脊索瘤全球專家共識的解讀與探討

脊索瘤全球專家共識的解讀與探討脊索瘤發(fā)病率為0.51/100萬～8/100萬，患病率不足1/10萬。關于脊索瘤的研究多為回顧性臨床病例報告，Ⅱ期臨床研究數據很少，鮮有Ⅲ期臨床研究報道。10年前認為大多數顱底脊索瘤難以全切除，而近期脊索瘤的全切除率可達52％(26/50)，2011年后達到了80％(8/10)。2013年歐洲醫(yī)學腫瘤學會(EuropeanSocietyforMedicalOncology，ESMO)更新了包括脊索瘤在內的肉瘤治療臨床指南；此外，在脊索瘤基金會(ChordomaFoundation，CF)的倡導和資助下，大西洋周邊國家相關領域的40余位專家首次對脊索瘤的診斷、分類和治療等達成共識并撰寫意見書，并參照美國感染性疾病協會的美國公共健康管理分級系統(tǒng)，將證據級別列為I～V級，對顱底、脊柱和骶骨等部位的脊索瘤分別進行了論述。本文擬對其中的顱底脊索瘤要點進行解讀，并結合《中國神經外科顱底內鏡臨床應用技術專家共識(2014版)》和美國國家綜合癌癥網絡(NationalComprehensiveCancerNetwork，NCCN)2015年《骨腫瘤臨床實踐指南》(第1版)進行探討，旨在幫助神經外科醫(yī)生提高對顱底脊索瘤的認識，從而推動規(guī)范化治療的開展，最終使患者受益。一、病理分型與免疫表型既往脊索瘤被分為經典型、軟骨型和去分化型共3型。CF共識中參照世界衛(wèi)生組織(WHO)第4版軟組織和骨腫瘤病理學的分類標準(2013年出版)，將肉瘤樣脊索瘤(sarcomatoidchordoma)列為第4種亞型。2014年Chen等報道l例原發(fā)骶尾部肉瘤樣脊索瘤患者，該患者在術后1年后出現肺部轉移，但其轉移灶病理分型為經典型脊索瘤。肉瘤樣脊索瘤和經典型脊索瘤的鑒別要點是前者存在肉瘤樣成分，并且肉瘤樣成分細胞角蛋白(cytokeratins，CK)陽性。另外，去分化型脊索瘤病理上亦表現為瘤組織內同時存在典型的脊索瘤結構和肉瘤樣結構(即未分化的紡錘形細胞核，類似骨肉瘤細胞)，但這兩種成分界限清晰，兩者之間沒有過度區(qū)域的形態(tài)特征，并且在肉瘤成分中CK陰性，因此通過病理學檢查和免疫組織化學染色方法可以區(qū)分去分化型和肉瘤樣脊索瘤。此外，第4版《軟組織和骨腫瘤病理學》的脊索腫瘤分類中加入了良性脊索細胞腫瘤(benignnotochordalcelltumor，BNCT)。CF共識指出：對于由經驗豐富的會診中心以外的單位作出的脊索瘤診斷，有必要重新進行病理學檢查。強烈推薦進行brachyury的免疫組化染色。Brachyury是脊索組織分化過程中重要的轉錄因子，是目前公認的脊索瘤特征性鑒別診斷指標。去分化脊索瘤的肉瘤成分中不表達braehyury，而在其經典型脊索瘤部分仍有brachyury陽性表達，其他3種病理亞型均表達brachyury。二、復發(fā)、轉移相關問題CF共識中提到，30％～40％的脊索瘤患者可發(fā)生轉移，尤其在疾病晚期；且轉移多在腫瘤局部復發(fā)后發(fā)生。有學者報道轉移發(fā)生率為5％-43％。一項對198例脊索瘤患者的影像學研究發(fā)現其轉移率高達24．7％(49／198)，但僅有7例出現了與轉移相關的癥狀，且發(fā)生轉移的多為骶部脊索瘤，顱底脊索瘤僅4例發(fā)生轉移。目前中文文獻除個案報道外，僅1篇文獻回顧性分析了脊索瘤患者的轉移情況，該文獻報道中，有33％(12／36)的患者發(fā)生了轉移，其中僅有2例顱底原發(fā)脊索瘤出現轉移。這提示國人顱底脊索瘤遠隔轉移發(fā)生率較低，但不排除與國內的檢查項目不全或隨訪時問短有關。三、影像學檢查顱底脊索瘤影像學檢查首選MRI。MRI能明確病變部位及其與周圍結構的關系，還可用于與其他軟組織腫瘤的鑒別。MRI檢查序列包括平掃Tl加權自旋回波序列、他加權快速自旋回波序加脂肪抑制或者短Tl反轉恢復序列，以及釓對比劑增強的T1加權自旋回波序列加脂肪抑制，掃描層厚1-2mm。穩(wěn)態(tài)采集或者穩(wěn)態(tài)構成干擾MRI序列的快速成像可用于辨別殘留的薄層硬膜，能夠發(fā)現小的、累及硬膜下的腫瘤。若考慮有發(fā)生腫瘤轉移的可能，則建議同時進行DWI序列檢查。該序列對小病灶敏感性更高，多表現為彌散受限。CF共識以及NCCN指南均建議，最初的影像學檢查不僅要進行原發(fā)部位的掃描，亦需對全脊柱進行MRI檢查，以排除脊柱轉移。目前國內檢查常常不全面，因而有必要遵循共識的建議進行全面的檢查。術前CT骨窗掃描顱底脊索瘤對于手術策略的制定亦屬必要，筆者術前常規(guī)進行三維骨窗薄層掃描。對于可能侵及椎一基底動脈或頸內動脈的脊索瘤，MRA或CTA可用于評估顱內血管走行及其與腫瘤的關系。