原料藥物與制劑穩(wěn)定性試驗(yàn)指導(dǎo)原則

原料藥物與制劑穩(wěn)定性試驗(yàn)指導(dǎo)原則穩(wěn)定性試驗(yàn)的目的是考察原料藥物或制劑在溫度、濕度、光線的影響下隨時(shí)間變化的規(guī)律，為藥品的生產(chǎn)、包裝、貯存、運(yùn)輸條件提供科學(xué)依據(jù)，同時(shí)通過(guò)試驗(yàn)建立藥品的有效期。穩(wěn)定性試驗(yàn)的基本要求是：穩(wěn)定性試驗(yàn)包括影響因素試驗(yàn)、加速試驗(yàn)與長(zhǎng)期試驗(yàn)。影響因素試驗(yàn)用1

批原料藥物或1

批制劑進(jìn)行；如果試驗(yàn)結(jié)果不明確，則應(yīng)加試2

個(gè)批次樣品。生物制品應(yīng)直接使用3

個(gè)批次。加速試驗(yàn)與長(zhǎng)期試驗(yàn)要求用3

批供試品進(jìn)行。原料藥物供試品應(yīng)是一定規(guī)模生產(chǎn)的。供試品量相當(dāng)于制劑穩(wěn)定性試驗(yàn)所要求的批量，原料藥物合成工藝路線、方法、步驟應(yīng)與大生產(chǎn)一致。藥物制劑供試品應(yīng)是放大試驗(yàn)的產(chǎn)品，其處方與工藝應(yīng)與大生產(chǎn)一致。藥物制劑如片劑、膠囊劑，每批放大試驗(yàn)的規(guī)模，至少是中試規(guī)模批次。片劑至少應(yīng)通常為100000片，膠囊劑至少應(yīng)為100000粒。大體積包裝的制劑如靜脈輸液等，每批放大規(guī)模的數(shù)量至少通常應(yīng)為各項(xiàng)試驗(yàn)所需總量的10

倍。特殊品種、特殊劑型所需數(shù)量，根據(jù)情況另定。供試品的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)與臨床前研究及臨床試驗(yàn)和規(guī)模生產(chǎn)所使用的供試品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)一致。加速試驗(yàn)與長(zhǎng)期試驗(yàn)所用供試品的包裝應(yīng)與擬上市產(chǎn)品一致。研究藥物穩(wěn)定性，要采用專屬性強(qiáng)、準(zhǔn)確、精密、靈敏的藥物分析方法與有關(guān)物質(zhì)（含降解產(chǎn)物及其他變化所生成的產(chǎn)物）的檢查方法，并對(duì)方法進(jìn)行驗(yàn)證，以保證藥物穩(wěn)定性試驗(yàn)結(jié)果的可靠性。在穩(wěn)定性試驗(yàn)中，應(yīng)重視降解產(chǎn)物的檢查。若由于放大試驗(yàn)比規(guī)模生產(chǎn)的數(shù)量要小，故申報(bào)者應(yīng)承諾在獲得批準(zhǔn)后，從放大試驗(yàn)轉(zhuǎn)入規(guī)模生產(chǎn)時(shí)，對(duì)最初通過(guò)生產(chǎn)驗(yàn)證的3

批規(guī)模生產(chǎn)的產(chǎn)品仍需進(jìn)行加速試驗(yàn)與長(zhǎng)期穩(wěn)定性試驗(yàn)。對(duì)包裝在有通透性容器內(nèi)的藥物制劑應(yīng)當(dāng)考慮藥物的濕敏感性或可能的溶劑損失。（7）制劑質(zhì)量的“顯著變化”通常定義為：①含量與初始值相差5%；或采用生物或免疫法測(cè)定時(shí)效價(jià)不符合規(guī)定。；②任何降解產(chǎn)物超過(guò)標(biāo)準(zhǔn)限度要求。；③外觀、物理常數(shù)、功能試驗(yàn)（如顏色、相分離、再分散性、粘結(jié)、硬度、每撳劑量等）等不符合標(biāo)準(zhǔn)要求。然而，一些物理性能（如：栓劑的變軟、霜?jiǎng)┑娜刍龋┑淖兓赡軙?huì)在加速試驗(yàn)條件下出現(xiàn)；④對(duì)于某些劑型，pH

