肥厚型心肌病的診斷治療進(jìn)展-惠汝太

肥厚型心肌病的診斷治療進(jìn)展

惠汝太,北京阜外醫(yī)院高血壓診治中心教育部基因與臨床重點(diǎn)室科技部、國(guó)家外專局國(guó)家級(jí)國(guó)際合作中心1，肥厚型心肌病負(fù)擔(dān)2，診斷方法：評(píng)價(jià)3，預(yù)后評(píng)估方法：評(píng)論4，治療5，篩查6，希望所在：探討

負(fù)擔(dān)一，沉重的負(fù)擔(dān)HCM是國(guó)人沉重的健康和社會(huì)負(fù)擔(dān)根據(jù)我們對(duì)全國(guó)9個(gè)社區(qū)共8080人的流行病學(xué)調(diào)查，中國(guó)人群HCM的患病為0.8‰;據(jù)此推算，中國(guó)約有肥厚型心肌病患者100萬(wàn)。

鄒玉寶，宋雷,王志明……惠汝太等，

AmJMed2004,116(1):14-18

鄒玉寶，宋雷，王志明，惠汝太等：TheAmericanJournalofMedicine

Volume116,Issue1,1January2004,Pages14-182003AmericanCollegeofCardiology/EuropeanSocietyofCardiologyExpertConsensusonHypertrophicCardiomyopathy

TaskForceonClinicalExpertConsensusDocumentsWRITINGCOMMITTEEMEMBERSBarryJ.Maron,MD,Chair WilliamJ.McKenna,MD,Co-chairGordonK.Danielson,MD PravinM.Shah,MDLukasJ.Kappenberger,MD WilliamH.Spencer,III,MDHorstJ.Kuhn,MD PaoloSpirito,MDChristineE.Seidman,MD

FolkertJ.TenCate,MD,PhD E.DouglasWigle,MDJACC2003;42:1687-1713Editorial：January1,2004THEAMERICANJOURNALOFMEDICINEVolume116：63-65January1,2004THEAMERICANJOURNALOFMEDICINEVolume116：63-65HCM:TheTipofTheIceberg確診未診斷?

確診主要靠實(shí)驗(yàn)室檢查;

1.超聲：觀察心臟結(jié)構(gòu)與功能，流出道壓差。仍是目前可靠，最常用，最經(jīng)濟(jì)的方法。2.心核磁：可觀察局部心肌肥厚，注射“釓”造影劑可觀察疤痕，纖維化，定量肥厚程度，對(duì)超聲不能確診的患者特別有用，是目前最敏感、最可靠的無(wú)創(chuàng)方法。3.心電圖：不特異。電壓與肥厚程度無(wú)關(guān)聯(lián)性。但心電圖改變出現(xiàn)的遠(yuǎn)比超聲早，是早期診斷線索（家系）。4.體檢:無(wú)特異表現(xiàn)；雜音(僅在流出道梗阻時(shí))5.造影二；診斷（1）診斷（2）6.基因診斷金標(biāo)準(zhǔn)；準(zhǔn)確性：99.9%的，敏感性：50%~70％；目前美國(guó)突變篩查已商業(yè)化。10個(gè)常見致病基因篩查需7ml血，6周時(shí)間出報(bào)告，花費(fèi)5650美元。假陰性：30%~50％（因有些致病基因尚未找到）。若已找到先證者的基因突變，則其他家系成員的篩查人均花費(fèi)250美元。

基因診斷應(yīng)注意的問(wèn)題

基因篩查的意義1）明確診斷，2）早期診斷：找出家族成員中無(wú)癥狀的遺傳受累者，及無(wú)遺傳受累者；3）指導(dǎo)選擇性生育，杜絕此病在這一家族中“漫延”；4）鑒別診斷：對(duì)高血壓心肌肥厚；運(yùn)動(dòng)員心肌肥厚肥厚型心肌病的致病基因至少22個(gè)基因,400多種突變，β-肌球蛋白重鏈；肌球蛋白結(jié)合蛋白；肌鈣蛋白-T、肌鈣蛋白-I；

-原肌球蛋白、肌球蛋白輕鏈必需鏈、調(diào)節(jié)鏈；肌動(dòng)蛋白；

-肌球蛋白重鏈；肌性LIM蛋白；肌聯(lián)蛋白。目前發(fā)現(xiàn)~70%肥厚型心肌病由基因突變所致。故有人把肥厚型心肌病定義為“遺傳病，先天性心臟病”?；蝾l率白人*中國(guó)人

中國(guó)人（100家系）基因突變頻率：與白人不同

-MHC~30~50%24%cMyBPC~15~20%11%cTnT~15~20%1%cTnI<5%3%-Tm<5%EMLC<5%RMLC<5%Cardiac

-actin<5%K-voltage-gatedchannelRareTitin<5%PKA-

?

