(新版)胰島素自身免疫綜合征診治專家共識

胰島素自身免疫綜合征(insulinautoimmunesyndrome,IAS)是特身抗體(insulinautoantibody,IAA)而導(dǎo)致的高胰島素血癥性低血糖或高低血糖波動的臨床綜合征[1]。IAS于1970年由日本學者Hirata首次報道[2],亦稱為Hirata病。1985年我國報道首例IAS[3]。此外，外源性胰島素抗體綜合征(exogenousinsulinantibodysyndrome,EIAS)是由于使用外源性胰島素誘發(fā)機體產(chǎn)生針對胰島反應(yīng)等臨床事件的綜合征。EIAS在病理生理及臨床特征方面與IAS道。2017—2018年一項日本的全國性調(diào)查顯示，IAS的預(yù)估發(fā)病率為0.017/100000[4]。從首次報道至2009年，日本共報道了至少380例IAS[5],是日本自發(fā)性低血糖癥的第3位病因，而同期在非亞洲的16個國家僅僅報道了58例[6]。最新一項文獻統(tǒng)計了包括日本、中國、韓國等26個國家自1970年以來報道的795例IAS,排名前3的分別是日本350例、中國330例和韓國13例[7]。IAS在男性和女性中發(fā)病率相似，在40歲以上人群更常見，在兒童中罕見[8]。組成。于2023年5月召開“胰島素自身免疫綜合征共識研討會”,形成斷和鑒別診斷、治療和預(yù)后，以及對EIAS的診療意見，旨在通過目前的臨床實踐及研究證據(jù)，為IAS提供標準化的診療方案。心證據(jù)分級方法將納入的研究證據(jù)分為6個證據(jù)等級和3級推薦強度(表1)[9]。2m至少有1項設(shè)計良好的對照試驗，但未隨機分組2h至少有1項設(shè)計良好的其他類型的準試驗研究3設(shè)計良好的非試驗性描述性研究，如比較研究、相關(guān)性研究、病例報告研究等4專家委員會的報告或觀點，以及權(quán)威專家的臨床經(jīng)驗A有1項或多項高質(zhì)量的隨機對照試驗回答該臨床問題B針對該問題，有設(shè)計良好的臨床研究但未隨機分組 c專家委員會的報告或觀點，以及權(quán)威專家的臨床經(jīng)驗，提示本領(lǐng)域需進行高質(zhì)量的臨床研究推薦意見1.IAS存在遺傳易感性，其發(fā)生主要與人類白細胞抗原咪唑報道最多(3B);此外，病毒感染也是IAS的另一大誘因(4C)DRB1*0406少見。此外，對于中國人而言，主要的易感基因是DRB1*0406和DRB1*0403[12]。東亞人群與其他人群HLA易其他可見于橋本甲狀腺炎[15]、系統(tǒng)性紅斑狼瘡[16]、類風濕關(guān)節(jié)病[18],以及多發(fā)性骨髓瘤[19-20]和單克隆丙種球蛋白病[21]等血IAS兩大誘因包括藥物和感染/再感染(表2)。藥物是IAS的主要誘代謝產(chǎn)物的藥物最多見(約占90%以上)[22],其中又以甲巰咪唑報道普羅寧[35-361、質(zhì)子泵抑制劑(如泮托拉唑[37]、奧美拉唑[38])、胱甘肽[35]、蛋氨酸[47])、抗結(jié)核藥(如異煙肼[48])、格列齊洛索洛芬鈉[531、青霉胺[54-55]、抗生素(如亞胺培南[56]、青霉素G[57])、a-干擾素[58]等。