臨床藥物過(guò)度使用性頭痛流行病學(xué)、發(fā)病機(jī)制、臨床表現(xiàn)、診斷及鑒別診斷、治療方法等要點(diǎn)

臨床藥物過(guò)度使用性頭痛流行病學(xué)、發(fā)病機(jī)制、臨床表現(xiàn)、診斷及鑒別診斷、治療方法等要點(diǎn)

藥物過(guò)度使用性頭痛(MOH)作為慢性頭痛的一種常見(jiàn)類(lèi)型，是指原發(fā)性頭痛病人因過(guò)度使用頭痛急性鎮(zhèn)痛藥而出現(xiàn)原有頭痛加重或新的頭痛，一般在停止或減少過(guò)度使用的急性鎮(zhèn)痛藥物后，頭痛得以減輕或消失。在國(guó)際頭痛分類(lèi)標(biāo)準(zhǔn)-3(ICHD-3)中，將原發(fā)性頭痛病人每月頭痛發(fā)作的天數(shù)≥15天，且規(guī)律服用過(guò)量的急性或癥狀性頭痛治療藥物3個(gè)月以上，診斷為MOH；若病人每月頭痛發(fā)作天數(shù)<15天，則根據(jù)國(guó)外最新指南及綜述，該病人存在藥物過(guò)度使用(MO)。近年來(lái)，隨著頭痛專(zhuān)科醫(yī)師培訓(xùn)的加強(qiáng)及頭痛診療網(wǎng)絡(luò)的建立和不斷完善，MOH的臨床診斷正確率已上升至3.5%，但較偏頭痛、緊張型頭痛等常見(jiàn)頭痛類(lèi)型仍有較大提升空間。流行病學(xué)MOH年發(fā)病率約為0.072%，年患病率為0.5%～7.6%。2009年的流行病學(xué)入戶調(diào)查顯示，18～65歲人群中的MOH年患病率為0.6%。MOH病人更多見(jiàn)于女性，女性和男性病人比例為3:1，可達(dá)5:1。MOH的患病年齡高峰為45～65歲，兒童進(jìn)入青春期后患病率有所增加。MOH病人占頭痛門(mén)診就診病人總量的6.1%～7.4%，而在頭痛專(zhuān)家門(mén)診中則可達(dá)30%～50%。MOH病人由多種類(lèi)型頭痛發(fā)展而來(lái)，病人的基礎(chǔ)頭痛病史平均可達(dá)20年之久。9.1%～12.0%的偏頭痛病人、5.7%～11.5%的緊張型頭痛病人，以及40.1%～66.3%的慢性偏頭痛病人可合并MOH。叢集性頭痛、新發(fā)每日持續(xù)性頭痛等其他原發(fā)性頭痛類(lèi)型也有可能發(fā)展成為MOH。而在已診斷MOH的病人中，偏頭痛為最常見(jiàn)的原發(fā)性頭痛類(lèi)型，占67.9%～80.0%。發(fā)病機(jī)制1.痛覺(jué)信號(hào)調(diào)制功能紊亂三叉神經(jīng)血管系統(tǒng)是頭面部痛覺(jué)信號(hào)感知和傳遞的解剖和生理基礎(chǔ)。長(zhǎng)期應(yīng)用急性鎮(zhèn)痛藥物會(huì)引起三叉神經(jīng)傷害性通路的敏化，導(dǎo)致三叉神經(jīng)節(jié)中降鈣素基因相關(guān)肽(CGRP)和一氧化氮合酶的合成釋放增加及皮質(zhì)興奮性增加；5-羥色胺依賴的痛覺(jué)調(diào)制系統(tǒng)的功能紊亂參與MOH的發(fā)病。與不伴有藥物過(guò)度使用的頭痛病人和/或健康對(duì)照者相比，MOH病人大腦多個(gè)腦區(qū)的結(jié)構(gòu)、功能及代謝發(fā)生了改變，包括中腦導(dǎo)水管周?chē)屹|(zhì)、丘腦、眶額葉皮質(zhì)和腹側(cè)紋狀體等。2.中樞與外周炎癥反應(yīng)腸道多種炎性因子表達(dá)增高，提示腸道屏障功能損壞、滲透性增高，揭示外周炎性反應(yīng)可能參與了MOH的病理機(jī)制。3.遺傳因素在MOH病人中，血管緊張素轉(zhuǎn)換酶(ACE)的基因型、腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子基因Val66Met、兒茶酚-氧-甲基轉(zhuǎn)移酶(COMT)基因以及5-羥色胺轉(zhuǎn)運(yùn)體基因SLC6A4的多態(tài)性可能影響MOH病人對(duì)感覺(jué)刺激的敏感性、藥物過(guò)度使用程度及撤藥后的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。