耐藥肺結(jié)核治療指導(dǎo)課件

耐藥肺結(jié)核治療新進展耐藥肺結(jié)核治療指導(dǎo)1單耐藥：結(jié)核病患者感染的結(jié)核桿菌體外被證實對一種一線藥物抗結(jié)核藥物耐藥耐藥結(jié)核病的相關(guān)定義2多耐藥：結(jié)核病患者感染的結(jié)核桿菌體外被證實對不同時包括異煙肼、利福平在內(nèi)的一種以上的一線抗結(jié)核藥物耐藥結(jié)核病患者耐藥分為以下四種耐藥肺結(jié)核治療指導(dǎo)3耐多藥（MDR－TB）：結(jié)核病患者感染的結(jié)核桿菌體外被證實至少對異煙肼、利福平耐藥4嚴(yán)重耐多藥（XDR－TB）：結(jié)核病患者感染的結(jié)核桿菌體外被證實除了至少對兩種主要一線抗結(jié)核藥物異煙肼、利福平耐藥外，還對任何氟喹諾酮類抗生素（如：氧氟沙星）產(chǎn)生耐藥，以及三種二線抗結(jié)核注射藥物（如：卷曲霉素、卡那霉素、丁胺卡那霉素等）中的至少一種耐藥耐藥結(jié)核病的相關(guān)定義耐藥肺結(jié)核治療指導(dǎo)抗結(jié)核藥物耐藥的發(fā)生由染色體的自發(fā)突變而導(dǎo)致對某一種抗結(jié)核藥耐藥的發(fā)生頻率為10-6到10-8不同藥物耐藥的突變位點不同，對同時使用的三種抗結(jié)核藥同時耐藥的頻率為10-18到10-20聯(lián)用三種有效的抗結(jié)核藥物時，發(fā)生抗結(jié)核藥物耐藥的機率極少

耐藥肺結(jié)核治療指導(dǎo)耐藥結(jié)核是人為所致耐藥結(jié)核非“變異結(jié)核病”,乃人為所致自然界中存在的結(jié)核桿菌含有極少量耐藥菌，由染色體的自發(fā)突變而導(dǎo)致對某一種抗結(jié)核藥耐藥的發(fā)生，其概率極低聯(lián)合使用3種有效的抗結(jié)核藥物時，發(fā)生抗結(jié)核藥物耐藥的機率微乎其微不合理用藥、治療管理不善、藥物供應(yīng)不足與質(zhì)量不佳以及間斷用藥等，均是產(chǎn)生耐藥結(jié)核病例的重要原因耐藥肺結(jié)核治療指導(dǎo)不適當(dāng)?shù)闹笇?dǎo)不按照指南沒有指南培訓(xùn)不足不督導(dǎo)治療控制規(guī)劃組織不力或經(jīng)費缺乏質(zhì)量差供應(yīng)不足藥庫不合格劑量或組合錯誤不堅持用藥（或督導(dǎo)不力）缺乏知識經(jīng)濟困難交通困難治療效果差社會障礙不在意無所適從醫(yī)療：不適當(dāng)?shù)姆桨杆幬铮翰贿m當(dāng)?shù)墓?yīng)/質(zhì)量病人：不適當(dāng)?shù)挠盟幉贿m當(dāng)治療的原因

耐藥肺結(jié)核治療指導(dǎo)超級耐藥結(jié)核的出現(xiàn)再度提示臨床醫(yī)生，一定要規(guī)范使用抗結(jié)核一線藥物一定要慎重合理使用抗結(jié)核二線藥物（做藥敏）務(wù)必嚴(yán)格遵從醫(yī)囑，堅持規(guī)則服藥直至徹底治愈耐藥結(jié)核是人為所致耐藥肺結(jié)核治療指導(dǎo)傳染性問題嚴(yán)重流行病學(xué)資料證實，一個傳染性肺結(jié)核病人，一生中可以傳染15～20個健康人一個耐藥肺結(jié)核病人所造成的傳染，可使新被感染而發(fā)病的人，從一開始就是耐藥結(jié)核病患者耐藥結(jié)核的不良影響耐藥肺結(jié)核治療指導(dǎo)經(jīng)濟負(fù)擔(dān)嚴(yán)重結(jié)核病人的治療費用每人僅需要150～200元，而耐多藥結(jié)核病人的治療費用，每人需要1.5萬元至3萬元以上結(jié)核病人因不能支付醫(yī)藥花費而中斷治療者，在臨床上比較常見耐藥結(jié)核的不良影響耐藥肺結(jié)核治療指導(dǎo)國際現(xiàn)狀2復(fù)治病人：18.4%的病人至少對一種抗結(jié)核藥物耐藥，MDR-TB耐藥率7.0%3WHO估計每年新出現(xiàn)30～60萬MDR-TB病人，可能現(xiàn)有100萬病人1新病人：10.2%的病人至少對一種抗結(jié)核藥物耐藥，MDR-TB耐藥率1.1%耐藥肺結(jié)核治療指導(dǎo)