PET檢查對于發(fā)現多發(fā)轉移灶很有幫助，但由于對脊索瘤行PET檢查的經驗普遍不足，其實際價值尚未得到確認，可以考慮選擇性開展。四、手術治療對于任何部位的脊索瘤，手術質量都是影響患者預后的關鍵因素(IV級證據，C級推薦)。原則上推薦術前明確病理學診斷。但是對于顱底腫瘤，如果懷疑為脊索瘤、并且腫瘤位置難以到達或存在播散種植高風險時，可以不做術前活檢(V級證據，C級推薦)。對于高度懷疑為脊索瘤、需要手術的患者，筆者均未進行活檢，全部直接進行手術治療。筆者認為，顱底中線部位的脊索瘤多可利用神經內鏡經過鼻腔或口腔手術治療，并且隨著新技術的開展和新設備的引入其切除程度不斷提高，癥狀緩解也大多較為明顯；對于不能一次性切除或者復發(fā)的腫瘤也往往可以多次經鼻手術或分期聯合顯微鏡開顱手術進行治療。此外，我國脊索瘤播散相關報道鮮見。因此筆者認為，對于顱底脊索瘤是否需要活檢值得商榷。CF共識提出：如果腫瘤全切除困難，則手術的目的為解除腫瘤對腦干和視路的壓迫，縮小腫瘤體積，為提高后續(xù)放療的療效奠定基礎(V級證據，A級推薦)。在美國癌癥聯合委員會／國際抗癌聯盟(AmericanJointCommitteeonCancer／UnionforInternationalCancerControl，AJCC／UICC)對殘留腫瘤分級的基礎上，CF共識中提出了脊索瘤切除邊緣的三級標準：R0，顯微鏡下見≥1mm的瘤周組織內無腫瘤；Rl，僅顯微鏡下可見瘤周有腫瘤殘留，范圍<1mm，但肉眼觀察無腫瘤殘留表現；R2，肉眼可見術區(qū)內腫瘤成塊殘留或散在殘留。對于顱底脊索瘤，達到Ro級切除其難度很大。如達到R0級切除，預期5年無復發(fā)生存率可>50％(IV級證據，B級推薦)。由于現有資料均為回顧性研究，納入標準等資料均質性欠佳，不同文獻報道顱底脊索瘤的生存率差異較大。一項2011年的Meta分析納入了560例顱內脊索瘤，其5年和10年生存率分別為63％和16％。近年來隨著顱底內鏡技術的成熟和輔助設備的發(fā)展，10年治愈率已經高達50％左右，如腫瘤被全切除，則患者10年生存率更高。CF共識推薦在顱底外科經驗豐富的會診中心、由多學科構成的團隊在顯微鏡或神經內鏡下采用中線入路或外方人路手術治療顱底脊索瘤(V級證據，A級推薦)。中線入路包括神經內鏡經鼻和經口入路，側方入路包括各種開顱手術入路。中線入路適合用于多數中線部位脊索瘤和部分向側方生長的脊索瘤；外側入路(例如經巖骨入路、遠外側入路)則適合用于明顯向外側生長的脊索瘤。筆者認為，選擇手術入路最重要的考慮因素應為腫瘤部位，尤其是在應用神經內鏡切除顱底脊索瘤時，不同的斜坡位置對于全切除率的影響其差異具有統(tǒng)計學意義。CF共識指出：對于腫瘤主體位于硬膜外的患者，如果手術僅能起到神經減壓的作用時，是否采用無內鏡輔助的標準硬膜下入路(如翼點和乙狀竇后入路)仍有爭議(V級證據，C級推薦)。術中使用微型血管超聲、神經導航和神經監(jiān)測等可提高手術效率和安全性。CF共識和中國顱底內鏡專家共識均建議進行腦神經監(jiān)測(V級證據，A級推薦)。由于鈦重建可能影響放療效果，術后是否采用鈦金屬進行顱骨重建要權衡利弊(V級證據，C級推薦)。此外如采用鈦板等金屬材料進行顱底重建，在腫瘤復發(fā)后可能會使切除更加困難，故內鏡下中線人路切除顱底脊索瘤后一般采用自體材料和(或)可吸收材料進行重建。NCCN建議對于可切除的顱底脊索瘤采用瘤內切除技術。對術后早期復查發(fā)現的、手術較容易到達病變部位的殘留腫瘤，是否直接再次進行手術尚未能達成共識；NCCN指南亦未明確推薦，而是建議當切緣陽性，并且瘤腔外有較大的殘留腫瘤時，可以進行放射治療，必要時可以考慮再次手術。筆者對于此類情況一般建議患者l-3個月后再次進行手術治療，而不直接選擇放療。其理由是分期手術往往可以提高全切除率和切除程度。而放療是否影響腫瘤切除尚不明確。五、放射治療和藥物治療CF共識認為，所有顱底脊索瘤術后均應進行輔助放療。另外，除手術外，單純根治性放療也可考慮(V級證據，C級推薦)。對于不能手術的患者，CF共識將活檢后進行放療作為B級推薦。NCCN指南建議，不能切除的患者可直接放療。目前筆者對腫瘤全切除的患者末推薦放療，而是作為手術殘留腫瘤的輔助治療或無法手術切除時的姑息性治療，這與NCCN指南的原則一致。放療前應進行一系列基線檢查，包括：腦神經功能、視敏度、視野、聽覺檢查以及垂體功能檢查，以評估放療可能帶來的不良反應(V級證據，A級推薦)。除了去分化脊索瘤的去分化區(qū)域，一般認為脊索瘤對傳統(tǒng)化療不敏感。但是由于脊索瘤存在高復發(fā)風險，一旦腫瘤復發(fā)，手術、放療無效時也可考慮化療。然而，尚無