4.行為及心理因素MOH病人多存在對(duì)急性鎮(zhèn)痛藥物的依賴行為，這可能與病人對(duì)頭痛發(fā)作后果的恐懼、認(rèn)知模式的適應(yīng)不良（如疼痛災(zāi)難化和提前焦慮行為）以及B型人格（如邊緣型和自戀型人格障礙）等相關(guān)，此類(lèi)行為模式會(huì)導(dǎo)致MOH病人出現(xiàn)儀式化的藥物攝入和對(duì)藥物的心理依賴。除鎮(zhèn)痛藥物外，MOH病人還可能濫用其他非鎮(zhèn)痛類(lèi)藥物，如滴眼液、滴鼻液及安眠藥MOH病人的獎(jiǎng)賞系統(tǒng)功能連接（包括伏隔核、殼核、尾狀核和島葉等）發(fā)生了顯著變化，這些變化與其他成癮性疾病中的腦區(qū)變化有重疊，提示依賴與成癮機(jī)制可能在MOH的發(fā)生過(guò)程中起重要作用。危險(xiǎn)因素1.原發(fā)性頭痛類(lèi)型偏頭痛是最常見(jiàn)的可能發(fā)展為MOH的原發(fā)性頭痛類(lèi)型，是MOH發(fā)生的強(qiáng)危險(xiǎn)因素。2.過(guò)度使用的鎮(zhèn)痛藥物類(lèi)型復(fù)方鎮(zhèn)痛藥物是最常見(jiàn)的過(guò)度使用類(lèi)型，占所有MOH病人的60.8%～93.0%，其中含咖啡因者最為常見(jiàn)。如去痛片（主要成分為咖啡因、氨基比林、非那西丁和苯巴比妥）、腦清片/頭痛片（主要成分為咖啡因、氨基比林）、復(fù)方對(duì)乙酰氨基酚片/散利痛（主要成分為對(duì)乙酰氨基酚、咖啡因、異丙安替比林）、EVE（產(chǎn)地：日本，成分為布洛芬、咖啡因、烯丙基異丙基乙酰脲）、阿咖酚散/頭痛粉（主要成分為阿司匹林、對(duì)乙酰氨基酚、咖啡因）、復(fù)方阿司匹林片（主要成分為乙酰水楊酸、咖啡因、非那西?。┮约岸喾N抗感冒藥物（多含有對(duì)乙酰氨基酚、咖啡因等）。過(guò)度使用復(fù)方鎮(zhèn)痛藥、曲普坦類(lèi)、阿片類(lèi)及多種鎮(zhèn)痛藥聯(lián)合應(yīng)用的病人比過(guò)度使用單一成分鎮(zhèn)痛藥的病人可能更快發(fā)展為MOH。但吉泮類(lèi)藥物（Gepants、CGRP受體拮抗劑）如瑞美吉泮，長(zhǎng)期按需使用后并未增加MOH患病風(fēng)險(xiǎn)，還可以降低其他易引發(fā)MOH藥物（如阿片類(lèi)、巴比妥類(lèi)等）使用量。3.其他因素年齡、性別、教育水平、伴隨疾病及生活方式也可能影響原發(fā)性頭痛病人發(fā)展成為MOH。年齡<50歲、女性及低教育水平是MOH的危險(xiǎn)因素。定期服用鎮(zhèn)靜劑或因其他原因（如腰背痛、關(guān)節(jié)炎等）使用急性鎮(zhèn)痛藥物的發(fā)作性頭痛病人，也更易發(fā)展為MOH。若患有代謝綜合征（其中肥胖是最重要的因素）、焦慮抑郁等情緒障礙、慢性骨骼肌肉疾病和/或胃腸道疾病等的原發(fā)性頭痛病人，也應(yīng)更加關(guān)注產(chǎn)生MOH的可能。值得注意的是，在患有MOH和其他疾病的病人中，可能難以區(qū)分其他疾病是合并癥還是MOH危險(xiǎn)因素。此外，不健康的生活方式，如缺乏體力活動(dòng)和吸煙的原發(fā)性頭痛病人，其發(fā)展成為MOH風(fēng)險(xiǎn)可增加2～3倍?；谖覈?guó)現(xiàn)有國(guó)情，還面臨著病人健康教育不足、醫(yī)師知曉率較低、診斷正確率不夠的困境，亟須完善相關(guān)診療體系建設(shè)，進(jìn)一步降低MOH的患病和復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。臨床特征1.臨床表現(xiàn)MOH的臨床表現(xiàn)通常取決于原發(fā)性頭痛類(lèi)型及過(guò)度使用的藥物種類(lèi)。最突出的表現(xiàn)為原發(fā)性頭痛發(fā)作頻率增加，原有頭痛特征逐漸不明顯，如頭痛部位、性質(zhì)、強(qiáng)度等可發(fā)生變化。在偏頭痛病人中，其惡心、嘔吐、畏聲、畏光等伴隨癥狀的程度及發(fā)作頻率也可能發(fā)生改變，先兆癥狀可能消失，從而影響對(duì)原發(fā)性頭痛的診斷。