITP與不經(jīng)典再障或低增生性MDS。③幽門(mén)螺桿菌檢測(cè)、HIV、HCV15至少2次化驗(yàn)血小板計(jì)數(shù)減少，血細(xì)胞形態(tài)無(wú)異常脾臟一般不增大骨髓檢查：巨核細(xì)胞數(shù)增多或正常、有成熟障礙排除其他繼發(fā)性血小板減少癥，如：假性血小板減少、先天性血小板減少、自身免疫性疾病、甲狀腺疾病、藥物誘導(dǎo)的血小板減少等。診斷ITP的特殊試驗(yàn)室檢查ITP國(guó)內(nèi)專家共識(shí)（修訂）——ITP的診斷16原發(fā)性ITP：一種以孤立性外周血血小板數(shù)量減少（<100x109/L）為特性的免疫性疾病，排除其他也許導(dǎo)致血小板減少的原因原發(fā)性ITP強(qiáng)調(diào)自發(fā)性免疫紊亂所致的獨(dú)立性血小板減少，缺乏其他有關(guān)誘因及異常狀況，為排他性診斷。繼發(fā)性ITP：除原發(fā)性ITP以外的所有免疫介導(dǎo)的血小板減少。包括自身免疫性疾病、血液系統(tǒng)其他疾病、膠原蛋白血管疾病、慢性感染、藥物誘導(dǎo)等。由于完全迥異的自然病程和治療方式，在臨床中對(duì)于原發(fā)性和繼發(fā)性ITP的辨別有重要意義。目前已經(jīng)確定與ITP發(fā)生有關(guān)的病原體包括AIDS,丙肝病毒，HP病毒，其感染后引起機(jī)體免疫狀態(tài)紊亂，均被歸為繼發(fā)性ITP.分類17ITP的分期（分型）InternationalITPworkinggroup.Blood.,113(11):2386-93.小朋友原發(fā)性免疫性血小板減少癥診斷提議,中華兒科雜志,,51(5):382-38406Months慢性ITP急性ITP03Months12Months新診斷ITP持續(xù)性ITP慢性ITP18分類新診斷ITP：診斷后3個(gè)月以內(nèi)持續(xù)性ITP：診斷后3至12個(gè)月，包括未獲得自發(fā)緩解和治療后未獲得完全緩和的患者慢性ITP：病情持續(xù)12個(gè)月以上重癥ITP：指血小板＜10×109/L有出血癥狀需要治療，或發(fā)生新的出血需要額外應(yīng)用另一種血小板增強(qiáng)藥物或需要增長(zhǎng)本來(lái)藥物的劑量19指滿足如下所有三個(gè)條件的患者①脾切除后無(wú)效或者復(fù)發(fā);②仍需要治療（但不限于小劑量腎上腺皮質(zhì)激素）以減少出血的危險(xiǎn)；③除外了其他引起血小板減少癥的原因，確診為原發(fā)ITP。慢性難治性ITP的診斷原則20分類75%～82%的小朋友ITP在6個(gè)月內(nèi)可獲緩和，但大齡小朋友（青少年）轉(zhuǎn)為慢性ITP的也許性較大。國(guó)際小朋友ITP研究組調(diào)查顯示，慢性ITP在＜1歲、1～5歲、＞5歲年齡段的發(fā)生率分別為5%、38%和57%，轉(zhuǎn)為慢性ITP也許與初診年齡有關(guān)。21等級(jí)出血嚴(yán)重程度及生活質(zhì)量臨床干預(yù)一級(jí)少許出血，紫癜≤100個(gè)，和/或≤5個(gè)、提議觀測(cè)直徑≤3cm的小瘀斑，無(wú)粘膜出血二級(jí)輕微出血，紫癜>100個(gè)，和/或>5個(gè)、觀測(cè)或選擇性治療直徑>3cm的小瘀斑，無(wú)粘膜出血三級(jí)中等量出血，明顯的粘膜出血臨床干預(yù)使患兒病情達(dá)一/二級(jí)四級(jí)粘膜出血或懷疑有內(nèi)臟出血緊急臨床干預(yù)22但最新國(guó)際指南并未推薦出血程度分級(jí)原則；僅有的少數(shù)ITP出血程度的評(píng)估措施，均因未進(jìn)行大樣本、前瞻性研究而無(wú)法證明其可行性。專家組認(rèn)為，無(wú)論處在疾病何種分期，嚴(yán)重ITP僅應(yīng)在有明顯臨床出血征象的患者中被定義。及早、精確鑒定個(gè)體化出血程度為初期干預(yù)治療提供了根據(jù)。23有癥狀出血PLT<20–30x109/L其他原因年齡/性別職業(yè)/活動(dòng)度伴發(fā)疾病/治療妊娠其他目的防止出血治愈何時(shí)開(kāi)始治療

哪些患者需要治療