一些中藥(如桃仁、山藥、地龍等)感染常見于病毒感染，如麻疹病毒、腮腺炎病毒、風疹病毒、水痘-帶狀皰疹病毒、柯薩奇B組病毒和丙型肝炎病毒[50],此外，也有少數(shù)報道發(fā)現(xiàn)新型冠狀病毒(coronavirusdisease2019,COVID-19)也可引起IAS[60]。病毒感染可能作為超抗原觸發(fā)IAA產(chǎn)生，進而引對內(nèi)源性胰島素的異常識別和結(jié)合[51]。然而，在未服用誘發(fā)IAS相關(guān)藥物和并發(fā)感染病史的患者中，有學者將其認定為特發(fā)性或原發(fā)性IAS[62],即原因不明的IAS。誘因誘因甲疏味唑3B4C3C4C4C降糖藥物4C格列齊特中藥4C4C4G4C山藥”4C4C地龍”4C44C4G4C白蛋白制劑“4C4C4C4C4C4C4C4444444C4C水痘-帶狀皰疹病毒4C4C4C4C島素、與抗體結(jié)合的胰島素、總胰島素(游離胰島素與結(jié)合胰島素之和),占用狀態(tài)。而食物攝入和血糖升高時，刺激胰島β細胞分泌胰島素，但大量胰島素與抗體結(jié)合形成IAA/胰島素復(fù)合物，導(dǎo)致游離胰島素濃度不躍或不穩(wěn)定，導(dǎo)致IAA/胰島素復(fù)合物解離，釋放出大量游離胰島素入血時間以及從高血糖狀態(tài)到低血糖狀態(tài)的轉(zhuǎn)變?nèi)Q于IAA的固有解離速率常數(shù)(K-1)、滴度和對胰島素的固有親和力/親和力(Ka)[65]。IAS中的IAA對胰島素的親和常數(shù)較低，結(jié)合能力較強，表現(xiàn)出低親和力和高結(jié)合容量，因此很容易與胰島素結(jié)合。目前發(fā)現(xiàn)的IAA包括IgG、IgM和IgA型，以IgG型最常見[23,67-69]。在日本，大多數(shù)IAS患者具有多克隆IgG自身抗體[70],而在超過一半的非亞洲患者中IAA是單克隆的[6]。雖然IgG型IAA最常見，但也有由IgA和IgM型IAA引起IAS的病例報告[67,71]。推薦意見5IAS的主要臨床特征是反復(fù)發(fā)作的自發(fā)性低血糖，伴或不伴高低血糖交替(3B)推薦意見6IAS的低血糖癥狀主要表現(xiàn)為交感神經(jīng)興奮癥狀和中樞神經(jīng)系統(tǒng)抑制癥狀(3B)發(fā)作的無規(guī)律的自發(fā)性低血糖[24],伴或不伴高低血糖交替。在疾病的嚴重程度、持續(xù)時間和緩解率等方面臨床異質(zhì)性較大[65,72]。1.交感神經(jīng)興奮癥狀：包括心悸、手抖、出汗、饑餓感等，低血糖已被證明可增加心臟病患者的全因死亡率[73]。癲癇發(fā)作甚至昏迷[26,48,52,74-751,且持續(xù)性嚴重低血糖可導(dǎo)致腦死亡[76]。3.發(fā)作特點：(1)發(fā)作時間：IAS患者低血糖可在任何時間發(fā)生，發(fā)生的時間常常與進餐時間有關(guān)，大多在餐后3~5h[6],也有患者出現(xiàn)空腹低血糖，甚至不可預(yù)測的低血糖發(fā)作；(2)發(fā)作頻率：IAS低血糖發(fā)作頻率不定，可為偶爾發(fā)作，也可頻繁發(fā)作，甚至一天數(shù)次。同時，也存在罕見的非低血糖型胰島素自身免疫綜合征[77]。