但某些偏頭痛的特征可能保留，如月經(jīng)期加重、明確的誘發(fā)因素、偏側(cè)頭痛等。臨床上還需要區(qū)別MO和MOH。有些偏頭痛病人存在過(guò)度使用鎮(zhèn)痛藥物治療頭痛，如每月服用曲普坦類(lèi)藥物10天或更多，并且持續(xù)多年，但其頭痛頻率沒(méi)有因?yàn)檫^(guò)度使用鎮(zhèn)痛藥物而增加，沒(méi)有發(fā)展成為慢性偏頭痛，即存在MO，但未達(dá)到MOH；還有一些患有癌性疼痛、關(guān)節(jié)疼痛的病人因鎮(zhèn)痛需求強(qiáng)烈，存在MO的情況，但并未增加其發(fā)生慢性頭痛的風(fēng)險(xiǎn)，未出現(xiàn)MOH。2.與其他疾病共患即使在大多數(shù)情況下使用鎮(zhèn)痛藥物并未對(duì)緩解頭痛產(chǎn)生顯著療效，仍有高達(dá)65%的MOH病人需要每日服用鎮(zhèn)痛藥物，表現(xiàn)出對(duì)鎮(zhèn)痛藥物的依賴行為。此外，部分MOH病人還合并乏力、易激惹、注意力及記憶減退等癥狀。其中合并情緒障礙最為常見(jiàn)，如焦慮、抑郁、淡漠及恐懼等。MOH病人以緊張型頭痛為主要類(lèi)型時(shí)其精神障礙的共病率最高。合并情緒障礙的偏頭痛病人更容易并發(fā)MOH。睡眠障礙也是MOH病人常見(jiàn)的共病，其共病率明顯高于慢性偏頭痛病人。MOH病人甲狀腺功能減退、消化道出血和/或消化性十二指腸潰瘍發(fā)生率均增高，這些均可能與鎮(zhèn)痛藥物的過(guò)度使用相關(guān)。MOH可能是女性偏頭痛病人合并代謝綜合征的危險(xiǎn)因素，并與腹型肥胖和高血壓相關(guān)。診斷原則及標(biāo)準(zhǔn)1.診斷標(biāo)準(zhǔn)的演變過(guò)程1988年發(fā)表的ICHD-1診斷標(biāo)準(zhǔn)提出“因長(zhǎng)期使用或接觸藥物而引起的頭痛”概念，強(qiáng)調(diào)只有過(guò)度使用的急性鎮(zhèn)痛藥物撤藥后頭痛緩解，才可做出診斷。2004年的ICHD-2診斷標(biāo)準(zhǔn)中明確了MOH的概念，強(qiáng)調(diào)“過(guò)度使用”是指急性鎮(zhèn)痛藥物的使用既要頻繁又要有規(guī)律（即每周≥2天，病程超過(guò)3個(gè)月），但沒(méi)有每日劑量的具體要求，仍然要求在停止過(guò)度用藥后2個(gè)月內(nèi)頭痛有所改善（頭痛緩解或恢復(fù)到以前的模式），才能明確診斷為MOH。此外，在ICHD-2中，還根據(jù)過(guò)度使用藥物種類(lèi)的不同進(jìn)行了診斷細(xì)化。2018年的ICHD-3診斷標(biāo)準(zhǔn)中，對(duì)于MOH的診斷不再?gòu)?qiáng)調(diào)撤藥后頭痛的改善，刪除了“可能的MOH”診斷，并增加了“緣于未經(jīng)證實(shí)的多重藥物種類(lèi)的藥物過(guò)度使用性頭痛”的診斷亞類(lèi)。目前診斷標(biāo)準(zhǔn)及原則表2

MOH最新版診斷標(biāo)準(zhǔn)2.1診斷原則（1）明確病人原發(fā)性頭痛類(lèi)型當(dāng)原發(fā)性頭痛病人因過(guò)度使用藥物導(dǎo)致發(fā)生新的頭痛類(lèi)型或使原來(lái)的頭痛癥狀加重，進(jìn)而滿足8.2藥物過(guò)度使用性頭痛（或其亞分類(lèi)）的診斷標(biāo)準(zhǔn)時(shí)，需同時(shí)診斷MOH和其之前就存在的原發(fā)性頭痛類(lèi)型。（2）明確病人是否達(dá)到MOH的診斷標(biāo)準(zhǔn)在診斷MOH時(shí)，需注意病人的頭痛天數(shù)是否達(dá)到診斷標(biāo)準(zhǔn)。有些病人有可能存在MO，但每月頭痛天數(shù)未達(dá)到MOH的診斷標(biāo)準(zhǔn)（≥15天）。此時(shí)MO應(yīng)當(dāng)單獨(dú)診斷。