-MHCRaremtDNARare宋雷,惠汝太等，ClinChimActa.2005;351:209黃曉紅,惠汝太等，ClinChimActa.2001310:131.宋雷,惠汝太等，Circulation.2001;104:2891（Suppl.II）.

兩種基因突變以左室肥厚為主，

常伴預(yù)激綜合征：1.PRKAG2突變（AMP激活的蛋白激酶r-2調(diào)節(jié)亞單位），2.溶酶體相關(guān)蛋白-2（LAMP-2）基因突變。下列疾病有心臟肥厚的臨床表現(xiàn)，

但其致病基因已被克隆，不再列入肥厚型心肌病(1)1）心臟淀粉樣變：老年人較多見，腹部抽吸脂肪或心內(nèi)膜活檢確診。無(wú)創(chuàng)檢查：超聲、心臟核素掃描、心室造影。此類患者，洋地黃、鈣拮抗劑禁忌。

一般不主張心臟移植；若移植，要肝臟心臟一同移植。2）嬰兒糖原蓄積病（Pompe?。?

-1，4糖苷酶異常，麥芽糖酶缺乏3）Fabry氏?。篨-染色體相關(guān),隱性遺傳，溶酶體

-半乳糖苷酶缺乏，細(xì)胞內(nèi)儲(chǔ)積大量糖鞘脂。診斷：可通過(guò)測(cè)血中

-半乳糖苷酶活性及基因突變篩查。治療：補(bǔ)充

-半乳糖苷酶，基因治療。下列疾病有心臟肥厚的臨床表現(xiàn)，

但其致病基因已被克隆，不再列入肥厚型心肌病(2)三；預(yù)后判斷(1)1.多數(shù)目前預(yù)測(cè)猝死的方法對(duì)HCM猝死無(wú)確切的預(yù)測(cè)價(jià)值（1）心電圖（對(duì)HCM猝死無(wú)預(yù)測(cè)價(jià)值）；（2）EF（對(duì)HCM猝死無(wú)預(yù)測(cè)價(jià)值，僅對(duì)晚期廣泛疤痕收縮期心衰有用）；（3）心率恢復(fù)（HRR；研究不多)；(4)心率變異（HRV；研究不多)；(5)平均信號(hào)心電圖(研究不多)；(6)TWA(研究不多)。

2.有效的HCM猝死預(yù)測(cè)方法（12種）；陽(yáng)性預(yù)測(cè)值僅20%（事件少），陰性預(yù)測(cè)值90%，若無(wú)這些危險(xiǎn)因素，相對(duì)安全。1)心停跳史，或自發(fā)持續(xù)室速；2)家族史：HCM有關(guān)的死亡史；3)無(wú)法解釋的暈厥，特別年輕人；4)非持續(xù)室速（通常連續(xù)≥3-6個(gè)室早，頻率120次/分），特別多源，反復(fù)發(fā)作（監(jiān)測(cè)心電圖）。2.有效的HCM猝死預(yù)測(cè)方法;

陽(yáng)性預(yù)測(cè)值僅20%（事件少），陰性預(yù)測(cè)值90%;

若無(wú)這些危險(xiǎn)因素，相對(duì)安全(續(xù))。5）直立運(yùn)動(dòng)低血壓反應(yīng)；6）心室壁或室間隔肥厚>30mm，猝死危險(xiǎn)增加，特別年輕人預(yù)后差。但若厚度13~30mm之間，預(yù)后并無(wú)明顯差異。心室壁厚度不厚并非風(fēng)險(xiǎn)小，如肌鈣蛋白I基因突變，心壁厚度輕或不厚，猝死危險(xiǎn)性仍很高。右室肥厚：左室壁厚是右室壁厚的3倍，右室壁>5mm，應(yīng)診為肥厚。

預(yù)后判斷(3)7)流出道梗阻：休息左室流出道壓力差>30mmHg是猝死的主要危險(xiǎn)因素之一。有無(wú)左室流出道梗阻，生存率不同。休息時(shí)僅25％患者存在梗阻，運(yùn)動(dòng)后達(dá)75％，運(yùn)動(dòng)試驗(yàn)可以檢出潛在的流出道梗阻，應(yīng)列為常規(guī)檢查。