耐量試驗(oralglucosetolerancetest,OGTT),OGTT-2h血糖往往超過11.1mmol/L,應(yīng)注意此時不能診斷糖尿病。糖化血紅蛋白濃度對于合并系統(tǒng)性自身免疫疾病的IAS患者，低血糖可以發(fā)生在其他自身免疫疾病相關(guān)癥狀之前、同時或之后，且可合并存在自身免疫性疾病相關(guān)的內(nèi)分泌腺體或其他器官/系統(tǒng)受損的臨床表現(xiàn)[13]。推薦意見7低血糖癥診斷標準為：存在交感神經(jīng)興奮和(或)中樞神經(jīng)系統(tǒng)抑制的癥狀或體征，靜脈血漿葡萄糖≤2.8mmol/L,進食或靜脈推注葡萄糖后癥狀或體征好轉(zhuǎn)。對于無自發(fā)低血糖發(fā)作的患者，應(yīng)考慮進行72h饑餓試驗誘發(fā)低血糖。對于確診低血糖癥的患者，建議測生長激素等，以協(xié)助初步判斷低血糖癥的病因(3B)符合以下標準：在血漿靜脈葡萄糖≤2.8mmol/L時，胰島素≥3μ原≥5pmol/L,尿酮體陰性或血β羥丁酸≤2.7mmol/L。若胰推薦意見9IAS患者存在胰島素明顯升高，常超過100μU/ml,C推薦意見10對于懷疑IAS的患者，建議測定IAA。IAA陽性或陰性患者均建議在有條件的實驗室進一步進行聚乙二醇(polyethyleneglycol,PEG)沉淀試驗和(或)凝膠層析分離試驗確定血清中是否存推薦意見11對于懷疑IAS的患者，建議仔細詢問用藥史(如含巰基推薦意見12IAS的臨床診斷標準：(1)存在確證的低血糖癥，尤其是無規(guī)律性低血糖，或出現(xiàn)高低血糖交替；(2)生化特點符合內(nèi)源性大部分患者胰島素/C肽、胰島素/胰島素原摩爾比>1;(3)循環(huán)中存在胰島素-胰島素抗體免疫復(fù)合物(檢測到高效價的IAA,PEG沉淀試驗或凝膠層析分離試驗證實);(4)未應(yīng)用過外源性胰島素(EIAS仔細評估病史、癥狀。嚴重肝病、原發(fā)性腎上腺皮質(zhì)功能減退、垂體前葉功能減退、分泌IGF2的腫瘤外源性注射過量胰島素引起的低血糖癥(非EIAS)血/尿標本藥物檢測是聚乙二醇沉淀凝膠層析分離試驗(-低血糖癥同步胰島素>3μU/ml是高胰島素血癥性低血糖癥胰島素原>5pmol/L聚乙二醉沉淀/凝膠層析分離試驗(+義低滴度升高或檢測假陽性IGFI.甲狀腺功能。胰高糖素測定、影像學檢查陽性應(yīng)用促泌劑或其他降糖藥導(dǎo)致的低血糖癥NIPHS.糖尿病前期確診IAS誘因評估與確定胰島素瘤定位檢查、必要時基因檢測未使用過外源性胰島素非高胰島素性低血糖癥否否EAS為外源性胰島素抗體綜合征；CHI為先天性高胰島素血癥；NPHS為非胰島素瘤胰源性低血糖綜合征；IAS為胰島素自身免疫綜合征?！巴扑]有條件的實驗室進行，若無法檢測可略過：不管IAA陰性還是陽性特別是低滴度陽性的，有條件的實驗室最好做一下聚乙二醇試驗；肝功能檢測項目包括丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶，總膽紅素、直接膽紅素；甲狀腺功能檢測項目包括游離三碘甲狀腺原氨酸、游離甲狀腺素、促甲狀腺激素(均使用化學發(fā)光法檢測)。