（3）明確病人具體過(guò)度使用的藥物類(lèi)型根據(jù)病人過(guò)度使用藥物的不同，MOH診斷細(xì)分為8個(gè)亞型，分別為：①麥角胺過(guò)度使用性頭痛；②曲普坦過(guò)度使用性頭痛；③非阿片類(lèi)鎮(zhèn)痛藥過(guò)度使用性頭痛：該診斷又細(xì)分為：8.2.3.1撲熱息痛（對(duì)乙酰氨基酚）過(guò)度使用性頭痛、8.2.3.2非甾體抗炎藥(NSAIDs)過(guò)度使用性頭痛及8.2.3.3其他非甾體抗炎藥(NSAIDs)過(guò)度使用性頭痛；④阿片類(lèi)藥物過(guò)度使用性頭痛；⑤復(fù)方鎮(zhèn)痛藥過(guò)度使用性頭痛，此處復(fù)方鎮(zhèn)痛藥是指由至少兩種鎮(zhèn)痛藥或其輔助藥組成的鎮(zhèn)痛藥；⑥緣于多重并非單一種類(lèi)藥物的藥物過(guò)度使用性頭痛；⑦緣于未經(jīng)證實(shí)的多重藥物種類(lèi)的藥物過(guò)度使用性頭痛；⑧緣于其他藥物的藥物過(guò)度使用性頭痛。病人根據(jù)其過(guò)度使用的藥物種類(lèi)及情況，可能會(huì)被同時(shí)診斷為一種或多種MOH亞型。需要注意的是，有些病人同時(shí)服用多種頭痛治療藥物，即使每一種藥物都沒(méi)有達(dá)到過(guò)量的情況下，也可能存在整體的藥物過(guò)量。如果病人不能準(zhǔn)確回憶過(guò)度使用的藥物名稱和次數(shù)時(shí)，需診斷為8.2.7未經(jīng)證實(shí)的多種藥物引起的MOH。2.2不同類(lèi)型的MOH診斷標(biāo)準(zhǔn)根據(jù)對(duì)鎮(zhèn)痛藥物“過(guò)度使用”定義分為兩類(lèi)：（1）以下藥物連續(xù)使用超過(guò)3個(gè)月，每月≥15天時(shí)需考慮MOH的診斷：?jiǎn)我怀煞址晴摅w抗炎藥（如阿司匹林、塞來(lái)昔布、雙氯芬酸等）、撲熱息痛（對(duì)乙酰氨基酚）。（2）以下藥物連續(xù)使用超過(guò)3個(gè)月，每月使用≥10天時(shí)需考慮MOH的診斷：復(fù)方鎮(zhèn)痛藥物（如去痛片、腦清片、阿咖酚散等）、曲普坦類(lèi)藥物（如舒馬普坦、佐米曲普坦、利扎曲普坦等）、阿片類(lèi)藥物（如嗎啡、可待因、羥考酮等）、麥角胺類(lèi)藥物（如雙氫麥角胺、美西麥角胺等）、多重種類(lèi)藥物（麥角胺、曲普坦、非阿片類(lèi)鎮(zhèn)痛藥、非甾體抗炎藥和/或阿片類(lèi)藥物等，單個(gè)藥物未達(dá)到藥物過(guò)度使用標(biāo)準(zhǔn)，但整體服藥天數(shù)過(guò)量）以及不能回憶具體藥名或成分等的多重藥物。鑒別診斷任何慢性頭痛疾病都需與MOH進(jìn)行鑒別。應(yīng)首先排除顱內(nèi)靜脈竇血栓形成、顱壓異常等其他繼發(fā)性原因，并與常見(jiàn)的原發(fā)性頭痛的慢性類(lèi)型，如慢性偏頭痛、慢性緊張型頭痛等鑒別，此外還需與新發(fā)每日持續(xù)性頭痛、持續(xù)性偏側(cè)頭痛、精神障礙導(dǎo)致的頭痛等特殊頭痛類(lèi)型鑒別。1.其他繼發(fā)性頭痛顱內(nèi)靜脈竇血栓形成、巨細(xì)胞動(dòng)脈炎、特發(fā)性顱高壓、顱內(nèi)腫瘤、顱內(nèi)感染等因素也可表現(xiàn)為慢性頭痛。如顱內(nèi)靜脈竇血栓形成的病人中70%～90%可出現(xiàn)全頭痛，因常規(guī)頭痛治療藥物無(wú)效導(dǎo)致病人可能存在過(guò)度服用多種急性鎮(zhèn)痛藥物情況，進(jìn)而表現(xiàn)為類(lèi)似MOH的發(fā)作。此外，巨細(xì)胞動(dòng)脈炎導(dǎo)致的頭痛也是老年病人中常見(jiàn)的類(lèi)型，病人多表現(xiàn)為單側(cè)頭痛，可伴有惡心、嘔吐，常為緩解頭痛而規(guī)律服用急性期鎮(zhèn)痛藥物，同樣存在MO的情況。對(duì)于因其他因素導(dǎo)致慢性頭痛并且存在規(guī)律過(guò)度使用急性鎮(zhèn)痛藥物的病人，可能會(huì)被誤診為MOH；然而，停止藥物過(guò)度使用后，這類(lèi)病人的頭痛通常不會(huì)減輕或消失，甚至可能持續(xù)加重。