值不符合規(guī)定；。⑤12

個(gè)制劑單位的溶出度不符合標(biāo)準(zhǔn)的規(guī)定。本指導(dǎo)原則分兩部分，第一部分為原料藥物，第二部分為藥物制劑。一、原料藥物原料藥物要進(jìn)行以下試驗(yàn)。影響因素試驗(yàn)此項(xiàng)試驗(yàn)是在比加速試驗(yàn)更激烈的條件下進(jìn)行。其目的是探討藥物的固有穩(wěn)定性、了解影響其穩(wěn)定性的因素及可能的降解途徑與降解產(chǎn)物，為制劑生產(chǎn)工藝、包裝、貯存條件和建立降解產(chǎn)物分析方法提供科學(xué)依據(jù)。供試品可以用1批原料藥物進(jìn)行，將供試品置適宜的開(kāi)口容器中（如稱量瓶或培養(yǎng)皿），攤成≤5mm厚的薄層，疏松原料藥物攤成≤10mm厚的薄層，分散放置，厚度不超過(guò)3mm(疏松原料藥厚度可略高些)進(jìn)行以下試驗(yàn)。當(dāng)試驗(yàn)結(jié)果發(fā)現(xiàn)降解產(chǎn)物有明顯的變化，應(yīng)考慮其潛在的危害性，必要時(shí)應(yīng)對(duì)降解產(chǎn)物進(jìn)行定性或定量分析。高溫試驗(yàn)供試品開(kāi)口置適宜的潔凈容器恒溫設(shè)備中，高溫試驗(yàn)一般高于加速試驗(yàn)溫度10℃以上，考察時(shí)間點(diǎn)應(yīng)基于原料藥本身的穩(wěn)定性及影響因素試驗(yàn)條件下穩(wěn)定性的變化趨勢(shì)設(shè)置。通?？稍O(shè)定為0

天、5天、10

天、30天等。60℃溫度下放置10天，于第5天和第10天取樣，按穩(wěn)定性重點(diǎn)考察項(xiàng)目進(jìn)行檢測(cè)。若供試品含量有明顯變化低于規(guī)定限度，則在40℃條件下同法進(jìn)行試驗(yàn)。若60℃：無(wú)明顯變化，不再進(jìn)行40℃試驗(yàn)。(2)高濕試驗(yàn)供試品開(kāi)口置恒濕密閉容器中，在

25℃分別于相對(duì)濕度90%±5%條件下放置10

天，于第5

天和第10

天取樣，按穩(wěn)定性重點(diǎn)考察項(xiàng)目要求檢測(cè)，同時(shí)準(zhǔn)確稱量試驗(yàn)前后供試品的重量，以考察供試品的吸濕潮解性能。若吸濕增重5%

以上，則在相對(duì)濕度75%±5%條件下，同法進(jìn)行試驗(yàn)；若吸濕增重5%

以下，其他考察項(xiàng)目符合要求，則不再進(jìn)行此項(xiàng)試驗(yàn)。恒濕條件可在密閉容器如干燥器下部放置飽和鹽溶液，根據(jù)不同相對(duì)濕度的要求,可以選擇NaCl

飽和溶液（相對(duì)濕度75%±1%,15.5?60℃)，KNO3

飽和溶液(相對(duì)濕度92.5%,25℃)