預(yù)后判斷（4）其中運(yùn)動(dòng)方法最符合人體生理變化，是目前美國(guó)一些大的心肌病中心采用、推薦與提倡的方法。運(yùn)動(dòng)試驗(yàn)可判斷：（1）運(yùn)動(dòng)受限的嚴(yán)重程度；（2）客觀評(píng)價(jià)治療效果：改善，穩(wěn)定，惡化；（3）運(yùn)動(dòng)超聲：有無(wú)左室流出道梗阻，運(yùn)動(dòng)有關(guān)癥狀，左室流出道壓力差.(4)運(yùn)動(dòng)時(shí)血壓反應(yīng)，若運(yùn)動(dòng)時(shí)收縮壓下降或無(wú)反應(yīng)，是猝死的主要危險(xiǎn)因素。

預(yù)后判斷（5）預(yù)后判斷（6）攜帶MYH7和MYBPC3基因突變患者的6年隨訪結(jié)果

王曙霞，惠汝太等.ClinCardiol.2008;31(3):114*Themajorinterventionincludedsurgicalseptalmyectomy,AlcoholseptalablationandDDDpacemaker

6年隨訪參數(shù)HCM-致病基因Pvalue(MYH7vsMYBPC3)nsMYH7(n=52)5.9±1.8MYBPC3(n=18)5.7±1.7主要干預(yù)*,n80<0.001HCM相關(guān)死亡,n,(%/1000人年,95%CI)10(32.1,12.5-51.5)4(35.2,13.9-68.9)ns猝死70<0.001中風(fēng)01--心衰33--死亡年齡(歲)45.1±14.073.5±7.50.03NYHA分級(jí)III~IV61ns攜帶MYH7和MYBPC3基因突變而無(wú)臨床癥狀者6年隨訪結(jié)果

王曙霞，惠汝太等.

ClinCardiol.2008;31(3):114.GeneNo.ofcarriers(n=44)No.ofaffectedcarriers(n=9)Meanaffectedage(yrs)Ageatfinalfollow-up(yrs)MYH7279(33.3%)37.3±5.6--MYBPC3170(0%)--46.8±9.7MYH7頭部、桿部及MYBPC3基因突變患者的Kaplan-Meier生存曲線

王曙霞，惠汝太等，ClinCardiol.2008;31:114

我們研究的主要發(fā)現(xiàn)

（王曙霞，惠汝太等，ClinCardiol.2008;31:114）攜帶MYH7基因突變的HCM患者的發(fā)病年齡較早，死亡年齡較年輕，猝死發(fā)生率高；MYH7基因突變攜帶者在6年隨訪中更易進(jìn)展為有臨床表現(xiàn)的HCM患者；攜帶位于MYH7基因頭部突變的HCM患者較桿部突變的HCM患者的左心室最大室壁厚度較大，猝死發(fā)生率高，更易發(fā)生心力衰竭。攜帶MYBPC3基因突變的HCM患者的猝死發(fā)生率低，患者的壽命與中國(guó)人的正常壽命相近。四;治療五；家系篩查:超聲/ECG<12歲，有惡性家族史；

競(jìng)爭(zhēng)性運(yùn)動(dòng)員；

已有早期左室肥厚。12-18歲，每12-18個(gè)月查一次>18歲，每5年(或做基因檢查)遺傳檢查ModifierGenes六,希望：修飾基因相同突變：臨床表現(xiàn)、治療反應(yīng)的異質(zhì)性：基因突變類型，修飾基因，環(huán)境因素；干預(yù)靶點(diǎn)：改變修飾基因表達(dá)1)王曙霞……惠汝太等:PPAR-γCoactivator-1alpha:

ClinChem&LabMed.2007,45:962.2)王曙霞……惠汝太等:ACE2:ChinMedJ

2008;121(1):273)王萍，惠汝太等：MYBPC3.BBRC.2005,8;329(2):796-9.

轉(zhuǎn)變觀念：肥厚型心肌病不是不治之癥，多數(shù)人能有接近正常人的壽命、生活（1958年，3000多例）。兒童，青年：注意

心臟病學(xué)共識(shí)：近10年的突破口－心肌病，有助于心衰（各種心血管病的共同終通路）。希望與國(guó)內(nèi)外學(xué)界、患者（>1000例)，共同促進(jìn)心肌病進(jìn)展。AmJCardiol2007,100：145Dr.Maron予以鼓勵(lì)與肯定高要求，不能止步；更多的人感興趣，加入研究行列。更高要求！退路？！BeijingSummitonHypertrophicCardiomyopathy肥厚型心肌病北京峰會(huì)2008年9月26-27號(hào)北京新世紀(jì)日航：首體南路

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TaskForceonClinicalExpertConsensusDocumentsWRITINGCOMMITTEEMEMBERSBarryJ.Maron,MD,Chair WilliamJ.McKenna,MD,Co-chairGordonK.Danielson,MD PravinM.Shah,MDLukasJ.Kappenberger,MD WilliamH.Spencer,III,MDHorstJ.Kuhn,MD PaoloSpirito,MDChristineE.Seidman,MD

