注射用雷替曲塞說(shuō)明書(shū)

時(shí)間：二O二一年七月二十九日時(shí)間：二O二一年七月二十九日注射用雷替曲塞說(shuō)明書(shū)之巴公井開(kāi)創(chuàng)作時(shí)間：二O二一年七月二十九日說(shuō)明書(shū)來(lái)源：南京正年夜天晴制藥有限公司【藥品名稱(chēng)】

通用名稱(chēng)：注射用雷替曲塞英文名稱(chēng)：RaltitrexedforInjection商品名稱(chēng)：賽維健

【成分】本品活性成分為雷替曲塞輔料：甘露醇、磷酸氫二鈉及氫氧化鈉.【性狀】

本品為白色或類(lèi)白色疏松塊狀物或粉末.【適應(yīng)癥】

在患者無(wú)法接受聯(lián)合化療時(shí),本品可單藥用于治療不適合5-Fu/亞葉酸鈣的晚期結(jié)直腸癌患者.【規(guī)格】

2mg.【用法用量】

成人：推薦劑量為3mg/m2,用50-250ml0.9%氯化鈉注射液或5%葡萄糖注射液溶解稀釋后靜脈輸注,給藥時(shí)間15分鐘,如果未呈現(xiàn)毒性,可考慮按上述治療每3周重復(fù)給藥1次.本藥應(yīng)防止與其它藥物混合輸注.增加劑量會(huì)致使危及生命或致死性毒性反應(yīng)的發(fā)生率升高,所以不推薦劑量年夜于3mg/m2.每次用藥治療前需檢查全血細(xì)胞計(jì)數(shù)（包括白細(xì)胞分類(lèi)計(jì)數(shù)和血小板計(jì)數(shù)）和肝、腎功能.治療前應(yīng)該白細(xì)胞計(jì)數(shù)＞4.0×108/L、中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)＞2.0×109/L和血小板計(jì)數(shù)＞1.0×1011/L.呈現(xiàn)毒性反應(yīng)時(shí),下一周期用藥需延遲至不良反應(yīng)消退；尤其是胃腸道毒性（腹瀉或粘膜炎）及血液學(xué)毒性（中性粒細(xì)胞減少或血小板減少）需完全恢復(fù)才可進(jìn)行后續(xù)治療,呈現(xiàn)胃腸道毒性者應(yīng)至少每周檢查一次全血細(xì)胞計(jì)數(shù)以監(jiān)測(cè)血液學(xué)毒性.根據(jù)前一治療周期觀(guān)察到的最嚴(yán)重的胃腸道及血液學(xué)毒性品級(jí),如果此類(lèi)毒性已完全緩解,推薦按前一周期最嚴(yán)重的胃腸道、血液學(xué)毒性（以下毒性均按WHO標(biāo)準(zhǔn)分級(jí)）進(jìn)行劑量調(diào)整：劑量減少25%：血液學(xué)毒性（中性粒細(xì)胞減少或者血小板減少）3級(jí)或胃腸道毒性2級(jí)（腹瀉或粘膜炎）；劑量減少50%：血液學(xué)毒性（中性粒細(xì)胞減少或者血小板減少）4級(jí)或胃腸道毒性3級(jí)（腹瀉或粘膜炎）.一旦減量,后續(xù)治療的劑量也須按減量后給藥.呈現(xiàn)4級(jí)胃腸道毒性（腹瀉或粘膜炎）,或3級(jí)胃腸道毒性伴4級(jí)血液學(xué)毒性時(shí)必需中止治療；同時(shí)迅速給予標(biāo)準(zhǔn)支持治療,包括靜脈補(bǔ)水和造血功能支持.臨床前研究提示可以使用亞葉酸治療,依照臨床經(jīng)驗(yàn)需每6小時(shí)靜脈注射25mg/m2亞葉酸直至癥狀緩解.對(duì)此類(lèi)患者建議停用本藥.腎功能不全：血清肌酐異常者,每次用藥治療前應(yīng)監(jiān)測(cè)肌酐清除率.對(duì)因年齡或體重下降等因素使血清肌酐可能與肌酐清除率相關(guān)性欠好而血清肌酐正常的患者,應(yīng)按相同法式把持.如果肌酐清除率＜65ml/min,作如下劑量調(diào)整：肝功能不全：對(duì)輕到中度的肝功能損害患者不需調(diào)整劑量,可是因?yàn)椴糠菟幬锝?jīng)糞便排出（見(jiàn)藥代動(dòng)力學(xué)）,且這些患者預(yù)后較差,故應(yīng)慎用本藥.本藥未在重度肝功能損害患者中進(jìn)行研究,因此對(duì)顯性黃疸或肝功能失代償?shù)幕颊卟煌扑]使用.【不良反應(yīng)】