針對(duì)有藥物過(guò)度使用病史的病人，除相關(guān)病史采集及神經(jīng)科查體外，實(shí)驗(yàn)室檢驗(yàn)（如血沉、C反應(yīng)蛋白、D-二聚體等）、顱腦影像學(xué)檢查（如CT、MR、DSA等），必要時(shí)的腰椎穿刺檢查都是非常重要的。當(dāng)存在以下頭痛的“紅旗征”時(shí)，即使病人表現(xiàn)為慢性頭痛且合并藥物過(guò)度使用，也需謹(jǐn)慎診斷MOH，需積極尋找病因以排除其他繼發(fā)性頭痛：①50歲以后新發(fā)頭痛；②高凝風(fēng)險(xiǎn)病人出現(xiàn)新發(fā)頭痛；③腫瘤、艾滋病或免疫力低下的病人出現(xiàn)新發(fā)頭痛；④突然發(fā)生的、迅速達(dá)峰的劇烈頭痛；⑤與體位改變相關(guān)的頭痛；⑥伴有發(fā)熱；⑦伴有視盤(pán)水腫、神經(jīng)系統(tǒng)局灶癥狀和體征；⑧頭痛性質(zhì)在短時(shí)期內(nèi)發(fā)生變化等。2.慢性偏頭痛表現(xiàn)為頭痛每月發(fā)作大于15天，其中至少有8天符合偏頭痛樣發(fā)作，持續(xù)時(shí)間超過(guò)3個(gè)月。慢性偏頭痛是MOH的最常見(jiàn)類(lèi)型，鑒別診斷時(shí)需注意詢問(wèn)鎮(zhèn)痛藥物的使用情況，當(dāng)服藥頻率未達(dá)到診斷標(biāo)準(zhǔn)時(shí)不能診斷MOH。當(dāng)診斷合并MOH后需密切隨訪撤藥后療效，動(dòng)態(tài)修正MOH診斷。3.慢性緊張型頭痛常從頻發(fā)性緊張型頭痛進(jìn)展而來(lái)，表現(xiàn)為頭痛每月發(fā)作大于15天，頭痛特點(diǎn)為輕到中度的雙側(cè)壓迫性或緊箍樣疼痛，每次持續(xù)幾小時(shí)到幾天或不間斷，不因日常體力活動(dòng)而加重，持續(xù)時(shí)間超過(guò)3個(gè)月。當(dāng)鎮(zhèn)痛藥物服用頻率符合MOH診斷標(biāo)準(zhǔn)時(shí)需同時(shí)診斷MOH和慢性緊張型頭痛，注意隨訪撤藥后癥狀變化，當(dāng)藥物戒斷后仍為慢性頭痛，MOH診斷可以廢除。4.新發(fā)每日持續(xù)性頭痛此類(lèi)病人起始即表現(xiàn)為每日持續(xù)性頭痛，診斷標(biāo)準(zhǔn)為：①有明確的并能準(zhǔn)確記憶的發(fā)作起始時(shí)間，在24小時(shí)內(nèi)變?yōu)槌掷m(xù)、不緩解疼痛；②持續(xù)時(shí)間大于3個(gè)月。當(dāng)同時(shí)符合該診斷和MOH診斷標(biāo)準(zhǔn)時(shí)，需注意甄別藥物過(guò)度使用時(shí)間和頭痛發(fā)作起始時(shí)間兩者先后順序，只有當(dāng)頭痛起始時(shí)間明確早于藥物過(guò)度使用時(shí)間時(shí)，方可同時(shí)診斷新發(fā)每日持續(xù)性頭痛和MOH，否則只診斷MOH。當(dāng)這兩種頭痛合并時(shí)，停止急性鎮(zhèn)痛藥物使用后往往頭痛癥狀改善不明顯。5.持續(xù)性偏側(cè)頭痛病人表現(xiàn)為持續(xù)性固定單側(cè)頭痛，伴同側(cè)結(jié)膜充血、流淚、鼻塞、流涕、前額和面部出汗、瞳孔縮小等自主神經(jīng)癥狀，伴或不伴煩躁不安、躁動(dòng)，這類(lèi)病人可合并藥物過(guò)度使用，但其特點(diǎn)為吲哚美辛治療有效，需注意鑒別。6.緣于精神障礙的頭痛此類(lèi)病人常伴隨軀體化障礙、精神病性障礙等疾病背景，因此除頭痛外，常伴隨有軀體化障礙、妄想等特征，并且頭痛與精神疾病在時(shí)間、程度上有明顯相關(guān)性。精神障礙引起的頭痛可能持續(xù)存在或演變?yōu)槁灶^痛，其頭痛特征不符合偏頭痛或緊張型頭痛的典型模式。對(duì)于此類(lèi)病人，應(yīng)仔細(xì)詢問(wèn)其頭痛程度、天數(shù)以及有無(wú)明確的藥物過(guò)度使用史，同時(shí)仔細(xì)辨別其頭痛是否與精神疾病在時(shí)間/程度上相關(guān)。如病人符合MOH的診斷，且有證據(jù)表明頭痛與精神障礙相關(guān)，則需同時(shí)診斷為緣于精神障礙的頭痛和MOH；如無(wú)相關(guān)證據(jù)，則應(yīng)分別評(píng)估頭痛和精神疾病，并作出相應(yīng)診斷。治療原則及方法