國內(nèi)現(xiàn)狀我國是全球22個結(jié)核病高負(fù)擔(dān)國家之一，耐藥結(jié)核病疫情嚴(yán)峻根據(jù)我國第四次全國結(jié)核病流行病學(xué)調(diào)查顯示近1/3結(jié)核病人為耐藥病人1/10以上病人為耐多藥結(jié)核據(jù)此估計，我國每年新產(chǎn)生的耐多藥結(jié)核病人將超過10萬世界衛(wèi)生組織估計全球1/4的耐多藥結(jié)核病人在中國

耐藥肺結(jié)核治療指導(dǎo)WHO估計

國內(nèi)現(xiàn)狀1/7結(jié)核病人在中國?。?！1/4耐多藥結(jié)核病人在中國?。?！耐藥肺結(jié)核治療指導(dǎo)我國2000年全國流調(diào)結(jié)核菌耐藥狀況初始耐藥：18.6%

初始耐多藥率：7.6%獲得性耐藥：46.5%

獲得性耐多藥率：17.1%總耐藥：27.8%

總耐多藥率：10.7%耐藥肺結(jié)核治療指導(dǎo)6種抗結(jié)核藥物的耐藥率順位異煙肼（17.6%）、鏈霉素（17.3%）、利福平（16.6%）、對氨基水楊酸鈉（2.8%）、乙胺丁醇（1.5%）、氨硫脲（1.3%）耐藥肺結(jié)核治療指導(dǎo)耐藥結(jié)核病的治療（一）1.化學(xué)治療：

(1)抗結(jié)核藥分組

1.一線口服藥：異煙肼(H)、利福平(R)、乙胺丁醇(E)、吡嗪酰胺(Z)、利福噴定(Rft)、利福布丁(Rfb)2.注射用藥：鏈霉素(Sm)、卡那霉素(Km)、阿米卡星(Am)、卷曲霉素(Cm)、環(huán)絲氨酸（Cs）

3.喹諾酮類:氧氟沙星(Ofx)、左氧氟沙星(Lfx)、莫西沙星Mfx等）

4.二線口服藥：乙硫乙酰胺(Eto)、丙硫異煙胺（pto）、對氨水楊酸鈉(PAS)、對氨水楊酸異煙肼、氨硫脲(Thz)等。

5.療效不確切：氯法齊明(Fz)、利奈唑胺(Lzd)、阿莫西林克拉維酸、克拉霉素、亞胺培南。

6.正在研發(fā)：泰利霉素、二芳基喹啉類、硝基咪唑吡喃類、二胺類、吡咯類。耐藥肺結(jié)核治療指導(dǎo)二線藥使用上的問題：1.是用藥指征不明確，經(jīng)常見到使用二線藥時沒有掌握好用藥的目的，往往對初治病人在使用2H3R3Z3E3/4H3R3方案時加用喹諾酮類或?qū)Π彼畻钏岙悷熾禄驅(qū)Π彼畻钏徕c等。2.是當(dāng)前我國大多數(shù)基層不具備做結(jié)核菌培養(yǎng)和藥物敏感性試驗的條件，對于可能耐藥的結(jié)核病人在沒有藥物敏感試驗結(jié)果的情況下，無從選擇敏感藥物進行有針對性的二線藥治療。耐藥肺結(jié)核治療指導(dǎo)耐藥結(jié)核病的治療（一）1.化學(xué)治療：

（2）耐藥結(jié)核病化療方案制定原則和藥物選擇

A.化療方案的制定條件

a.實驗室藥敏

b.地區(qū)既往用藥史

c.估計地區(qū)耐藥病例數(shù)、二線用藥量、類、頻率

d.必須的一線藥敏試驗和可能的二線藥敏

e.充足的藥物資金和渠道耐藥肺結(jié)核治療指導(dǎo)耐藥結(jié)核病的治療（一）1.化學(xué)治療：（2）耐藥結(jié)核病化療方案制定原則和藥物選擇

B.化療方案的設(shè)計原則

a.方案中至少選擇4種以上有效藥物組成方案

b.未獲得藥敏根據(jù)患者用藥史選未用過或估計敏感的藥

c.方案中須包括1種敏感的注射劑，耐藥結(jié)核至少3個月，MDR-TB和XDR-TB分別至少6和2個月。

d.在1-4組藥物不足組成方案時可考慮選第五組

e.總療程：耐單藥多耐藥9-18個月，耐多藥和超耐藥需24個月以上（注射期6-12個月、繼續(xù)期18-24個月）

f.全程采用每日用藥法（反應(yīng)大的可分次服用長時間注射可考慮間歇療法）

g.實施全程督導(dǎo)下化療管理耐藥肺結(jié)核治療指導(dǎo)耐藥結(jié)核病的治療（一）1.化學(xué)治療：

（2）耐藥結(jié)核病化療方案制定原則和藥物選擇

C.藥物的選擇：

1.口服二線以PAS為佳，需2種聯(lián)合選環(huán)絲氨酸+丙硫異煙胺/環(huán)絲氨酸+PAS，需3種選環(huán)絲+PAS+丙硫異煙胺。

2.同類藥物不能再同一方案中聯(lián)合

3.對利福平耐藥原則上不選利福類藥物，選氟喹諾酮類藥首選左氧氟或氧氟，超耐藥選莫西沙星。

4.具有雙向交叉耐藥的當(dāng)其中任一藥物耐藥不能再選同組中的另一個藥物。

5.選擇藥物需要足量使用，胃腸道反應(yīng)大時可從低劑量開始采用遞增2周內(nèi)達(dá)足量。氧氟耐藥肺結(jié)核治療指導(dǎo)耐藥結(jié)核病的治療（一）1.化學(xué)治療：（3）化療方式

標(biāo)準(zhǔn)化經(jīng)驗化個體化耐藥肺結(jié)核治療指導(dǎo)耐藥結(jié)核病的治療（一）1.化學(xué)治療：

(4)化療實施步驟

1.無藥敏的結(jié)果的：先估計并根據(jù)經(jīng)驗選擇并送檢痰培養(yǎng)做藥敏，獲得結(jié)果后調(diào)整。

2.有藥敏結(jié)果的：選擇藥物確定方案同時再送痰培養(yǎng)藥敏驗證，獲得結(jié)果后再調(diào)整。耐藥肺結(jié)核治療指導(dǎo)耐藥結(jié)核病的治療（一）1.化學(xué)治療：（5）耐藥結(jié)核病的化療方案

1.單耐藥和多耐藥方案制定依據(jù)：以實驗室提供的藥敏結(jié)果和病人的既往的用藥史。方案：a.單耐H：3RZS(Km)E±Ofx/6RZE±Ofxb.單耐R：3HZSE±Ofx/9EHZ±Ofx.c.耐2種：含耐H的ROfxAm(Km)E±z/9ROfxE±Z，含耐R的3HOfxAm(Km)E±Z/9HOfxE±Zd.耐3-4種的：6R(H)OfxAm(Km)Z±P/126R(H)OfxAZ±P耐藥肺結(jié)核治療指導(dǎo)耐藥結(jié)核病的治療（一）1.化學(xué)治療：（5）耐藥結(jié)核病的化療方案

2.MDR-TB化療方案

該類型是至少包括耐異煙肼和利福平等多種藥耐藥結(jié)核病，可見對3種4種甚至5種藥耐藥。首選氟喹諾酮類。方案：6Am(KmCm)OfxP(Cs)ZPto(E)/18OfxP(Cs)ZPto(E)耐藥肺結(jié)核治療指導(dǎo)MDRTB化療方案舉例——————————————————————————————————已耐或估計強化期繼續(xù)期已耐藥物藥物最低用藥月數(shù)藥物最低用藥月數(shù)——————————————————————————————————H+R+SFQ+Z+E+PTH+A6FQ+Z+E18H+R+E+SFQ+Z+PtO+A+1X6FQ+PTH+1X21H+R+S+ZFQ+E+PtO+A+1X6FQ+PTH+1X21H+R+E+S+ZFQ+PtO+A+2X6FQ+PTH+2X21—————————————————————————————————耐藥肺結(jié)核治療指導(dǎo)說明：1、方案書寫范例：6FZEPtA/18FZE=強化期6個月使用一種氟喹諾酮類藥物、吡嗪酰胺、乙胺丁醇、丙硫異煙胺和阿米卡星，繼續(xù)期18個月使用一種氟喹諾酮類藥物、吡嗪酰胺和乙胺丁醇。2、僅同時耐HR者按同時耐HRS對待。3、F：FQ，推薦直接使用MX、FX；考慮到社會經(jīng)濟學(xué)以及管理等方面的因素，一般采用口服用藥。4、X：經(jīng)藥物敏感試驗或既往用藥史評估后認(rèn)為仍然敏感的藥物，或從未使用過的藥物。

5、SM、AK、CM（卷曲霉素）的選用順序是SM→AK→CM，其中一種入選后的連續(xù)應(yīng)用時間不宜超過6個月。

6、強化期結(jié)束時痰菌仍不能陰轉(zhuǎn)時，需延長強化期，直至痰菌陰轉(zhuǎn)后方可進入繼續(xù)期，此時繼續(xù)期的療程不得少于18個月。

7、需定期觀察痰結(jié)核分枝桿菌、血象、肝腎功能的動態(tài)變化，以便適時調(diào)整治療方案。

8、本表所列耐藥種類雖僅限于耐第一線抗結(jié)核藥物，對于耐第二線抗結(jié)核藥物者，仍可參考本意見的原則選用合適的化療藥物聯(lián)合治療。耐藥肺結(jié)核治療指導(dǎo)耐藥結(jié)核病的治療（一）1.化學(xué)治療：（5）耐藥結(jié)核病的化療方案

3.XDR—TB

目前尚無有效的化療方案，只能遵循MDR—TB治療原則進行。

a.首選莫西沙星作為主要并需要全程使用b.選擇一種估計相對敏感藥的注射劑，注射時間可根據(jù)病情延長至12個月c.使用可能有效的1組及4組藥物和2中第五組藥組成的方案，如果對低濃度異煙肼耐藥也可采用大劑量異煙肼（16-20mg/kg）d.可采用綜合治療的方法如病情允許可采用手術(shù)介入等療法輔助治療e.治療療程應(yīng)大于24個月。耐藥肺結(jié)核治療指導(dǎo)MDR—TB治療困難

迄今為止，MDR一TB的化學(xué)治療仍處于一個投入與產(chǎn)出明顯不成比例的狀態(tài)，表現(xiàn)為高治療費用、高毒副反應(yīng)、長程治療和低冶療效果復(fù)發(fā)率及死亡率高（40%左右）治愈率低（有效率僅60%）治療費用昂貴（美國治療費18萬$/人）治療管理困難：不良反應(yīng)較多、治療期較長24個月以上MDR-TB：5年生存率僅50%所以有賴于有效的管理，所有耐多藥肺結(jié)核患者均應(yīng)采取全程督導(dǎo)化療不推薦采用家庭督導(dǎo)的服藥方式耐藥肺結(jié)核治療指導(dǎo)耐多藥結(jié)核病的綜合治療治療

耐藥肺結(jié)核治療指導(dǎo)對于有手術(shù)條件的患者，仍應(yīng)參照MDR-TB化療原則選用合適的抗結(jié)核藥物同時應(yīng)用手術(shù)治療手術(shù)時機的選擇術(shù)前和術(shù)后一定要用由敏感藥組成的新方案，至少包括4種敏感藥，術(shù)后至少化療1.5年要求病變穩(wěn)定且病變局限在一側(cè)肺，對側(cè)肺病變吸收或已穩(wěn)定（經(jīng)CT證實）心肺功能良好者