若靜脈血漿葡萄糖水平≤2.8mmol/L酮體產(chǎn)生，低血糖癥時如合并酮體升高(如血β羥丁酸>2.7mmol/L),則考慮非高胰島素血癥性低血糖癥可能，若酮體不高(如為5~10min,后者的半衰期為30~35min,因此正常情況下血漿的用，導(dǎo)致胰島素的生物學半衰期顯著延長，從原本的5min延長至數(shù)因此，IAS患者體內(nèi)常呈現(xiàn)高濃度的血清胰島素(常>100μU/ml),而其C肽和胰島素原的水平則可能保持正?；蜉p度升高，胰島素與C肽和胰島素原存在“分離”現(xiàn)象，胰島素與C肽、胰島素與胰島素原的摩爾比反轉(zhuǎn)至>1。但值得注意的是，盡管IAA主要作用于胰島素，但在少數(shù)情況下，它也可能與內(nèi)源性的胰島素原和C肽結(jié)合，進而延長其半衰期，導(dǎo)致C肽和胰島素原亦明顯升高，出現(xiàn)胰島素與C肽、胰島素與胰島素原摩爾比不大于1的情況。該效應(yīng)的發(fā)生及其程度還取決于實驗室所采用的檢測胰島素原和C肽的具體方法，以及IAA對免疫分析手段干擾能力的差異。北京協(xié)和醫(yī)院收治的16例IAS患者，發(fā)現(xiàn)約半數(shù)的IAS患者存在胰島素與C肽“分離現(xiàn)象”[79]。因此，在評估IAS患者的胰島素代謝狀態(tài)時，需要考慮到這些復(fù)雜的相互作用及其檢測方法的局限性。用的是延長的72h饑餓試驗。若懷疑存在某種升糖激素的缺乏，在實驗開始和結(jié)束時測定皮質(zhì)醇、生長激素或胰高糖素等。對于高齡、心腦血管疾病高風險、有癲癇病史的患者應(yīng)謹慎進行。微量平板放射免疫法。免疫印記法是定性檢查，敏感度低，特異度高；推薦有條件的實驗室，特別是IAA測定結(jié)果無法幫助確診或排除IAS的情況下進一步進行PEG沉淀試驗或凝膠層析分離試驗來協(xié)助臨床診斷。兩種方法均可間接證明體內(nèi)存在胰島素-胰島素抗體免疫復(fù)合物。PEG可用于沉淀IgG類大分子，對于胰島素無影響，因此，如果體內(nèi)存在胰島素-IgG抗體免疫復(fù)合物，則會被PEG沉淀，從而導(dǎo)致沉為PEG沉淀后測定的游離胰島素較沉淀前直接測定的胰島素下降>40%提示存在胰島素-IgG抗體免疫復(fù)合物。PEG沉淀法操作較簡單，IgG的分子量遠大于胰島素，如果血清中存在胰島素-IgG抗體免疫復(fù)層析分離法操作相對復(fù)雜，對實驗技術(shù)有較高要求，可作為確診試驗。對于IAA陰性，但PEG沉淀試驗或凝膠層析分離試驗陽性，且臨床和生化檢查符合IAS的患者可診斷IAS。對于IAA陽性(尤其是低滴度陽性),但PEG沉淀試驗或凝膠層析分離試驗陰性的患者，診斷IAS需謹慎。B型胰島素抵抗綜合征引起低血糖癥的部分患者中IAA推薦意見13所有可導(dǎo)致自發(fā)性低血糖發(fā)作的疾病均需與IAS進行鑒別診斷，包括胰島素瘤、非胰島素瘤胰源性低血糖綜合征、B型胰島素抵抗等高胰島素性低血糖的其他病因(3B)胰島素瘤是一種最常見的需要與IAS鑒別的疾病，因為其患病率相對較高且與IAS臨床表現(xiàn)相似[80]。主要的鑒別依據(jù)如下：(1)胰島素瘤影像學(包括胰腺灌注CT、胰腺高分辨MRI)通常發(fā)現(xiàn)胰腺(罕見情況下Ga-Exendin4-PET/CT)提示占位病灶放射性攝取增高；(2)胰島素瘤患者如未曾使用過外源性胰島素，IAA測定通常是陰性；(3)胰島素瘤患者的低血糖發(fā)作時血清胰島素與C肽的升高程度是匹配的。