1.病人健康教育病人健康教育是MOH治療的第一步。在偏頭痛病人當(dāng)中約有46%的慢性頭痛是由于過(guò)度使用鎮(zhèn)痛藥物所導(dǎo)致的，減少鎮(zhèn)痛藥物的使用可以使72%的MOH病人頭痛得到改善。醫(yī)師首先需要向病人解釋過(guò)度使用鎮(zhèn)痛藥物是導(dǎo)致目前頭痛更頻繁、癥狀更嚴(yán)重的主要原因，限制或停用鎮(zhèn)痛藥物是治療MOH的關(guān)鍵步驟。對(duì)于過(guò)度使用曲普坦類(lèi)或單方鎮(zhèn)痛藥物且無(wú)重大精神疾病的MOH病人，單獨(dú)進(jìn)行病人健康教育（即向病人解釋過(guò)度使用鎮(zhèn)痛藥物的危害并建議減少或停止鎮(zhèn)痛藥物使用）產(chǎn)生的治療效果與藥物治療相似，并隨時(shí)間延長(zhǎng)可得到進(jìn)一步改善。2.撤藥治療2.1撤藥方式推薦及評(píng)價(jià)MOH病人應(yīng)該盡早停用或者減少過(guò)度使用的鎮(zhèn)痛藥物。對(duì)MOH病人進(jìn)行撤藥和預(yù)防性治療目前存在以下4種策略：①單純完全性撤藥治療（即完全停用鎮(zhèn)痛藥物，且不使用預(yù)防性治療藥物）；②完全性撤藥治療聯(lián)合預(yù)防性藥物治療；③限制性撤藥治療（即每周≤2天使用鎮(zhèn)痛藥物）聯(lián)合預(yù)防性藥物治療；④單純使用預(yù)防性治療藥物（不限制鎮(zhèn)痛藥物使用）。完全性撤藥可給MOH病人帶來(lái)的獲益包括：頭痛頻率的下降；減少鎮(zhèn)痛藥物相關(guān)的不良事件；節(jié)約治療費(fèi)用；易于正確診斷原發(fā)性頭痛、易于選擇正確的預(yù)防性治療藥物；增加對(duì)預(yù)防性治療方案的響應(yīng)。推薦優(yōu)先采用完全性撤藥治療。如果病人不能耐受，可以選擇限制鎮(zhèn)痛藥物使用頻率，即平均每周≤2天。一項(xiàng)系統(tǒng)綜述比較了上述①和②策略，結(jié)果表明策略②優(yōu)于策略①。策略②優(yōu)于策略①和④。因此，在病人健康教育的基礎(chǔ)上，臨床治療推薦采用完全性撤藥治療聯(lián)合預(yù)防性治療的方案。不同藥物種類(lèi)的撤藥方式有所差異，曲坦類(lèi)藥物、麥角類(lèi)藥物、單一成分鎮(zhèn)痛藥物或復(fù)合鎮(zhèn)痛藥物可選擇門(mén)診完全撤藥，這對(duì)大多數(shù)病人通常安全且耐受；對(duì)于應(yīng)用阿片類(lèi)藥物、巴比妥類(lèi)藥物或合并嚴(yán)重精神疾病、過(guò)度使用多種鎮(zhèn)痛藥物的病人，傾向于選擇限制性撤藥治療，并考慮住院治療以減輕撤藥癥狀。2.2撤藥后戒斷癥狀及其處理MOH病人在撤藥期間，可能會(huì)出現(xiàn)不同程度的戒斷癥狀，主要包括戒斷性頭痛（頭痛程度加重）、惡心、嘔吐、低血壓、心動(dòng)過(guò)速、睡眠障礙、煩躁不安、焦慮和緊張等。這些癥狀一般持續(xù)2～10天（平均3.5天），但也可能持續(xù)長(zhǎng)達(dá)4周，持續(xù)時(shí)間與過(guò)度使用的鎮(zhèn)痛藥物種類(lèi)有關(guān)（如曲坦類(lèi)藥2～3天，非甾體抗炎藥9～10天）。其中，戒斷性頭痛是指MOH病人突然停用鎮(zhèn)痛藥物后出現(xiàn)的一種頭痛程度加劇的頭痛，若此類(lèi)頭痛持續(xù)時(shí)間較長(zhǎng)或程度較重，很可能導(dǎo)致病人撤藥失敗。但次要終點(diǎn)指標(biāo)，如使用糖皮質(zhì)激素在減少撤藥期間鎮(zhèn)痛藥物使用方面仍然顯示出潛在益處。除糖皮質(zhì)激素外，應(yīng)用塞來(lái)昔布、對(duì)乙酰氨基酚等也可在降低戒斷性頭痛程度中有所獲益。對(duì)于其他撤藥后戒斷癥狀可給予對(duì)癥治療，如氯丙嗪、甲氧氯普胺等，若嚴(yán)重的頭痛導(dǎo)致行為和情緒障礙或其他癥狀明顯加重，可考慮住院治療。3.