怎樣選擇治療方案ITP國(guó)內(nèi)專家共識(shí)（修訂）——ITP的治療24ITP治療的目的▲保證患兒的血小板在一種安全的水平限上，從而防止嚴(yán)重出血的發(fā)生。目前許多學(xué)者認(rèn)為：血小板>30x109/L是安全的?！鴽](méi)有威脅生命的出血，而不是強(qiáng)求血小板到達(dá)正常水平或輕度減少水平。▲患兒的臨床體現(xiàn)和體征（黏膜出血—提醒比較嚴(yán)重的出血）比血小板更重要。提議，僅體現(xiàn)皮膚血，沒(méi)有黏膜或其他部位的較嚴(yán)重的血，不考慮治療。美國(guó)血液學(xué)會(huì)(ASH)及英國(guó)血液學(xué)會(huì)(BSH)對(duì)小朋友ITP的治療指南認(rèn)為：當(dāng)血小板計(jì)數(shù)>20×109/L時(shí),無(wú)需住院及藥物治療25原則：血小板計(jì)數(shù)>30x109/L，無(wú)出血體現(xiàn)，且不從事增加患兒出血風(fēng)險(xiǎn)的活動(dòng)，發(fā)生出血的危險(xiǎn)性比較小，可不治療，僅觀測(cè)隨訪，若患兒有出血癥狀，無(wú)論血小板減少程度怎樣，都應(yīng)當(dāng)積極治療。血小板的安全值（歐洲ITP診斷指南）—拔牙/補(bǔ)牙30x109/L—小手術(shù)50x109/L，大手術(shù)80x109/L—正常分娩50x109/L，剖腹產(chǎn)80x109/LITP的治療原則26糖皮質(zhì)激素：ITP首選▲有效：逐漸減量，血小板維持在安全水平–短期使用；▲不能完全減停：強(qiáng)的松5~10mg(成人)可保持血小板在安全水平，此劑量可以長(zhǎng)期口服；▲大劑量地塞米松（HD-Dex）(亦稱脈沖式)：20~40mg/m2，連用3~4天，據(jù)報(bào)道，成人效果很好，但小朋友效果不理想?！瞧べ|(zhì)激素副作用大，為保證一定量的血小板數(shù)而長(zhǎng)期服用激素，孰是？孰非？27靜脈輸注丙球（IVIg）▲常用于ITP病人急性出血期，可迅速提高血小板，改善出血；▲反復(fù)使用IVIg，能使血小板穩(wěn)定在安全水平的不到10%；▲作用短暫；花費(fèi)高；使用方法用量？劑量為0.4/（Kg.d)x3~5天或1g/(Kg.d)x2,目前國(guó)際上推薦后者。28一線治療1、糖皮質(zhì)激素：國(guó)內(nèi)外學(xué)者推薦的指征為血小板計(jì)數(shù)<30×109/L,或伴有明顯出血癥狀或體征患兒。潑尼松常規(guī)劑量1~2mg/（Kg.d),最大劑量為60mg/m2.d,初始可選擇靜脈點(diǎn)滴，待出血傾向改善、血小板有上升可給以口服（等劑量靜脈換算）。血小板正常后緩慢減量至停藥觀測(cè)。若糖皮質(zhì)激素治療2-4周仍無(wú)反應(yīng)者應(yīng)盡快減量和停用，并尋找原因。目前國(guó)際上推崇短期大劑量治療措施。腎上腺糖皮質(zhì)激素：大劑量地塞米松(40mg/M2×4d），聯(lián)用4天，4周為一療程2、丙種球蛋白（IVIg）為重度出血或短期內(nèi)血小板進(jìn)行性下降選用，其作用機(jī)制為中和血小板抗體以及克制其產(chǎn)生，有效率到達(dá)75%。劑量為0.4/（Kg.d)x3~5天或1g/(Kg.d)x2,目前國(guó)際上推薦后者。29促血小板生成藥物--重組人血小板生成素（rhTPO）--艾曲波帕（Eltrombopag）--羅米司亭（Romiplostim）起效快（1-2周）個(gè)體化維持治療ITP的二線治療-130rhTPO在小朋友ITP中的應(yīng)用鄭杰等應(yīng)用重組人血小板生成素治療小朋友重癥免疫性血小板減少癥25例臨床觀測(cè)入選原則：年齡２-14歲（n=25）；血小板計(jì)數(shù)＜10×109/Ｌ，且存在活動(dòng)性出血；激素和丙種球蛋白等治療無(wú)效；使用方法：rhTPO皮下注射300U/kg，療程14d；主觀測(cè)指標(biāo)：安全性：肝腎功能等；有效性：參照ITP療效原則（CR，R，NR）鄭杰，吳潤(rùn)暉等.中國(guó)試驗(yàn)血液學(xué)雜志.;22(2):393-398.31rhTPO在小朋友ITP中的應(yīng)用療效：OR76%（19/25）；CR44%（11/25）；R32%（8/25）；起效時(shí)間：4d(1-11)達(dá)峰時(shí)間：12d(7-15)中位峰值71×109/L(14-439)TPO治療結(jié)束后，18例患兒再次予以IVIG２例TPO停藥1周內(nèi)使用IVIG，R50%（1/2）16例TPO停藥1周后使用IVIG，OR69%（11/16）鄭杰，吳潤(rùn)暉等.