與胰島素瘤相比，IAS低血糖發(fā)作時血清胰島素升高更顯著,大多>100μU/ml[39,81]。非胰島素瘤胰源性低血糖綜合征(non-insulinomapancreatogenoushypoglycemiasyndrome,NIPHS)是另一種內(nèi)源性高胰島素性低血糖的原因，通常在餐后出現(xiàn)低血糖，更好發(fā)于男性[82-83],發(fā)病率比胰島素瘤低，IAA陰性仍然是重要的鑒別診斷依據(jù)[84]。均低[84-85],IAA陰性[86]。液樣本中藥物濃度鑒別[84]。五、B型胰島素抵抗綜合征B型胰島素抵抗綜合征是另一種形式的自身免疫性低血糖[6,87]。患者可同時存在IAA和胰島素受體抗體，一方面IAA與胰島素結(jié)合，使胰島素不能發(fā)揮正常的降糖作用；另一方面胰島素受體抗體與胰島素受體結(jié)合，可雙向調(diào)節(jié)，或激活胰島素下游信號通路發(fā)揮胰島素樣的降糖作用，導(dǎo)致自發(fā)性低血糖，或表現(xiàn)為拮抗作用，導(dǎo)致胰島素抵抗和高血糖[8,88-90]。多數(shù)B型胰島素抵抗患者也表現(xiàn)出胰島素與C肽“分離現(xiàn)象”[91],但B型胰島素抵抗患者通常還表現(xiàn)出嚴重胰島素抵抗的特征，如對胰島素反應(yīng)差的嚴重高血糖和黑棘皮征[92],這些表現(xiàn)通常不存在于IAS患者中六、先天性高胰島素血癥先天性高胰島素血癥是兒童低血糖癥的最常見病因，此類患者常嬰幼兒期起病，常表現(xiàn)為持續(xù)性低血糖，目前已發(fā)現(xiàn)十余種致病基因，確診需靠基因檢測。與IAS不同的是，該類患者IAA檢測通常是陰性，低血糖發(fā)作時同步胰島素水平升高的程度不太顯著,生化檢查結(jié)果常與胰島素瘤類似[93]。七、非高胰島素血癥性低血糖的多種其他病因肝腎功能不全、嚴重消耗狀態(tài)、腫瘤分泌胰島素樣生長因子2導(dǎo)致的低血糖、腎上腺皮質(zhì)功能不全、嚴重甲狀腺功能減退等疾病也是低血糖癥(18pmol/L)、C肽<0.6ng/ml(0.2nmol/L),IAA也是陰性用不同的治療方案[72]。推薦意見14伴有低血糖的IAS患者建議少食多餐，飲食添加低升糖指數(shù)食物(3B)推薦意見15伴有低血糖發(fā)作的患者建議低強度有氧運動，避免高強度運動及空腹運動(3B)推薦意見16反復(fù)重度低血糖發(fā)作的患者應(yīng)采用口服生玉米淀粉、持續(xù)作。如上述治療無效，需考慮胰高糖素治療(3B)推薦意見17.反復(fù)低血糖發(fā)作的IAS患者可通過持續(xù)葡萄糖監(jiān)測(self-monitoringofbloodglucose,SMBG)觀察血糖水平，兼顧血糖監(jiān)測的準確性和依從性。但不同CGM品牌和SMBG在較低血糖時的準確性需要注意(3B)1.飲食治療方面：(1)需調(diào)整進食頻率，少食多餐，以每日5~6餐為宜[94];(2)飲食種類方面，建議以低升糖指數(shù)類食物為主，抑制餐后早期胰島素大量分泌[94];(3)對于反復(fù)發(fā)作低血糖患者需要進一步強化運動和空腹運動，可在餐后進行少量低強度運動[94]。聯(lián)合CGM和SMBG可兼顧血糖監(jiān)測的準確性和依從性，降低險[50,95]。