。(3)強(qiáng)光照射試驗(yàn)供試品開(kāi)口放在裝有日光燈的光照箱或其他適宜的光照裝置內(nèi)，光源可選擇任何輸出相似于D65/ID65

發(fā)射標(biāo)準(zhǔn)的光源，或同時(shí)暴露于冷白熒光燈和近紫外燈下，并于照度為4500Lx±500Lx

的條件下放置10

天，光源總照度應(yīng)不低于1.2·106Lx·hr，近紫外燈能量不低于200w·hr/m2，并于第5

天和第10

天取樣，按穩(wěn)定性重點(diǎn)考察項(xiàng)目進(jìn)行檢測(cè)，特別要注意供試品的外觀變化。關(guān)于光照裝置，建議采用定型設(shè)備“可調(diào)光照箱”，也可用光櫥，在箱中安裝日光燈數(shù)相應(yīng)光源使達(dá)到規(guī)定照度。箱中供試品臺(tái)高度可以調(diào)節(jié)，箱上方安裝抽風(fēng)機(jī)以排除可能產(chǎn)生的熱量，箱上配有照度計(jì)，可隨時(shí)監(jiān)測(cè)箱內(nèi)照度，光照箱應(yīng)不受自然光的干擾，并保持照度恒定，同時(shí)防止塵埃進(jìn)入光照箱內(nèi)。此外，根據(jù)藥物的性質(zhì)必要時(shí)可設(shè)計(jì)試驗(yàn)：原料藥在溶液或混懸液狀態(tài)時(shí)，或在較寬pH

值范圍探討pH

值與氧及其他條件應(yīng)考察對(duì)藥物穩(wěn)定性的影響，并研究分解產(chǎn)物的分析方法。創(chuàng)新藥物應(yīng)對(duì)分解產(chǎn)物的性質(zhì)進(jìn)行必要的分析。冷凍保存的原料藥物，應(yīng)驗(yàn)證其在多次反復(fù)凍融條件下產(chǎn)品質(zhì)量的變化情況。在加速或長(zhǎng)期放置條件下已證明某些降解產(chǎn)物并不形成，則可不必再做專門(mén)檢查。(二)加速試驗(yàn)此項(xiàng)試驗(yàn)是在加速條件下進(jìn)行。其目的是通過(guò)加速藥物的化學(xué)或物理變化，探討藥物的穩(wěn)定性，為制劑設(shè)計(jì)、包裝、運(yùn)輸、貯存提供必要的資料。供試品要求3

批，按市售包裝，在溫度40℃±2℃、相對(duì)濕度75%±5%的條件下放置6

個(gè)月。所用設(shè)備應(yīng)能控制溫度±2℃、相對(duì)濕度±5%

，并能對(duì)真實(shí)溫度與濕度進(jìn)行監(jiān)測(cè)。在試驗(yàn)期間第1個(gè)月、2個(gè)月、3個(gè)月、6個(gè)月末分別取樣一次，按穩(wěn)定性重點(diǎn)考察項(xiàng)目檢測(cè)。如在25℃±2℃、相對(duì)濕度60%±5%條件下進(jìn)行長(zhǎng)期試驗(yàn)，當(dāng)加速試驗(yàn)6

個(gè)月中任何時(shí)間點(diǎn)的質(zhì)量發(fā)生了顯著變化，則應(yīng)進(jìn)行中間條件試驗(yàn)。中間條件為30℃±2℃、相對(duì)濕度60%±5%，建議的考察時(shí)間為12

個(gè)月，應(yīng)包括所有的考察項(xiàng)目，檢測(cè)至少包括初始和末次的4

個(gè)時(shí)間點(diǎn)（如0、6、9、12

月）。在上述條件下，如6

個(gè)月內(nèi)供試品經(jīng)檢測(cè)不符合制訂的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，則應(yīng)在中間條件下即在溫度30℃±2℃、相對(duì)濕度65%±5%的情況下（可用Na2CrO4飽和溶液，30℃，相對(duì)濕度64.8%）進(jìn)行加速試驗(yàn)，時(shí)間至少12個(gè)月，應(yīng)包括所有的考察項(xiàng)目，檢測(cè)至少包含初始和末次的4個(gè)時(shí)間點(diǎn)（如0、6、9、12月）。加速試驗(yàn)，建議采用隔水式電熱恒溫培養(yǎng)箱(20?60℃)。箱內(nèi)放置具有一定相對(duì)濕度飽和鹽溶液的干燥器，設(shè)備應(yīng)能控制所需溫度，且設(shè)備內(nèi)各部分溫度應(yīng)該均勻，并適合長(zhǎng)期使用。也可采用恒濕恒溫箱或其他適宜設(shè)備。對(duì)溫度特別敏感的藥物，預(yù)計(jì)只能在冰箱中（4?8℃)（2?8℃)保存，此種藥物的加速試驗(yàn)，可在溫度25℃±2℃、相對(duì)濕度60%±10%的條件下進(jìn)行，時(shí)間為6

