2021輔助生殖技術(shù)中異常子宮內(nèi)膜診療的中國專家共識(全文)

2021輔助生殖技術(shù)中異常子宮內(nèi)膜診療的中國專家共識（全文）背景自從1978年第一例試管嬰兒誕生以來,輔助生殖技術(shù)(ART)取得了突飛猛進的發(fā)展。但是臨床妊娠率一直徘徊在50%左右。眾所周知,胚胎質(zhì)量、子宮內(nèi)膜容受性及胚胎與內(nèi)膜之間的同步是影響妊娠結(jié)局的最主要的三大因素。隨著胚胎培養(yǎng)技術(shù)的不斷改進及植入前遺傳學(xué)篩查(PGS)技術(shù)的開展,優(yōu)質(zhì)胚胎的獲取得到保障。因此,子宮內(nèi)膜容受性在胚胎著床中的作用顯得尤為重要。在ART過程中,臨床醫(yī)師總會遇到各種各樣的子宮內(nèi)膜異常情況,任何子宮內(nèi)膜的異常(子宮內(nèi)膜形態(tài)的異常和功能的異常),將可能對胚胎著床造成負面的影響。目前國內(nèi)外已有關(guān)于ART中出現(xiàn)的或伴有的異常子宮內(nèi)膜診治的報道,但缺乏大樣本的隨機對照研究及循證醫(yī)學(xué)證據(jù),尚無關(guān)于ART中異常子宮內(nèi)膜診療的專家共識,亦無系統(tǒng)、全面的臨床指南。而生殖醫(yī)生在臨床實踐中需要基于高質(zhì)量證據(jù)、具有較強可操作性的指導(dǎo)。因此,我們參考國內(nèi)外現(xiàn)有的醫(yī)學(xué)研究結(jié)果及國際最新的分類分型,結(jié)合我國具體情況,提出ART中異常子宮內(nèi)膜診治的中國專家共識。作為當前醫(yī)療實踐中較常用的指導(dǎo)性文件,高質(zhì)量的專家共識是大規(guī)模降低醫(yī)療成本和患者負擔(dān)、改變醫(yī)療資源分布不均的有效工具,是規(guī)范醫(yī)療行為和提高醫(yī)療服務(wù)整體水平的重要手段。ART中異常子宮內(nèi)膜診療的中國專家共識課題組按照《中華醫(yī)學(xué)會生殖醫(yī)學(xué)分會(CSRM)指南共識制定手冊》要求,組建多學(xué)科團隊,制訂“輔助生殖技術(shù)中異常子宮內(nèi)膜診療的中國專家共識”,為不孕女性診療的醫(yī)務(wù)工作者提供科學(xué)、具體的指導(dǎo),提高臨床妊娠率。方法本專家共識的設(shè)計與制訂步驟參考2014年發(fā)布的《世界衛(wèi)生組織指南制訂手冊》,及2016年中華醫(yī)學(xué)會發(fā)布的“制訂/修訂<臨床診療指南>的基本方法及程序”,結(jié)合我國的具體臨床實踐,參照“推薦分級的評估、制定與評價”工作組推出的證據(jù)和推薦的評級系統(tǒng)(GRADE系統(tǒng)),對目前學(xué)術(shù)界公認的治療方法進行歸納總結(jié),進而達成專家共識。隨著臨床診療方法的提高和循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的完善,本共識也將不斷修訂更新。一、指南發(fā)起和支持單位本指南由中華醫(yī)學(xué)會生殖醫(yī)學(xué)分會發(fā)起和負責(zé)制訂,由中南大學(xué)湘雅醫(yī)院生殖醫(yī)學(xué)中心負責(zé)主持編寫。二、指南注冊與計劃書撰寫本專家共識已在國際實踐指南注冊平臺三、指南范圍該專家共識擬定題目為“輔助生殖技術(shù)中異常子宮內(nèi)膜診療的中國專家共識”。該共識適用于女性不孕癥診治的醫(yī)療機構(gòu)。指南的使用人群為實施女性不孕癥診治的醫(yī)務(wù)工作者(包括臨床醫(yī)師、臨床藥師和護師)。指南的目標人群為接受不孕診治的女性。結(jié)果本指南共包含12條推薦意見,主要包括子宮內(nèi)膜超聲異常、宮腔粘連和宮腔積液、子宮內(nèi)膜病變、子宮內(nèi)膜息肉等4個方面。一、子宮內(nèi)膜超聲異常推薦意見1:不建議僅依據(jù)子宮內(nèi)膜厚度來評估子宮內(nèi)膜容受性、預(yù)測ART妊娠結(jié)局或取消胚胎移植周期(1A)。推薦意見2:在實施ART過程中,需要將內(nèi)膜厚度、形態(tài)分型、內(nèi)膜血流動力學(xué)指標以及患者自身狀態(tài)、胚胎情況等綜合預(yù)測妊娠結(jié)局(1B)。子宮內(nèi)膜在月經(jīng)周期中經(jīng)歷周期性變化,子宮內(nèi)膜厚度被認為可以反映子宮內(nèi)膜的功能狀態(tài)、預(yù)測子宮內(nèi)膜容受性[1]。子宮內(nèi)膜厚度與ART妊娠結(jié)局的關(guān)系尚存在爭議。有研究認為隨著子宮內(nèi)膜厚度的增加,胚胎種植率和妊娠率有升高趨勢[2];也有研究認為子宮內(nèi)膜過薄/過厚均不利于胚胎著床,但是過薄/過厚的定義不一[3];亦有研究并未發(fā)現(xiàn)子宮內(nèi)膜厚度與ART妊娠結(jié)局存有關(guān)系[4]。隨著對胚胎著床失敗的深入研究和循證醫(yī)學(xué)的發(fā)展,近年來越來越多的證據(jù)認為單純用子宮內(nèi)膜厚度對ART的妊娠結(jié)局沒有預(yù)測價值,所以不建議僅僅因為子宮內(nèi)膜薄就決定取消胚胎移植或取消人工授精[5]。目前,用于評估子宮內(nèi)膜容受性及預(yù)測ART妊娠結(jié)局的超聲指標仍無定論。除子宮內(nèi)膜厚度之外,子宮內(nèi)膜的形態(tài)分型也被用來預(yù)測子宮內(nèi)膜容受性:“三線征”內(nèi)膜提示子宮內(nèi)膜處于增殖期,預(yù)示有更好的結(jié)局;而均質(zhì)型(C型)內(nèi)膜則提示內(nèi)膜的種植窗可能已經(jīng)提前關(guān)閉[6],預(yù)示著低種植率[7]。近來有研究報道子宮內(nèi)膜血流動力學(xué)指標也可評估子宮內(nèi)膜容受性,預(yù)測妊娠結(jié)局。有研究通過陰道彩超評估子宮內(nèi)膜及內(nèi)膜下血流分布模型與IVF的胚胎種植率和妊娠率相關(guān),形成了一套評分系統(tