淺談成人急性淋巴細胞白血病治療分析

淺談成人急性淋巴細胞白血病治療分析摘要：隨著對成人ALL生物學(xué)特性和發(fā)病機制的逐漸認識和一些新的治療藥物的不斷出現(xiàn)，近年來，成人急性淋巴細胞白血病的治療有很大的進展。

關(guān)鍵詞：成人急性淋巴細胞白血病;預(yù)后因素;治療；

急性淋巴細胞白血病(acutelymphoblasticleukemia，ALL)是一種起源于B系或T系淋巴祖細胞的造血干細胞異?？寺⌒约膊?，在臨床、細胞遺傳學(xué)及分子生物學(xué)均具有高度異質(zhì)性，約占所有成人急性白血病的15%－20%。

一、預(yù)后因素

ALL的預(yù)后因素主要包括年齡、白細胞數(shù)、免疫分型、細胞遺傳學(xué)、分子生物學(xué)、治療反應(yīng)和微小殘留病(minimalresidualdisease，MＲD)等。年齡作為獨立的預(yù)后因素，已得到臨床確認。目前大部分研究者認為成人ALL劃分危險度的年齡標(biāo)準(zhǔn)為:≤35歲為低風(fēng)險，＞35歲為高風(fēng)險。隨著年齡的增長，造血干細胞移植的療效逐漸降低。初診時的白細胞數(shù)是一個重要的預(yù)后因素，MＲCUKALLⅫ/ECOGE2993試驗通過隨機對照研究提出白細胞＞30×109L－1B-ALL)或＞100×109L－1(T-ALL)定為不良預(yù)后因素。細胞免疫分型是重要的預(yù)后因素之一，不同亞型的治療方法和生物靶向不同。胸腺T-ALL約占成人T-ALL的50%，應(yīng)用現(xiàn)代治療的完全緩解率可達85%～90%，5年無事件生存率＞50%;早期T-ALL和成熟T-ALL的預(yù)后較差，完全緩解率僅為70%，長期無病生存率為30%;成人Common-B和Pre-BALL的完全緩解率＞80%，但僅1/3患者能獲得長期生存;在B-ALL中，pro-B-ALL是預(yù)后較差的亞群，但其卻是造血干細胞移植療效最好的亞型。免疫分型可用于MＲD的監(jiān)測。細胞遺傳學(xué)已經(jīng)成為目前最先進也是最重要的預(yù)后判斷指標(biāo)，其意義已超過傳統(tǒng)的免疫分型，不僅對預(yù)后還對治療有特殊的臨床意義，而且也有助于新藥的開發(fā)。MＲCUKALLⅫ/ECOGE2993試驗是最大的細胞遺傳學(xué)前瞻性研究，其結(jié)果顯示，有預(yù)后意義的細胞遺傳學(xué)異常中屬于高危異常的是:t(9;22)(q24;q11．2)、t(4;11)(q21;q23)、t(8;14)(q24．1;q32)、低亞二倍體/近三倍體以及復(fù)雜核型(5種或5種以上染色體異常)，而t(1;19)、(q23;p13．3)的預(yù)后意義不確定;屬于預(yù)后較好的是:超二倍體和del(9p)。成人ALL的分子標(biāo)記也逐漸用于探討其發(fā)病機制并提供潛在的靶向治療可能，已經(jīng)逐漸成為細胞遺傳學(xué)的補充，成為預(yù)后因素之一。HOX11基因過度表達主要見于預(yù)后較好的胸腺T-ALL，而HOX11L2、SIL-TAL1、EＲG和BAALC的高表達則多見于成熟T-ALL和早期TALL，預(yù)后差;Notch1基因突變見于50%的T-ALL患者，其預(yù)后意義尚不明確，其活性可被γ分泌酶抑制劑抑制;NUP214-ABL1表達增高的不成熟T-ALL可試用酪氨酸激酶抑制劑(如伊馬替尼)治療。

二、ALL的治療方法

1.支持治療貫穿ALL治療的過程中，包括并發(fā)癥的防治、血制品的輸注及造血生長因子的應(yīng)用等，如果患者白細胞計數(shù)≥50×109L－1，或患者肝脾大、淋巴結(jié)明顯腫大，給予潑尼松和(或)環(huán)磷酰胺預(yù)治療?；熎陂g應(yīng)予充分補液、堿化尿液，以防止尿酸堆積在腎臟損害腎功能。