個(gè)月。對(duì)擬冷凍貯藏的藥物，應(yīng)對(duì)一批樣品在溫度（如：5℃±3℃或25℃±2℃）下放置適當(dāng)?shù)臅r(shí)間進(jìn)行試驗(yàn)，以了解短期偏離標(biāo)簽貯藏條件（如運(yùn)輸或搬運(yùn)時(shí)）對(duì)藥物的影響。(三）長(zhǎng)期試驗(yàn)長(zhǎng)期試驗(yàn)是在接近藥物的實(shí)際貯存條件下進(jìn)行，其目的是為制定藥物的有效期提供依據(jù)。供試品3

批，市售包裝，在溫度25℃±2℃，相對(duì)濕度60%±10%的條件下放置12個(gè)月，或在溫度30℃±2℃、相對(duì)濕度65%±5%的條件下放置12

個(gè)月，這是從我國(guó)南方與北方氣候的差異考慮的，至于上述兩種條件選擇哪一種由研究者確定。每3

個(gè)月取樣一次，分別于0

個(gè)月、3

個(gè)月、6個(gè)月、9

個(gè)月、12

個(gè)月取樣按穩(wěn)定性重點(diǎn)考察項(xiàng)目進(jìn)行檢測(cè)。12

個(gè)月以后，仍需繼續(xù)考察，根據(jù)產(chǎn)品特性，分別于18

個(gè)月、24

個(gè)月、36

個(gè)月等，取樣進(jìn)行檢測(cè)。將結(jié)果與0

個(gè)月比較，以確定藥物的有效期。由于實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)的分散性，一般應(yīng)按95%可信限進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，得出合理的有效期。如3

批統(tǒng)計(jì)分析結(jié)果差別較小，則取其平均值為有效期，若差別較大，則取其最短的為有效期。如果數(shù)據(jù)表明，測(cè)定結(jié)果變化很小，說(shuō)明藥物是很穩(wěn)定的，則不作統(tǒng)計(jì)分析。對(duì)溫度特別敏感的藥物，長(zhǎng)期試驗(yàn)可在溫度5℃±3℃6℃±2℃的條件下放置12

個(gè)月，按上述時(shí)間要求進(jìn)行檢測(cè)，12

個(gè)月以后，仍需按規(guī)定繼續(xù)考察，制訂在低溫貯存條件下的有效期。對(duì)擬冷凍貯藏的藥物，長(zhǎng)期試驗(yàn)可在溫度-20℃±5℃的條件下至少放置12個(gè)月。長(zhǎng)期試驗(yàn)采用的溫度為25℃±2℃、相對(duì)濕度為60%±10%5%，或溫度30℃±2℃、相對(duì)濕度65%±5%，是根據(jù)國(guó)際氣候帶制定的。國(guó)際氣候帶見(jiàn)下表。溫帶主要有英國(guó)、北歐、加拿大、俄羅斯；亞熱帶有美國(guó)、日本、西歐（葡萄牙——希臘）；干熱帶有伊朗、伊拉克、蘇丹；濕熱帶有巴西、加納、印度尼西亞、尼加拉瓜、菲律賓。中國(guó)總體來(lái)說(shuō)屬亞熱帶，部分地區(qū)屬濕熱帶，故長(zhǎng)期試驗(yàn)采用溫度為25℃±2℃、相對(duì)濕度為60%±10%5%，或溫度30℃±2℃、相對(duì)濕度65%±5%，與美、日、歐國(guó)際協(xié)調(diào)委員會(huì)（ICH）采用條件基本是一致的。原料藥物進(jìn)行加速試驗(yàn)與長(zhǎng)期試驗(yàn)所用包裝應(yīng)采用模擬小桶，但所用材料與封裝條件應(yīng)與大桶一致。二、藥物制劑藥物制劑穩(wěn)定性研究，首先應(yīng)查閱原料藥物穩(wěn)定性有關(guān)資料，特別了解溫度、濕度、光線對(duì)原料藥物穩(wěn)定性的影響，并在處方篩選與工藝設(shè)計(jì)過(guò)程中，根據(jù)主藥與輔料性質(zhì)，參考原料藥物的試驗(yàn)方法，進(jìn)行影響因素試驗(yàn)、加速試驗(yàn)與長(zhǎng)期試驗(yàn)，符合一定條件可以應(yīng)用括號(hào)法和矩陣法簡(jiǎn)化試驗(yàn)方案。（一）影響因素試驗(yàn)藥物制劑進(jìn)行此項(xiàng)試驗(yàn)的目的是考察制劑處方的合理性與生產(chǎn)工藝及包裝條件。供試品用1