預(yù)防性治療3.1藥物治療推薦及評(píng)價(jià)（見(jiàn)表4）除撤藥治療外，針對(duì)MOH病人的不同原發(fā)性頭痛類(lèi)型，還應(yīng)同時(shí)開(kāi)始預(yù)防性治療。目前托吡酯、丙戊酸鈉、CGRP及CGRP受體單克隆抗體、A型肉毒毒素等已證實(shí)對(duì)此類(lèi)病人治療有一定效果。3.1.1抗癲癇藥（1）托吡酯使用時(shí)應(yīng)采用緩慢加量的滴定方式給藥以減輕其不良反應(yīng)，可每晚25mg開(kāi)始，服用1周后每間隔1或2周增加劑量每日25～50mg，初始有效劑量為每日100mg，最大劑量每日200mg。其最常見(jiàn)的不良反應(yīng)為感覺(jué)異常，其次為惡心、頭暈、消化不良、疲勞、厭食和注意力障礙等，肝腎功能受損病人在臨床中應(yīng)謹(jǐn)慎使用。因其可能有致畸作用，應(yīng)禁用于妊娠期女性。（2）丙戊酸鈉：規(guī)律使用丙戊酸鈉（每日800mg）之后每月頭痛天數(shù)可顯著減少，其不良反應(yīng)可能會(huì)出現(xiàn)脫發(fā)、惡心嘔吐、肝功能損傷、震顫、體重增加、多囊卵巢綜合征等。臨床使用劑量多為每日500～1000mg。需要注意的是，患有肝病、肝功能不全或造血系統(tǒng)疾病者需慎用；考慮到其對(duì)胎兒的致畸風(fēng)險(xiǎn)，丙戊酸鈉在妊娠期或有妊娠計(jì)劃的女性應(yīng)避免使用。3.1.2抗抑郁藥MOH病人在使用低劑量三環(huán)類(lèi)抗抑郁藥阿米替林聯(lián)合撤藥治療后，其頭痛頻率及鎮(zhèn)痛藥物使用劑量在一定程度得到了減少。在臨床使用中，若阿米替林耐受性不佳，可從每日6.25mg開(kāi)始以周為單位逐漸加量。其不良反應(yīng)主要為口干、嗜睡、注意力下降、體重增加、惡心嘔吐、便秘、體位性低血壓等。3.1.3CGRP及CGRP受體單克隆抗體CGRP及CGRP受體單克隆抗體目前主要有以下4種：艾普奈珠單抗(Eptinezumab)、依瑞奈尤單抗(Erenumab)、加卡奈珠單抗(Galcanezumab)及瑞瑪奈珠單抗(Fremanezumab)。它們主要通過(guò)選擇性阻斷CGRP或其受體而抑制該通路的生物學(xué)活性以發(fā)揮治療作用。其中依瑞奈尤單抗為全人源的CGRP受體單克隆抗體，其他3種藥物均為人源化的CGRP單克隆抗體。（1）艾普奈珠單抗艾普奈珠單抗被證實(shí)在慢性偏頭痛伴MOH病人的預(yù)防性治療中有較好的耐受性及安全性。該藥物在病人中表現(xiàn)出可接受的較高安全性，常見(jiàn)的不良反應(yīng)有鼻咽炎、上呼吸道感染及尿路感染等，以高劑量使用者出現(xiàn)比例更高。（2）依瑞奈尤單抗臨床中可每月予以病人70mg或140mg皮下注射，連續(xù)治療3個(gè)月。大多數(shù)不良事件的嚴(yán)重程度為輕度或中度，常見(jiàn)的不良反應(yīng)包括注射部位紅斑/疼痛、便秘、肌肉痙攣、偏頭痛發(fā)作、咳嗽、口咽部疼痛、上呼吸道感染、惡心及鼻咽炎等。（3）加卡奈珠單抗加卡奈珠單抗在發(fā)作性或慢性偏頭痛伴藥物過(guò)度使用病人中可顯著改善其每月偏頭痛天數(shù)，并降低藥物過(guò)度使用發(fā)生率。推薦劑量為首次240mg（每次120mg，連續(xù)2次皮下注射）的負(fù)荷劑量，隨后每月1次皮下注射120mg。常見(jiàn)的不良反應(yīng)主要為注射部位反應(yīng)及上呼吸道感染。（4）瑞瑪奈珠單抗瑞瑪奈珠單抗能夠降低慢性偏頭痛伴藥物過(guò)度使用病人每月頭痛天數(shù)、改善病人的生活質(zhì)量，并且能夠增加病人由藥物過(guò)度使用轉(zhuǎn)變?yōu)榉撬幬镞^(guò)度使用的概率。臨床中可予以病人每季度675mg或每月225mg皮下注射。不良反應(yīng)包括注射部位疼痛或紅斑、出血、上呼吸道感染、鼻咽炎及惡心等。3.1.4CGRP受體拮抗劑主要為吉泮類(lèi)(Gepants)藥物。對(duì)于那些需要頻繁使用急性鎮(zhèn)痛藥物、MOH發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)較高的病人，吉泮類(lèi)藥物可作為優(yōu)選。