國(guó)外臨床試驗(yàn)信息與其他細(xì)胞毒性藥物相似,雷替曲塞的主要不良反應(yīng)包括對(duì)胃腸道、血液系統(tǒng)及肝酶的可逆性影響.胃腸道系統(tǒng)最罕見(jiàn)的不良反應(yīng)為惡心(58%)、嘔吐(37%)、腹瀉(38%)和食欲不振(28%).較少見(jiàn)的不良反應(yīng)包括粘膜炎、口炎（包括口腔潰瘍）、消化不良和便秘,有報(bào)道胃腸道出血可能與粘膜炎和/或血小板減少有關(guān).腹瀉通常為輕或中度（WH01/2級(jí)）,可發(fā)生于雷騖曲塞給藥后任何時(shí)間,也有可能發(fā)生重度腹瀉（WHO3/4級(jí)）,且可能與并發(fā)的骨髓毒性尤其是白細(xì)胞減少（特別是中性粒細(xì)胞減少）有關(guān).可停止給藥或根據(jù)毒性反應(yīng)的品級(jí)降低劑量（見(jiàn)用法用量）.惡心和嘔吐通常為輕度（WHO1/2級(jí)）,常于用藥一周內(nèi)發(fā)生,可用止吐藥治療.造血系統(tǒng)可能與藥物有關(guān)的不良反應(yīng)為白細(xì)胞減少（特別是中性粒細(xì)胞減少）、貧血和血小板減少（發(fā)生率分別為22%、18%和5%）,可獨(dú)自發(fā)生或同時(shí)發(fā)生,這些反應(yīng)通常為輕到中度(WHO1/2),于用藥后第1或2周內(nèi)發(fā)生,第3周前恢復(fù).也有可能發(fā)生重度（WHO3/4級(jí),白細(xì)胞減少（特別是中性粒細(xì)胞減少）和WHO4級(jí)的血小板減少,可能會(huì)危及生命或致命,尤其與胃腸道毒性反應(yīng)同時(shí)發(fā)生時(shí).肝臟罕見(jiàn)AST和ALT的可逆性升高（發(fā)生率分別為16%和14%）,當(dāng)這些變動(dòng)與潛在的惡性腫瘤的進(jìn)展無(wú)關(guān)時(shí),通常暗示為無(wú)癥狀和自限性.其他較少見(jiàn)的不良反應(yīng)包括體重下降、脫水、外周性水腫、高膽紅素血癥和堿性磷酸酶升高.心血管系統(tǒng)據(jù)報(bào)道,在治療晚期結(jié)直腸癌臨床試驗(yàn)中一些患者呈現(xiàn)心律和心功能異常,包括竇性心動(dòng)過(guò)速、室上性心動(dòng)過(guò)速到房顫和充血性心衰.使用雷替曲塞治療的患者心律及心功能異常的發(fā)生率分別為2.8%和1.8%,而對(duì)比組患者的發(fā)生率分別為1.9%和1.4%.由于大都異常與潛在的情狀如敗血癥及脫水同時(shí)發(fā)生,且治療前超越三分之一的患者已發(fā)生心血管異常,故不能確定與給藥間的因果關(guān)系.肌肉骨骼和神經(jīng)系統(tǒng)小于2%的患者可發(fā)生關(guān)節(jié)痛和張力過(guò)強(qiáng)（通常為肌痙攣）等不良反應(yīng).皮膚、附件和特殊感官皮疹較為罕見(jiàn)（發(fā)生率14%）,有時(shí)陪伴瘙癢,其他較少見(jiàn)的反應(yīng)有脫皮、脫發(fā)、出汗、味覺(jué)異常和結(jié)膜炎.全身乏力最為罕見(jiàn)（發(fā)生率49%）和發(fā)熱（發(fā)生率22%）,通常為輕到中度,在用藥一周內(nèi)發(fā)生,且可逆.有可能發(fā)生重度乏力并陪伴身體不適和流感樣癥狀,其他較少見(jiàn)的反應(yīng)為腹痛、疼痛、頭痛、蜂窩織炎和敗血癥.以下為臨床試驗(yàn)中結(jié)直腸癌患者使用雷替曲塞治療時(shí)發(fā)生率為2%或以上可能與藥物有關(guān)的不良反應(yīng).下表列出在4項(xiàng)結(jié)直腸癌臨床試驗(yàn)中報(bào)道的嚴(yán)重不良事件數(shù)量,包括將住院治療作為嚴(yán)重不良事件的標(biāo)準(zhǔn).介入這些臨床試驗(yàn)的患者中總計(jì)有37%的患者經(jīng)歷過(guò)1次包括住院治療的嚴(yán)重不良事件.國(guó)內(nèi)臨床試驗(yàn)信息在國(guó)內(nèi)進(jìn)行了一項(xiàng)多中心,隨機(jī)盲法、陽(yáng)性藥物平行對(duì)比的臨床研究,評(píng)價(jià)注射用雷替曲塞（3mg/m2）聯(lián)合奧沙利鉑(130mg/m2)（21天重復(fù)）與5-FU/CF(375mg/m2/200mg/m2)聯(lián)合奧沙利鉑(130mg/m2)（21天重復(fù)）比力治療局部晚期或轉(zhuǎn)移性結(jié)盲腸癌患者的療效和平安性.本試驗(yàn)入組患者216例,試驗(yàn)組113例.分析平安集(SS)214例,試驗(yàn)組112例.國(guó)內(nèi)臨床試驗(yàn)顯示本品聯(lián)合奧沙利鉑的不良反應(yīng)主要包括惡心、嘔吐、乏力、腹瀉、中性粒細(xì)胞減少、貧血、血小板減少、轉(zhuǎn)氨酶升高等.試驗(yàn)組粒細(xì)胞減少的發(fā)生率高于對(duì)比組,但兩組因粒細(xì)胞缺乏所致的劑量調(diào)整無(wú)明顯分歧,兩組使用升白藥物患者的比例相當(dāng),未發(fā)生與粒細(xì)胞減少相關(guān)的嚴(yán)重不良事件.轉(zhuǎn)氨酶升高多為I/II度,無(wú)癥狀且可逆.與對(duì)比組相比III/IV度轉(zhuǎn)氨酶升高的發(fā)生率兩組間無(wú)明顯分歧.試驗(yàn)組與對(duì)比組相比,惡心（57.1%/75.5%,P=0.006）、嘔吐（37.5%/60.8%,P=O.O01）的發(fā)生率明顯降低.國(guó)內(nèi)臨床試驗(yàn)中本品聯(lián)合奧沙利鉑用藥所發(fā)生的不良事件及發(fā)生率見(jiàn)下表.【禁忌】