2.誘導(dǎo)緩解治療ALL的標(biāo)準(zhǔn)誘導(dǎo)治療方案一般包括長春新堿、糖皮質(zhì)激素和蒽環(huán)類藥，可聯(lián)合左旋天冬酰胺酶、環(huán)磷酰胺，也可與阿糖胞苷、巰嘌呤等組成其他方案。根據(jù)不同臨床亞型采取強化誘導(dǎo)治療可能取得更好的治療效果，如T-ALL誘導(dǎo)治療時加環(huán)磷酰胺和阿糖胞苷，成熟B-ALL給予含大劑量環(huán)磷酰胺、分次給予的環(huán)磷酰胺和CD20單克隆抗體的方案等。誘導(dǎo)緩解以獲得分子緩解為目的，(MＲD水平≤0．01%)。成人ALL標(biāo)危組約60%的患者可達分子完全緩解率，費城染色體陽性ALL經(jīng)伊馬替尼聯(lián)合化療治療的分子完全緩解率約為50%。

3.鞏固、強化治療鞏固、強化治療一般采用原誘導(dǎo)方案、與誘導(dǎo)方案無交叉耐藥的新方案或大劑量化療及干細胞移植。強化治療方案中可選擇依托泊苷、替尼泊苷、安吖啶、米托恩醌、去甲氧柔紅霉素、大劑量阿糖胞苷、大劑量的甲氨蝶呤等。強化治療已成為成人ALL的標(biāo)準(zhǔn)治療。鞏固、強化治療后，可采用6-巰嘌呤/甲氨蝶呤維持治療，或接受8～9個療程的強化維持治療，方案有大劑量的甲氨蝶呤/左旋天冬酰胺酶、環(huán)磷酰胺+潑尼松/阿糖胞苷等，每個療程間隔8周左右。維持治療對T-ALL的療效影響較小，對成熟B-ALL的療效幾乎無影響。異基因干細胞移植和自體干細胞移植是高危ALL緩解后治療的主要方法。治療ALL需要防治中樞神經(jīng)系統(tǒng)白血病，其治療方式包括:甲氨蝶呤+阿糖胞苷+地塞米松聯(lián)合鞘內(nèi)注射、顱腦-脊髓照射、大劑量全身化療(如大劑量的甲氨蝶呤、大劑量阿糖胞苷和左旋天冬酰胺酶)。顱腦-脊髓照射的嚴(yán)重不良反應(yīng)有繼發(fā)腫瘤、內(nèi)分泌紊亂、誘發(fā)白質(zhì)腦病等，采用顱腦-脊髓照射存在爭議。

三、老年ALL患者的治療

老年患者ALL治療目前進展有限，尚缺乏大型臨床試驗對其提出合適的誘導(dǎo)方案。老年患者一般采用減低劑量化療，但其CＲ率常低于強化組，生存期亦縮短。而高強度治療在老年患者中存在諸多風(fēng)險，受益與否還需進一步評估。老年患者預(yù)后差主要原因一方面是該組患者中Ph染色體陽性發(fā)生率高，B-ALL患者中接近50%，常伴多種不良預(yù)后因素，其CＲ率常＜60%，且持續(xù)時間短。另一方面是患者不能耐受長期化療。最好的治療方法是使用與年輕患者相似的治療方案，但縮短皮質(zhì)激素的應(yīng)用時間，并加強支持治療，如應(yīng)用生長因子縮短中性粒細胞減少期等。該類患者Ph染色體陽性率高的特點為伊馬替尼的應(yīng)用提供治療機會，伊馬替尼單藥或聯(lián)合低強度化療藥物在老年P(guān)h陽性ALL患者中已作為一線誘導(dǎo)化療方案。對全身狀況較差的患者，可考慮單純使用伊馬替尼。發(fā)現(xiàn)，化療同步使用伊馬替尼CＲ率和BCＲABL融合基因(breakpointclusterregion-Abelsonleukemiavirus，BCＲ-ABL)的PCＲ陰性率分別為95%和52%。在誘導(dǎo)及鞏固期給予