3.1.5其他方法（1）A型肉毒毒素在頭頸部相關(guān)肌肉群的31～39個(gè)注射部位每處注射5個(gè)單位，單次總劑量共計(jì)155～195個(gè)單位。其不良反應(yīng)主要為輕中度的頸部疼痛與肌肉無(wú)力，通常可自行緩解且緩解后無(wú)明顯后遺癥，提示其耐受性較好。（2）糖皮質(zhì)激素接受糖皮質(zhì)激素治療（潑尼松龍，每日10～40mg，5～14天）3個(gè)月后，MOH緩解比例(76%)顯著高于未接受激素治療的病人(57.8%)，提示糖皮質(zhì)激素治療MOH可能有效。（3）中藥治療中藥方劑柴芎鎮(zhèn)痛湯（主要成分為柴胡、合歡皮、延胡索、郁金、酸棗仁、川芎等）對(duì)MOH治療可能有一定效果。3.2非藥物治療推薦及評(píng)價(jià)除撤藥治療和藥物預(yù)防性治療外，非藥物治療方法也受到越來(lái)越多的關(guān)注。目前主要包括行為干預(yù)、神經(jīng)調(diào)控、神經(jīng)阻滯及中醫(yī)針刺治療等。這些方法既可作為急性期和藥物預(yù)防性治療的輔助療法，也可在常規(guī)藥物治療不耐受或存在用藥禁忌時(shí)單獨(dú)使用。撤藥成功后復(fù)發(fā)或難治性MOH病人更應(yīng)考慮使用非藥物治療方法。3.2.1行為干預(yù)行為干預(yù)是一種心理學(xué)治療方法，旨在通過(guò)改變與藥物過(guò)度使用相關(guān)的行為模式和認(rèn)知過(guò)程，以減輕病人頭痛的頻率和強(qiáng)度，并減少其對(duì)鎮(zhèn)痛藥物的依賴。主要有以下幾種類(lèi)型：（1）認(rèn)知行為療法認(rèn)知行為療法(CBT)作為行為干預(yù)方法的一種，主要包含認(rèn)知策略和行為策略。CBT療法使病人能夠制訂預(yù)防和急性治療策略，例如誘發(fā)因素識(shí)別、改變與頭痛相關(guān)的適應(yīng)不良的相關(guān)想法、感覺(jué)和行為，提高應(yīng)對(duì)頭痛發(fā)作的技巧，以期減少藥物過(guò)度使用的行為。（2）生物反饋主要通過(guò)監(jiān)測(cè)病人生理學(xué)指標(biāo)，如心率、肌肉緊張度、皮膚溫度等數(shù)據(jù)，通過(guò)向病人個(gè)體反饋采集到的信息，使其能夠?qū)W習(xí)自我調(diào)節(jié)身體功能的一種治療方法。病人通過(guò)生物反饋調(diào)節(jié)后，會(huì)對(duì)認(rèn)知產(chǎn)生一定的改變，這種認(rèn)知改變作為自我調(diào)節(jié)的輔助機(jī)制，對(duì)改善MOH有一定的作用。（3）正念療法該療法近些年在頭痛領(lǐng)域受到越來(lái)越多的關(guān)注。正念作為單獨(dú)或附加療法可能會(huì)對(duì)MOH病人有效。3.2.2神經(jīng)調(diào)控是指利用非侵入性或侵入性技術(shù)手段，通過(guò)電或磁場(chǎng)的作用方式，對(duì)大腦中樞或周?chē)窠?jīng)進(jìn)行調(diào)節(jié)，從而達(dá)到改善病人頭痛癥狀、提高生活質(zhì)量或其機(jī)體功能的目的。在治療MOH病人方面，非侵入性神經(jīng)調(diào)控方法主要有經(jīng)顱直流電刺激(tDCS)和單脈沖經(jīng)顱磁刺激(sTMS)，而侵入性神經(jīng)調(diào)控的方法主要為枕神經(jīng)電刺激(ONS)。（1）經(jīng)顱直流電刺激tDCS利用恒定、低強(qiáng)度直流電，通過(guò)正負(fù)電極形成恒定電場(chǎng)，經(jīng)過(guò)頭皮向顱內(nèi)特定區(qū)域輸入小的電流來(lái)激活或抑制大腦的興奮性。（2）單脈沖經(jīng)顱磁刺激sTMS利用磁刺激器線圈產(chǎn)生隨時(shí)間變化的磁場(chǎng)，在大腦皮質(zhì)產(chǎn)生環(huán)形感應(yīng)電流，使神經(jīng)元去極化并產(chǎn)生誘發(fā)電位，從而瞬時(shí)調(diào)節(jié)目標(biāo)腦區(qū)的神經(jīng)元活動(dòng)。（3）枕神經(jīng)電刺激ONS作為一種侵入性治療方法，