此外，使用α-糖苷酶抑制劑可延緩碳水化合物吸收，預(yù)防餐后高血糖，從而在降低IAS患者的血糖波動方面顯示出不同程度的益處[79,96]。當上述對癥治療手段仍無法改善反復(fù)發(fā)作嚴重低血糖病情時，可考慮應(yīng)用胰高糖素升糖治療[27]。推薦意見18所有服用外源性藥物誘發(fā)的IAS,應(yīng)停用可能誘發(fā)的藥物推薦意見19對于停用誘發(fā)藥物后癥狀仍無法自發(fā)緩解或者不能停用誘發(fā)藥物(如1型糖尿病患者因外源性胰島素所致的IAS)的患者，需加用免疫抑制治療(4C)推薦意見20免疫抑制治療方面，應(yīng)首選半量至足量糖皮質(zhì)激素治療，多選用潑尼松(0.5~1.0mg·kg1·d-1)和甲潑尼龍(0.4~0.8mg·kg1·d-1)。如糖皮質(zhì)激素治療仍無法緩解，可考慮單獨應(yīng)用或聯(lián)合應(yīng)用硫唑嘌呤、嗎替麥考酚酯、利妥昔單抗，療程1~2個月(4C)推薦意見21如藥物治療無效，可嘗試血漿置換降低血清Img·kg1·d1)[95,98],與其他自類似，可分2~3次給藥，以減少夜間低血糖的風險。療程通常維持1~2同時，目前針對IAS有單獨應(yīng)用嗎替麥考酚酯、硫唑嘌呤和利妥昔單抗，以及在糖皮質(zhì)激素治療基礎(chǔ)上聯(lián)合應(yīng)用上述藥物的個案報道。應(yīng)用嗎替麥積1g的劑量間隔10周應(yīng)用2次治療成功如免疫抑制治療效果不佳或嚴重低血糖反復(fù)發(fā)作，可考慮應(yīng)用血漿置換降一些病例報告通過應(yīng)用生長抑素類似物和二氮嗪等藥物抑制胰島素分泌對癥治療：飲食結(jié)構(gòu)調(diào)整消除胰島素相關(guān)抗體停用誘發(fā)藥物SMBG或CGM監(jiān)測血糖波動情況病情無緩解嗎替麥考酚酯、利妥昔單抗推薦意見22當使用外源性胰島素的糖尿病患者出現(xiàn)難以用胰島素劑量解釋的劇烈血糖波動(嚴重胰島素抵抗、反復(fù)發(fā)作低血糖)時，需考推薦意見23EIAS患者出現(xiàn)如下任一情況會導(dǎo)致采用血清胰島素/C肽比值(mol/mol)來判斷EIAS時出現(xiàn)假陽性，如無法停用胰島素、在使用胰島素期間測定的血清胰島素水平明顯升高、胰島β細胞功能衰竭的患者C肽水平測不出(4C)推薦意見24對于1型糖尿病或者胰島β細胞功能衰竭的其他類型比例可高達40%,但絕大多數(shù)情況下均不引發(fā)臨床事件[107],在罕其也好發(fā)于亞裔人群[109]。在應(yīng)用外源性胰島素的糖尿病患者中，胰島素過量導(dǎo)致低血糖較常見，尤其是對于胰島β細胞功能衰竭的患者，血糖波動大，使用胰島素過程中低血糖更為常見，因此EIAS誘發(fā)的低血糖早期往往容易漏診，發(fā)生率可能被低估。關(guān)于EIAS的臨床實踐證據(jù)缺乏系統(tǒng)總結(jié)，亦缺乏高質(zhì)量的隨機對照研究或者隊列研究，因此，對EIAS的早期識別和干預(yù)尚缺乏經(jīng)驗及標準。產(chǎn)生了高滴度的針對胰島素的抗體，胰島素抗體分為低親和力/高容量和高親和力/低容量兩類。前者容易與胰島素解離，容易引起反復(fù)低血糖發(fā)作，后者則可大量結(jié)合胰島素而不容易解離者在IAS中更常見，后者在EIAS中更常見