2020NCCN指南乳腺癌精準(zhǔn)治療檢測(cè)方案

2020NCCN指南乳腺癌精準(zhǔn)治療/檢測(cè)方案基于臨床標(biāo)準(zhǔn)或家族史的BRCA檢測(cè)錯(cuò)過(guò)了可從篩查/預(yù)防中受益的大部分BRCA攜帶者，作者估算了不同國(guó)家衛(wèi)生系統(tǒng)中普通人群進(jìn)行廣泛BRCA篩查的成本效益。對(duì)英國(guó)/美國(guó)/荷蘭（高收入國(guó)家），中國(guó)/巴西（中高收入國(guó)家）和印度（中低收入國(guó)家）分別進(jìn)行了分析。文章表明，在幾乎所有國(guó)家中，廣泛篩查BRCA檢測(cè)都具有潛在的成本效益，并能降低乳腺癌和卵巢癌的風(fēng)險(xiǎn)。

乳腺癌的分子分型2.乳腺癌臨床治療相關(guān)基因檢測(cè)3.NCCN/FDA等推薦乳腺癌標(biāo)志物檢測(cè)和用藥原則乳腺癌精準(zhǔn)治療1——HER2基因

乳腺癌靶向治療——HER2陽(yáng)性靶向治療乳腺癌精準(zhǔn)治療2——PIK3CA基因PI3K/AKT/mTOR和RAS/RAF/MAPK信號(hào)通路激活，引起雌激素受體信號(hào)（ER）通路與生長(zhǎng)因子受體信號(hào)（GFR）通路之間的串?dāng)_，是導(dǎo)致內(nèi)分泌治療失敗的重要原因。PIK3CA主要突變位點(diǎn)為E542K、E545X以及H1047X，其突變廣泛存在于乳腺癌（HR+/HER2-陰性：71%）。2019年5月，Alpelisib獲批與內(nèi)分泌療法氟維司群聯(lián)用，治療接受過(guò)內(nèi)分泌療法后疾病進(jìn)展、攜帶PIK3CA基因突變、HR+/HER2-晚期或轉(zhuǎn)移性絕經(jīng)后婦女和男性乳腺癌患者。PI3K抑制劑Alpelisib針對(duì)PIK3CA突變，可誘導(dǎo)ER轉(zhuǎn)錄增加，進(jìn)而使ER信號(hào)上調(diào)，進(jìn)而恢復(fù)對(duì)內(nèi)分泌治療的敏感性。乳腺癌精準(zhǔn)治療3——21基因檢測(cè)(ERPR+，HER2-)NCCN：所有新診斷的原發(fā)性乳腺癌或新發(fā)轉(zhuǎn)移性乳腺癌，都應(yīng)使用最新ASCO/CAP激素受體檢測(cè)指南中概述的方法，通過(guò)ICH法進(jìn)行激素受體（ER和PR）檢測(cè)。

注：應(yīng)使用ER檢測(cè)來(lái)確定患者是否適合內(nèi)分泌治療。HR陽(yáng)性，HER2（ERBB2）陰性患者的治療注：強(qiáng)烈建議乳腺導(dǎo)管、小葉、混合、化生性癌、pT1-3pN0、腫瘤>0.5cm的患者進(jìn)行21基因檢測(cè)。（NCCN）RS＜26，低復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，不推薦接受化療，建議內(nèi)分泌治療作為輔助治療；RS=[26-31)，復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)中等，建議結(jié)合其他臨床治療綜合選擇治輔助內(nèi)分泌治療或內(nèi)分泌治療+化療；RS≥31，高復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，建議進(jìn)行化療，即接受內(nèi)分泌治療聯(lián)合化療。（SparanoJA,GrayRJ,WoodWC,etal.2018.）乳腺癌精準(zhǔn)治療4——HRD同源重組修復(fù)同源重組修復(fù)（HRR）程遭到破壞時(shí)，可能會(huì)導(dǎo)致同源重組缺陷（homologousrecombinationdeficiency,HRD）HRD導(dǎo)致受到損傷的DNA無(wú)法及時(shí)修復(fù)，導(dǎo)致患癌風(fēng)險(xiǎn)升高。（HRD最常見(jiàn)的是以遺傳突變發(fā)生，例如BRCA1/2）FDA：批準(zhǔn)奧拉帕尼應(yīng)用于具有BRCA1/2胚系突變的乳腺癌/上皮性卵巢癌/輸卵管癌/原發(fā)性腹膜癌/轉(zhuǎn)移性胰腺癌/ATM或BRCA1/2突變的前列腺癌患者的治療。ESMO：2019公布PAOLA-1研究結(jié)論，標(biāo)準(zhǔn)一線治療后使用貝伐單抗聯(lián)合奧拉帕利的維持治療,可改善全組各癌種患者PFS,其中HRD+陽(yáng)性人群獲益最大。表明了奧拉帕尼聯(lián)合貝伐單抗，在各癌種HRD患者中的治療潛力。乳腺癌免疫治療NCCN推薦復(fù)發(fā)或IV期（M1）乳腺癌的附加靶向治療和相關(guān)生物標(biāo)志物檢測(cè)，見(jiàn)下圖。