批進(jìn)行，將供試品如片劑、膠囊劑、注射劑（注射用無(wú)菌粉末如為西林瓶裝，不能打開(kāi)瓶蓋，以保持嚴(yán)封的完整性），除去外包裝，并根據(jù)試驗(yàn)?zāi)康暮彤a(chǎn)品特性考慮是否除去內(nèi)包裝，置適宜的開(kāi)口容器中，進(jìn)行髙溫試驗(yàn)、高濕度試驗(yàn)與強(qiáng)光照射試驗(yàn)，試驗(yàn)條件、方法、取樣時(shí)間與原料藥相同，重點(diǎn)考察項(xiàng)目見(jiàn)附表。對(duì)于需冷凍保存的中間產(chǎn)物或藥物制劑，應(yīng)驗(yàn)證其在多次反復(fù)凍融條件下產(chǎn)品質(zhì)量的變化情況。（二）加速試驗(yàn)此項(xiàng)試驗(yàn)是在加速條件下進(jìn)行，其目的是通過(guò)加速藥物制劑的化學(xué)或物理變化，探討藥物制劑的穩(wěn)定性，為處方設(shè)計(jì)、工藝改進(jìn)、質(zhì)量研究、包裝改進(jìn)、運(yùn)輸、貯存提供必要的資料。供試品要求3

批，按市售包裝，在溫度40℃±2℃、相對(duì)濕度75%±5%

的條件下放置6

個(gè)月。所用設(shè)備應(yīng)能控制溫度±2℃、相對(duì)濕度±5%，并能對(duì)真實(shí)溫度與濕度進(jìn)行監(jiān)測(cè)。檢測(cè)至少包括初始和末次的3個(gè)時(shí)間點(diǎn)（如0、3、6月）在試驗(yàn)期間第1個(gè)月、2個(gè)月、3個(gè)月、6個(gè)月末分別取樣一次，按穩(wěn)定性重點(diǎn)考察項(xiàng)目檢測(cè)。如在25℃±2℃、相對(duì)濕度60%±5%，條件下進(jìn)行長(zhǎng)期試驗(yàn)，當(dāng)加速試驗(yàn)6個(gè)月中任何時(shí)間點(diǎn)的質(zhì)量發(fā)生了顯著變化，則應(yīng)進(jìn)行中間條件試驗(yàn)。中間條件為30℃±2℃、相對(duì)濕度60%±5%，建議的考察時(shí)間為12個(gè)月，應(yīng)包括所有的考察項(xiàng)目，檢測(cè)至少包括初始和末次的4個(gè)時(shí)間點(diǎn)（如0、6、9、12月）。在上述條件下，如6個(gè)月內(nèi)供試品經(jīng)檢測(cè)不符合制訂的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，則應(yīng)在中間條件下即在溫度30℃±2℃、相對(duì)濕度65%±5%的情況下進(jìn)行加速試驗(yàn)，時(shí)間至少12個(gè)月，應(yīng)包括所有的考察項(xiàng)目，檢測(cè)至少包含初始和末次的4個(gè)時(shí)間點(diǎn)（如0、6、9、12月）。溶液劑、混懸劑、乳劑、注射液等含有水性介質(zhì)的制劑可不要求相對(duì)濕度。試驗(yàn)所用設(shè)備與原料藥物相同。對(duì)溫度特別敏感的藥物制劑，預(yù)計(jì)只能在冰箱(4?8℃)(2?8℃)內(nèi)保存使用，此類藥物制劑的加速試驗(yàn)，可在溫度25℃±2℃，相對(duì)濕度60%±10%5%的條件下進(jìn)行，時(shí)間為6