FolkertJ.TenCate,MD,PhD

E.DouglasWigle,MDJACC2003;42:1687-171315:45-16:15LeftVentricularOutflowObstruction:IHSStoHCMMartinS.Maron,Cardiologist,Tufts–NewEnglandMedicalCenter,Boston,USA左心室流出道梗阻：從特發(fā)性肥厚型主動(dòng)脈瓣下狹窄到肥厚型心肌病Maron,MS:美國(guó)Tufts新英格蘭醫(yī)學(xué)中心心臟病專家16:25-16:50HeartFailure:PathophysiologyandPharmacologicStrategies:RoleofPETFrancoCecchi,ProfessorofCardiologyinFlorenceUniversityMedicalschoolandChiefoftheReferralCenterforCardiomyopathiesatFlorenceUniversityHospital,Italy.心衰的病理生理及藥物治療：PET的作用Cecchi教授,意大利佛羅倫薩大學(xué)心臟科主任,心肌病中心主任17:00-17:25Atrialfibrillation:Determinants,ClinicalCourseandManagementIacopoOlivotto,RegionalReferralCenterforMyocardialDiseases,AziendaOspedalieraCareggi,Florence,Italy房顫的決定因素、臨床病程和治療Olivotto教授,意大利佛羅倫薩心肌病中心17:35-18:00HCMintheYoungandRelatedDiseases:IsitAlwaystheSameDisease?JeffreyTowbin,Professor&Directors,DepartmentsofPediatrics(Cardiology),CardiovascularSciences,andMolecularandHumanGeneticsChief,PediatricCardiology,TexasChildren'sHospital,USA青年肥厚型心肌病和相關(guān)疾?。菏欠窨偸峭环N疾??？Towbin教授,美國(guó)得克薩斯兒童醫(yī)院心臟中心主任MajorManagementStrategies肥厚型心肌病的主要治療方案Chair:JosephA.DearaniBJMaronQiaoShubin8:30-8:35 WelcomebackDrBJMaron8:35-9:00HCMGeneticScreen&MedicalManagementinChinaLiuWenling,BeijingUniversity-ReminHospital,China中國(guó)肥厚型心肌病遺傳診斷與治療劉文玲教授,北京大學(xué)人民醫(yī)院9:10-9:35SurgicalSeptalMyectomy:ReversibilityofMechanicalImpedanceMeansReversibilityofHeartFailureJosephA.Dearani,Professor,DepartmentofCardiovascularSurgery&Pediatrics,MayoClinicTransplantCenter,Ex-presidentofAHA(2006-2007),USA室間隔切除：逆轉(zhuǎn)心阻意味著逆轉(zhuǎn)心衰Dearani教授,美國(guó)Mayo醫(yī)院心血管外科,前美國(guó)AHA主席(2006-2007)9:45-10:15SelectiveAlternative:AlcoholSeptalAblationinaSurgicalCenter CareyD.Kimmelstiel,Tufts–NewEnglandMedicalCenter,Boston,USA室間隔酒精消融：外科中心的另一個(gè)選擇Kimmelstiel,美國(guó)波士頓Tufts醫(yī)學(xué)中心心臟病專家10:25-10:50 ChineseExperiencewithAlcoholSeptalAblation QiaoShubin,Professor&Director,InterventionalCardiology，BeijingFuWaiHospital,China室間隔酒精消融治療的中國(guó)經(jīng)驗(yàn)喬樹賓教授,北京阜外醫(yī)院冠心病中心副主任11:05-11:35 PreventionofSuddenDeathwiththeICDBarryJ.Maron,Professor&theDirectoroftheHypertrophicCardiomyopathyCenterattheMinneapolisHeartInstituteFoundation,USAICD預(yù)防猝死Maron教授,AHA/ACC肥厚型心肌病指南起草主席11:45-12:10 HCMandAthletes:StrategiesforSuddenDeathReductionBarryJ.Maron,Professor&DirectoroftheHypertrophicCardiomyopathyCenterattheMinneapolisHeartInstituteFoundation,USA肥厚型心肌病和運(yùn)動(dòng)員：減少猝死的策略Maron教授,AHA/ACC肥厚型心肌病指南起草主席12:20-12:45Reflectionson50YearsofHCM…IwasthereforthewholethingE.DouglasWigle,Professor,TorontoGeneralHospitalandUniversityofToronto,Toronto,Canada.肥厚型心肌病50年：我所經(jīng)歷的全過(guò)程Wigle教授,加拿大多倫多總醫(yī)院心臟科前主任,國(guó)際心肌病診斷治療的開拓者14:30-15:00Today’sSurgicalMyectomy: JosephA.Dearani,Prof