孕婦、治療期間妊娠或哺乳期婦女禁用.在使用本藥之前,應(yīng)排除妊娠可能.（見(jiàn)孕婦哺乳期婦女用藥）重度腎功能損害者禁用.【注意事項(xiàng)】

本品須由掌握腫瘤化療并能熟練處置化療相關(guān)的毒性反應(yīng)的臨床醫(yī)師給藥或在其指導(dǎo)下使用.接受治療的患者應(yīng)配合監(jiān)護(hù),以便及時(shí)發(fā)現(xiàn)可能的不良反應(yīng)（尤其是腹瀉）并處置.與其他細(xì)胞毒性藥物一樣,造血功能低下、一般狀況差、既往經(jīng)放療者慎用.老年患者更易呈現(xiàn)毒性反應(yīng),尤其是胃腸道毒性（腹瀉或粘膜炎）,應(yīng)嚴(yán)格監(jiān)護(hù).本藥部份經(jīng)由糞便排泄（見(jiàn)藥代動(dòng)力學(xué)）,因此輕度到中度的肝功能損害者應(yīng)慎用,而重度肝功能損害者不推薦使用.夫妻任何一方接受本藥治療期間以及停藥后至少6個(gè)月內(nèi)應(yīng)避孕.無(wú)藥液外滲的臨床經(jīng)驗(yàn),但植物試驗(yàn)時(shí)藥液外滲無(wú)明顯安慰性反應(yīng).雷替曲塞系細(xì)胞毒性藥物,藥物配制及把持按同類(lèi)藥物慣例進(jìn)行.此前使用5-氟尿嘧啶治療方案疾病仍然進(jìn)展患者可能會(huì)對(duì)雷替曲塞發(fā)生耐藥.