綜合治療

耐藥肺結(jié)核治療指導(dǎo)綜合治療1234MDR一TB經(jīng)內(nèi)科治療12個月痰菌仍（十）胸片證實肺內(nèi)病灶，并范圍局限于單側(cè)痰培陽性，菌種鑒定除外非結(jié)核分支桿菌年齡18一70歲5心肺功能足以承受手術(shù)治療外科手術(shù)治療MDR一TB在近10年受到較大的重視手術(shù)適應(yīng)證為【外科治療】耐藥肺結(jié)核治療指導(dǎo)病史：陳文林，男，36歲，肺結(jié)核病史2年，HRZE治療1年，病灶吸收不佳，改二線藥治療1年病灶仍然不吸收，近1年活動后小量咯血胸片：左上葉多發(fā)環(huán)形透光區(qū)，下肺大片致密影痰菌：(4＋)病例分析耐藥肺結(jié)核治療指導(dǎo)手術(shù)切除左全肺病理：結(jié)核術(shù)后體溫恢復(fù)正常，連續(xù)痰細(xì)菌檢查（－）病例分析耐藥肺結(jié)核治療指導(dǎo)綜合治療

免疫力低下、消瘦者，可給予免疫支持或配合中藥輔助治療。1.胸腺肽（免疫增強劑）：增強細(xì)胞免疫功能。2.細(xì)胞因子制劑：細(xì)胞因子在結(jié)核病免疫發(fā)病中起重要作用，用于治療結(jié)核病也進行了一定的研究，主要有r干擾素、a干擾素、IL2、IL12、粒細(xì)胞巨噬細(xì)胞聚落刺激因子等【免疫治療】耐藥肺結(jié)核治療指導(dǎo)3.分支桿菌疫苗123母牛分支桿菌疫苗（微卡）：治療結(jié)核病的機制主要是恢復(fù)保護性免疫，提高單核巨噬細(xì)胞殺滅結(jié)核菌的能力，可加速空洞閉合和痰菌轉(zhuǎn)陰，縮短療程草分支桿菌疫苗：可激活多種生物活性細(xì)胞釋放細(xì)胞因子，提高巨噬細(xì)胞殺滅結(jié)核菌的能力。其確切療效尚在進一步研究卡介苗及其提取物：卡介苗多糖核酸注射液，近年來，用其輔助治療結(jié)核病取得了一定療效4.左旋咪唑：75mg,bid,2d/w,9個月耐藥肺結(jié)核治療指導(dǎo)在藥物治療MDR一TB不能取得良好效果的今天，盛行于40年代的萎陷療法又重新被采用，如用聚苯乙烯球胸腔內(nèi)充填，治療不適合肺切除的MDR一TB患者人工氣腹療法用于空洞位于中下肺野，且膈肌無明顯粘連的患者綜合治療【萎陷療法】耐藥肺結(jié)核治療指導(dǎo)經(jīng)氣道介入治療用纖支鏡作引導(dǎo)，再用尼龍細(xì)菅直接插入支氣管或空洞內(nèi)注藥，巳成為治療結(jié)核病尤其MDR一TB的新方法，但必須嚴(yán)格掌握適應(yīng)證經(jīng)皮肺穿刺注藥化療可將藥物準(zhǔn)確注入空洞內(nèi)，直接殺滅結(jié)核菌，并促使干酪病灶軟化排出，反復(fù)穿刺還可削弱洞壁的屏障作用，有利于肉芽組織增生及空洞的凈化綜合治療【介入治療】耐藥肺結(jié)核治療指導(dǎo)

增強病人戰(zhàn)勝疾病的信心總之，MDR-TB病人化療方案制定一定要綜合考慮，少一步都會失敗，特別要注意藥物不良反應(yīng)、病人可接受性等，開始每一至兩周檢查，每月定期查肝腎功能，血、尿常規(guī)，有不適隨時檢查。應(yīng)用PAS時要監(jiān)測甲狀腺功能綜合治療【心理治療】耐藥肺結(jié)核治療指導(dǎo)MDR-TB的預(yù)防對新發(fā)涂（十）病人采用DOTS來阻止新的MDR-TB發(fā)生，采用二線抗結(jié)核藥物，在DOT管理下治療巳有的MDR-TB解決MDR-TB

主要有兩大途徑無治療管理措施情況下使用二線抗結(jié)核藥物治療MDR-TB，將導(dǎo)致更多耐二