個(gè)月。對(duì)擬冷凍貯藏的制劑，應(yīng)對(duì)一批樣品在溫度（如：5℃±3℃或25℃±2℃）下放置適當(dāng)?shù)臅r(shí)間進(jìn)行試驗(yàn)，以了解短期偏離標(biāo)簽貯藏條件（如運(yùn)輸或搬運(yùn)時(shí)）對(duì)制劑的影響。乳劑、混懸劑、軟膏劑、乳膏劑、糊劑、凝膠劑、眼膏劑、栓劑、氣霧劑、泡騰片及泡騰顆粒宜直接采用溫度30℃±2℃、相對(duì)濕度65%±5%的條件進(jìn)行試驗(yàn)，其他要求與上述相同。對(duì)于包裝在半透性容器中的藥物制劑，例如低密度聚乙烯制備的輸液袋、塑料安瓿、眼用制劑容器等，則應(yīng)在溫度40℃±2℃、相對(duì)濕度25%±5%的條件（可用CH3COOK?1.5H2O

飽和溶液)進(jìn)行試驗(yàn)。（三）長(zhǎng)期試驗(yàn)長(zhǎng)期試驗(yàn)是在接近藥品的實(shí)際貯存條件下進(jìn)行，其目的是為制訂藥品的有效期提供依據(jù)。供試品3

批，市售包裝，在溫度25℃±2℃、相對(duì)濕度60%±5%10%的條件下放置12

個(gè)月，或在溫度30℃±2℃、相對(duì)濕度65%±5%

的條件下放置12

個(gè)月，這是從我國(guó)南方與北方氣候的差異考慮的，至于上述兩種條件選擇哪一種由研究者確定。每3

個(gè)月取樣一次，分別于0

個(gè)月、3

個(gè)月、6

個(gè)月、9個(gè)月、12

個(gè)月取樣，按穩(wěn)定性重點(diǎn)考察項(xiàng)目進(jìn)行檢測(cè)。12

個(gè)月以后，仍需繼續(xù)考察，分別于18

個(gè)月、24

個(gè)月、36

個(gè)月取樣進(jìn)行檢測(cè)。將結(jié)果與0

個(gè)月比較以確定藥品的有效期。由于實(shí)測(cè)數(shù)據(jù)的分散性，一般應(yīng)按95%可信限進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，得出合理的有效期。如3

批統(tǒng)計(jì)分析結(jié)果差別較小，則取其平均值為有效期限。若差別較大，則取其最短的為有效期。數(shù)據(jù)表明很穩(wěn)定的藥品，不作統(tǒng)計(jì)分析。對(duì)溫度特別敏感的藥品，長(zhǎng)期試驗(yàn)可在溫度5℃±3℃6℃±2℃的條件下放置12個(gè)月，按上述時(shí)間要求進(jìn)行檢測(cè)，12

個(gè)月以后，仍需按規(guī)定繼續(xù)考察，制訂在低溫貯存條件下的有效期。對(duì)擬冷凍貯藏的制劑，長(zhǎng)期試驗(yàn)可在溫度-20℃±5℃的條件下至少放置12