【孕婦及哺乳期婦女用藥】

夫妻任何一方接受本藥治療期間以及停藥后至少6個(gè)月內(nèi)應(yīng)避孕.孕婦、哺乳期婦女或治療期間妊娠者禁用.用藥前需排除妊娠.生殖試驗(yàn)顯示雷替曲塞可損害雄性年夜鼠生殖力,停藥3個(gè)月后恢復(fù).雷替曲塞可致孕鼠呈現(xiàn)死胎和胚胎畸形.【兒童用藥】

本藥在兒童中使用的平安性和有效性尚未確立,暫不推薦.【老年用藥】

參照成人的用法用量,但同其他細(xì)胞毒藥物一樣,本藥應(yīng)慎用.老年患者更容易呈現(xiàn)毒性反應(yīng).應(yīng)對(duì)不良反應(yīng)尤其是胃腸道毒性（腹瀉或粘膜炎）進(jìn)行嚴(yán)格監(jiān)護(hù).【藥物相互作用】

臨床尚未發(fā)現(xiàn)特殊的藥物相互作用,與葉酸、亞葉酸及包括這些成分的維生素制劑合用會(huì)降低藥物作用.所以在使用本藥前和使用本藥期間禁用此類(lèi)藥物.雷替曲塞的卵白結(jié)合率為93%,有可能與其他卵白結(jié)合率高的藥物發(fā)生相互作用.但體外試驗(yàn)?zāi)┌l(fā)現(xiàn)與華法令有相互作用.研究顯示,腎小管主動(dòng)分泌能增進(jìn)雷替曲塞經(jīng)腎排泄,提示本藥有可能與其他主動(dòng)分泌的藥物如非甾體抗炎藥(NSAIDS)發(fā)生相互作用.但目前臨床平安性試驗(yàn)未發(fā)現(xiàn)接受雷替曲塞治療并陪伴使用NSAIDS、華法令及其他經(jīng)常使用藥物時(shí)呈現(xiàn)明顯相互作用.【藥物過(guò)量】

目前尚無(wú)確切有效解毒劑.一旦超量使用可考慮使用亞葉酸治療.根據(jù)經(jīng)驗(yàn),每6小時(shí)靜脈注射25mg/m2亞葉酸,越晚使用亞葉酸效果越差.超量用藥預(yù)期不良反應(yīng)容易擴(kuò)年夜.應(yīng)仔細(xì)監(jiān)測(cè)有關(guān)胃腸道和血液學(xué)的毒性征兆并有針對(duì)性采用辦法治療.【藥理作用】

雷替曲塞為抗代謝類(lèi)葉酸類(lèi)似物,特異性地抑制胸苷酸合酶(TS).與5-FU或氨甲喋呤相比,霍替曲塞是直接的和特異性的TS抑制劑.TS是胸腺嘧啶脫氧核苷三磷酸鹽(TTP)合成過(guò)程的關(guān)鍵酶,而TTP又是DNA合成的必需核苷酸.抑制TS可招致DNA斷裂和細(xì)胞凋亡.雷替曲塞經(jīng)還原葉酸載體攝入細(xì)胞被葉酰聚谷氨酸合成酶轉(zhuǎn)化成聚谷氨酸鹽形式貯存細(xì)胞中,發(fā)揮更強(qiáng)TS抑制作用.雷替曲塞聚谷氨酸鹽通過(guò)增強(qiáng)TS抑制能力、延長(zhǎng)抑制時(shí)間而提高其抗腫瘤活性.但其在正常組織中的貯留可能會(huì)使毒性增加.【毒理研究】