注：對(duì)于三陰乳腺癌，評(píng)估腫瘤浸潤(rùn)免疫細(xì)胞上PD-L1表達(dá)的生物標(biāo)志物狀態(tài)，以識(shí)別適合接受“阿特珠單抗+白蛋白結(jié)合型紫杉醇”治療的候選者。帕博麗珠單抗適用于治療存在高水平微衛(wèi)星不穩(wěn)定性（MSI-H）或錯(cuò)配修復(fù)缺陷（dMMR）的無(wú)法切除或轉(zhuǎn)移性實(shí)體瘤患者，這些患者在先前的治療后進(jìn)展且沒(méi)有令人滿意的其它治療選擇。

PD-L1在2019年3月，阿替利珠單抗和白蛋白結(jié)合型紫杉醇被FDA批準(zhǔn)用于PD-L1陽(yáng)性的晚期TNBC的一線治療，并已被廣泛使用。2019年6月，IMpassion130更新的生存數(shù)據(jù)顯示，對(duì)于PD-L1IC陽(yáng)性患者，阿替利珠單抗的添加顯著提高了總體生存期(25個(gè)月vs18個(gè)月)，而對(duì)于PD-L1IC陰性患者，兩組間無(wú)差異(19.7個(gè)月vs19.6個(gè)月)。該研究強(qiáng)調(diào)了繼續(xù)研究免疫治療反應(yīng)性生物標(biāo)志物和三陰性疾病不同亞群的重要性。MSI/MMR2017年05月23日，F(xiàn)DA加速批準(zhǔn)K藥用于“MSI-H/dMMR亞型”的實(shí)體瘤；Keytruda（pembrolizumab）用于治療患有不可切除或轉(zhuǎn)移性實(shí)體瘤的成年和小兒患者，這些實(shí)體瘤已被確定具有生物標(biāo)記，稱為高微衛(wèi)星不穩(wěn)定性（MSI-H）或錯(cuò)配修復(fù)缺陷（dMMR）。該適應(yīng)癥包括先前治療后已進(jìn)展且沒(méi)有令人滿意的替代治療選擇的實(shí)體瘤患者，以及某些化療藥物治療后已進(jìn)展的結(jié)直腸癌患者。MSI-H和dMMR腫瘤包含影響細(xì)胞內(nèi)DNA正確修復(fù)的異常。帶有這些生物標(biāo)志物的腫瘤最常見(jiàn)于結(jié)直腸癌，子宮內(nèi)膜癌和胃腸道癌，但也很少見(jiàn)于乳腺癌，前列腺癌，膀胱癌，甲狀腺癌和其他地方。大約5％的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者患有MSI-H或dMMR腫瘤。Keytruda（Pembrolizumab），中文名可瑞達(dá)(帕博利珠單抗)TMBTMB（腫瘤突變負(fù)荷）：腫瘤細(xì)胞基因組編碼區(qū)的每百萬(wàn)堿基中的體細(xì)胞突變總數(shù)（Mutations/Mb）。TMB高水平與新抗原高水平相關(guān)，可以幫助免疫系統(tǒng)更好的識(shí)別腫瘤。臨床研究發(fā)現(xiàn)TMB是與腫瘤免疫治療反應(yīng)相關(guān)的有效的生物標(biāo)志物，TMB水平上升可指示患者對(duì)免疫治療有更好的應(yīng)答。TMB預(yù)測(cè)的效果可能比MSI-H及dMMR更全。MSI-H相應(yīng)TMB也就高，但是高TMB的腫瘤并不一定會(huì)發(fā)生MSI-H，如果僅檢測(cè)MSI-H/dMMR，可能會(huì)遺漏部分本受益于免疫治療的患者。4.檢測(cè)項(xiàng)目選擇

乳腺癌治療方法較多，通過(guò)檢測(cè)得到乳腺癌分子分型信息后，可制定個(gè)體化用藥方案。那么，如何對(duì)癥選擇恰當(dāng)?shù)臋z測(cè)項(xiàng)目呢？三陰性乳腺癌患者/有遺傳史的腫瘤患者和親屬：BRCA1/2基因檢測(cè)，遺傳性乳腺癌/卵巢癌7基因檢測(cè)（包含BRCA1/2等7個(gè)高度易感的遺傳基因全外顯子）激素型乳腺癌患者（ERPR+，HER2-）：乳腺癌21基因檢測(cè)（