個(gè)月，貨架期應(yīng)根據(jù)長(zhǎng)期試驗(yàn)放置條件下實(shí)際時(shí)間的數(shù)據(jù)而定。對(duì)于包裝在半透性容器中的藥物制劑，則應(yīng)在溫度25℃±2℃、相對(duì)濕度40%±5%，或30℃±2℃、相對(duì)濕度35%±5%的條件進(jìn)行試驗(yàn)，至于上述兩種條件選擇哪一種由研究者確定。對(duì)于所有制劑，對(duì)于生物制品，應(yīng)充分考慮運(yùn)輸路線、交通工具、距離、時(shí)間、條件（溫度、濕度、振動(dòng)情況等）、產(chǎn)品包裝（外包裝、內(nèi)包裝等）、產(chǎn)品放置和溫度監(jiān)控情況（監(jiān)控器的數(shù)量、位置等）等對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量的影響。此外，有些藥物制劑還應(yīng)考察臨用時(shí)配制和使用過(guò)程中的穩(wěn)定性。例如，應(yīng)對(duì)配制或稀釋后使用、在特殊環(huán)境（如高原低壓、海洋高鹽霧等環(huán)境）使用的制劑開(kāi)展相應(yīng)的穩(wěn)定性研究，同時(shí)還應(yīng)對(duì)藥物的配伍穩(wěn)定性進(jìn)行研究，為說(shuō)明書(shū)/標(biāo)簽上的配制、貯藏條件和配制或稀釋后的使用期限提供依據(jù)。穩(wěn)定性重點(diǎn)考察項(xiàng)目原料藥物及主要?jiǎng)┬偷闹攸c(diǎn)考察項(xiàng)目見(jiàn)附表，表中未列入的考察項(xiàng)目及劑型，可根據(jù)劑型及品種的特點(diǎn)制訂。對(duì)于緩控釋制劑、腸溶制劑等應(yīng)考察釋放度等，微粒制劑應(yīng)考察粒徑、或包封率、或泄漏率等。注：有關(guān)物質(zhì)（含降解產(chǎn)物及其他變化所生成的產(chǎn)物）應(yīng)說(shuō)明其生成產(chǎn)物的數(shù)目及量的變化，如有可能應(yīng)說(shuō)明有關(guān)物質(zhì)中何者為原料中的中間體，何者為降解產(chǎn)物，穩(wěn)定性試驗(yàn)重點(diǎn)考察降解產(chǎn)物。0100制劑通則本制劑通則中原料藥物系指用于制劑制備的活性物質(zhì)，包括中藥、化學(xué)藥、生物制品原料藥物。中藥原料藥物系指飲片、植物油脂、提取物、有效成分或有效部位；化學(xué)藥原料藥物系指化學(xué)合成、或來(lái)源于天然物質(zhì)或采用生物技術(shù)獲得的有效成分（即原料藥）；生物制品原料藥物系指生物制品原液或?qū)⑸镏破吩焊稍锖笾瞥傻脑?。本制劑通則中各劑型、亞劑型的選擇，并不適用于所有原料藥物，而應(yīng)取決于原料藥物特性、臨床用給藥需求以及藥品的安全性、有效性和穩(wěn)定性等。本制劑通則適用于中藥、化學(xué)藥和治療用生物制品（包括血液制品、免疫血清、細(xì)胞因子、單克隆抗體、免疫調(diào)節(jié)劑、微生物制劑等）。預(yù)防類生物制品，應(yīng)符合本版藥典三部相應(yīng)品種項(xiàng)下的有關(guān)要求。除另有規(guī)定外，生物制品應(yīng)于2～8℃避光貯存和運(yùn)輸。中藥制劑的質(zhì)量與中藥材、飲片的質(zhì)量，提取、濃縮、干燥、制劑成型以及貯藏等過(guò)程的影響密切相關(guān)。應(yīng)充分了解中藥材、飲片、提取物、中間產(chǎn)物、制劑的質(zhì)量概貌，明確其在整個(gè)生產(chǎn)過(guò)程中的關(guān)鍵質(zhì)量屬性，關(guān)注每個(gè)關(guān)鍵環(huán)節(jié)的量值傳遞規(guī)律。