急性毒性：小鼠和年夜鼠的LD50分別為＞500mg/kg和875-1249mg/kg.小鼠在≥750mg/kg劑量時(shí)可招致中毒死亡.重復(fù)給藥毒性：年夜鼠連續(xù)1個(gè)月及6個(gè)月間隔給藥研究發(fā)現(xiàn)其毒性完全與藥物的細(xì)胞毒作用有關(guān).主要靶器官為胃腸遒、骨髓和睪丸.在犬中進(jìn)行了相同的試驗(yàn)研究,犬的靶器官與年夜鼠相同,但呈現(xiàn)毒性反應(yīng)的血漿藥物水平明顯低于預(yù)期臨床水平.劑量蓄枳現(xiàn)象與臨床使用相似,僅誘發(fā)藥理作用相關(guān)的組織增生.另外,在犬30天重復(fù)給藥實(shí)驗(yàn)中觀(guān)察到了心血管變動(dòng)（心動(dòng)過(guò)緩）．該反應(yīng)機(jī)制尚不清楚.遺傳毒性：在細(xì)菌回復(fù)突變?cè)囼?yàn)(Ames)、E．coli或中國(guó)倉(cāng)鼠卵巢細(xì)胞基因突變?cè)囼?yàn)中,雷替曲塞無(wú)誘導(dǎo)突變作用,在體外人淋巴細(xì)胞試驗(yàn)中,雷替曲塞引起染色體受損增加,在體外的人結(jié)腸（HCT-8）癌細(xì)胞試驗(yàn)中可引起單鍵DNA斷裂增加.經(jīng)加入胸腺嘧啶脫氧核苷可獲得改善,說(shuō)明雷替曲塞為抗代謝藥物.年夜鼠體內(nèi)微核試驗(yàn)顯示雷替曲塞在細(xì)胞毒劑量水平可引起骨髓的染色體損傷.生殖毒性：試驗(yàn)顯示蓄替曲塞可損害雄性年夜鼠生殖力,停藥3個(gè)月后恢復(fù).雷替曲塞可引起孕鼠呈現(xiàn)死胎和胚胎畸形.致癌性：雷營(yíng)曲塞的致癌性尚未進(jìn)行評(píng)價(jià).【藥代動(dòng)力學(xué)】

國(guó)外臨床研究資料顯示,患者注射3mg/m2雷替曲塞,藥物濃度與時(shí)間呈三室模型.注射結(jié)束時(shí)濃度達(dá)最高峰,然后迅速下降,之后進(jìn)入慢消除相.靜脈注射3mg/m2雷替曲塞主要藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)如下,根據(jù)27名腫瘤患者靜脈輸注雷替曲塞15分鐘進(jìn)行計(jì)算：最初分布相(α)的t1/2α約為10分鐘,反映雷替曲塞在體內(nèi)的分布變動(dòng)非常迅速,由于時(shí)間短,這項(xiàng)測(cè)定結(jié)果的可靠性不如t1/2β和t1/2γ,消除相半衰期t1/2γ也即最長(zhǎng)半衰期代表了藥物從體內(nèi)清除的速率.雖然患者間存在一些不同,雷替曲塞的平均最年夜?jié)舛仍?.6-3mg/m2劑量范圍內(nèi)成比例地增加.在臨床劑量范圍內(nèi)雷替曲塞的Cmax與用藥劑量呈線(xiàn)性關(guān)系.腎功能正常者3周間期連續(xù)用藥血漿中無(wú)明顯藥物蓄積.除在細(xì)胞內(nèi)被聚谷氨酸化外,雷替曲塞不被代謝,主要以原形經(jīng)尿排出（40%-50%）.10天約15%雷提曲塞經(jīng)糞便排泄.觀(guān)察期間碳-14標(biāo)識(shí)的雷替曲塞約一半沒(méi)有回收到,即部份（以聚谷氨酸鹽的形式）貯留于組織中.29天紅血球中檢測(cè)到微量放射標(biāo)識(shí)表記標(biāo)幟.性別、年齡對(duì)雷替曲塞藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)無(wú)影響,兒童藥代動(dòng)力學(xué)尚無(wú)研