中國(guó)試驗(yàn)血液學(xué)雜志.;22(2):393-398.32ITP的二線治療-2Rituximab（抗CD20單抗）作用機(jī)制：能特異性結(jié)合并溶解CD20+細(xì)胞，制止自身抗血小板抗體的產(chǎn)生（CooperN,）；增長(zhǎng)Treg細(xì)胞數(shù)量，改善其功能（StasiR,）美羅華：375mg/m2，靜脈滴注，每周1次，×4次。或小劑量100mg/m2，一般在初次注射后4~8周內(nèi)起效，多數(shù)小朋友耐受良好，但可出現(xiàn)血清病。使用六個(gè)月內(nèi)應(yīng)注意獲得性體液免疫功能低起效慢維持治療有效率高33ITP的二線治療-脾切除脾切除的指征▲長(zhǎng)期、反復(fù)出血，激素等藥物治療1年以上；▲年齡5歲以上；▲中度出血，病程3年以上，Plt持續(xù)<30x109/L內(nèi)科治療無(wú)效者。脾切除前必須對(duì)ITP的診斷重新評(píng)價(jià)，只有骨髓巨核細(xì)胞高的病人方可考慮。34切脾的弊與利▲72%病人可完全緩和，療效是一定的；▲切脾：有創(chuàng)；▲切脾后嚴(yán)重感染（15%),致死性敗血癥(1%)(與ITP并顱內(nèi)出血相稱—1%)；▲其他二線治療療效好，防止了切脾；▲切脾后1年復(fù)發(fā)率增高，遠(yuǎn)期療效？35ITP的二線治療-其他藥物治療免疫克制劑及其他治療：免疫克制劑治療小朋友ITP的療效不愿定，毒副作用較多，應(yīng)謹(jǐn)慎選擇且親密觀測(cè)。硫唑嘌呤（Azathioprine）常用劑量為2mg/kg.d，分2~3次口服，根據(jù)白細(xì)胞計(jì)數(shù)調(diào)整劑量。重要副作用為骨髓克制及肝腎損傷。環(huán)胞霉素A（Cyclosporin）常用劑量為5mg/kg.d，分兩次口服，總療程3～6月。重要的副作用有高血壓、毛發(fā)增多、肝腎損傷、齒齦增生等。36ITP的二線治療-其他藥物治療達(dá)那唑（Danazol）常用劑量為400~800mg/d，分2~3次口服，起效較慢，需持續(xù)使用3~6個(gè)月。重要副作用為肝功能受損，月經(jīng)減少等。長(zhǎng)春堿類目前常用長(zhǎng)春新堿(VCR)每次1.5mg/m2(最大量2mg/次),每周1次，4~6周為一療程，副作用重要是外周神經(jīng)病變。但長(zhǎng)春堿類藥物對(duì)難治性ITP的長(zhǎng)期緩和率目前尚無(wú)記錄學(xué)資料。37ITP的二線治療-其他藥物治療重組干擾素α-2b(rIFNα-2b)：IFNα對(duì)部分頑固病例有效，劑量為每次5萬(wàn)~10萬(wàn)單位/kg，皮下或肌內(nèi)注射，每周3次，連用3個(gè)月。不良反應(yīng)重要有流感樣癥狀、消化道癥狀、腎功能損害和骨髓克制，長(zhǎng)期應(yīng)用個(gè)別患者可產(chǎn)生抗IFN抗體或自身抗體，發(fā)生免疫性疾病。其他：氨苯砜（dapsone）、雷帕霉素（sirolimus）、嗎替麥考吩酯（mycophenolatemofetil）等38ITP國(guó)內(nèi)專家共識(shí)（修訂）——ITP療效原則完全反應(yīng)(CR)：治療后血小板數(shù)≥100×109/L且沒(méi)有出血有效(R)：治療后血小板數(shù)≥30×109/L并且至少比基礎(chǔ)血小板數(shù)增長(zhǎng)兩倍，且沒(méi)有出血無(wú)效(NR)：治療后血小板數(shù)<30×109/L或者血小板數(shù)增長(zhǎng)不到基礎(chǔ)值的兩倍或者有出血在定義CR或R時(shí)，應(yīng)至少檢測(cè)兩次，其間至少間隔7天39ITP國(guó)內(nèi)專家共識(shí)（修訂）——ITP療效原則復(fù)發(fā)：指如下?tīng)顩r之一者：若患者本來(lái)為完全緩和，當(dāng)血小板數(shù)低于正常者或者出血者，若患者本來(lái)為部分緩和，當(dāng)血小板數(shù)低于30x109/L或者血小板數(shù)增長(zhǎng)不到本來(lái)的兩倍或者有出血。糖皮質(zhì)激素依賴：是