本制劑通則適用的制劑的特性應(yīng)符合遵循以下原則領(lǐng)域：?jiǎn)挝粍┝烤鶆蛐詾榇_保臨床給藥劑量的準(zhǔn)確性，應(yīng)加強(qiáng)藥品生產(chǎn)過(guò)程控制，保證批間和批內(nèi)藥物含量等的一致性。通常用含量均勻度、重量差異或裝量差異等來(lái)表征。劑量單位均勻度給藥過(guò)程的一致性要求在整個(gè)生產(chǎn)批次或多個(gè)批次的藥物產(chǎn)品中精確地控制每個(gè)劑量單位的藥物含量的變化。劑量均勻性通常由兩個(gè)指標(biāo)來(lái)證明：含量均勻度（通則0941）或重量（裝量）差異。含量均勻度系指小劑量或單劑量的固體制劑、半固體制劑和非均相液體制劑的每個(gè)劑量單位的含量符合標(biāo)示量的程度。劑型的成功開(kāi)發(fā)和生產(chǎn)，需要通過(guò)仔細(xì)評(píng)估藥物顆?；蛞旱未笮?、摻入技術(shù)和賦形劑特性等因素，以達(dá)到有效控制劑量單位均勻度。穩(wěn)定性藥物制劑在生產(chǎn)、貯存和使用過(guò)程中，受各種因素影響，藥品質(zhì)量可能發(fā)生變化，導(dǎo)致療效降低或副作用增加。穩(wěn)定性研究是基于對(duì)原料藥物、制劑及其生產(chǎn)工藝等的系統(tǒng)理解，通過(guò)特定試驗(yàn)了解和認(rèn)識(shí)原料藥物或制劑的質(zhì)量特性在不同環(huán)境因素（如溫度、濕度、光照等）下隨時(shí)間的變化規(guī)律，為藥品的處方、工藝、包裝、貯藏條件和有效期/復(fù)檢期的確定提供支持性信息。藥物制劑應(yīng)保持物理、化學(xué)、生物學(xué)和微生物學(xué)特性的穩(wěn)定。藥物制劑在生產(chǎn)、貯存、使用過(guò)程中，會(huì)因各種因素的影響發(fā)生分解變質(zhì)，從而導(dǎo)致藥物療效降低或副作用增加，有些藥物甚至產(chǎn)生有毒物質(zhì)，也可能造成較大的經(jīng)濟(jì)損失。藥物制劑從制備到使用期間保持物理、化學(xué)、生物學(xué)和微生物學(xué)特性的能力為穩(wěn)定性。穩(wěn)定性研究是基于對(duì)原料藥或制劑及其生產(chǎn)工藝的系統(tǒng)研究和理解，通過(guò)設(shè)計(jì)試驗(yàn)獲得原料藥或制劑的質(zhì)量特性在各種環(huán)境因素（如溫度、濕度、光照等）的影響下隨時(shí)間變化的規(guī)律，并據(jù)此為藥品的處方、工藝、包裝、貯藏條件和有效期/復(fù)檢期的確定提供支持性信息。安全性與有效性藥物的安全性與有效性研究包括了動(dòng)物試驗(yàn)中的藥效學(xué)研究和人體臨床試驗(yàn)中的有效性研究。動(dòng)物試驗(yàn)應(yīng)顯示主要的藥效作用和毒性以及藥代動(dòng)力學(xué)特性，人們需要根據(jù)動(dòng)物試驗(yàn)的結(jié)果為臨床試驗(yàn)推薦適應(yīng)癥、計(jì)算進(jìn)入人體試驗(yàn)的安全劑量。而只有通過(guò)人體臨床試驗(yàn)等證明藥物的安全性與有效性后，藥物才能最終獲得上市與臨床應(yīng)用。劑型與給藥途徑同一藥物可根據(jù)臨床需求制成多種劑型，采用不同途徑給藥，其療效可能不同。給藥途徑有全身給藥和局部給藥。全身給藥包括口服、靜脈注射、舌下含化等，局部給藥包括眼部、鼻腔、關(guān)節(jié)腔、陰道等。通常注射比口服起效快且作用顯著，局部注射時(shí)水溶液比油溶液和混懸液吸收快，口服時(shí)溶液劑比固體制劑容易吸收。緩控釋制劑主要通過(guò)口服或局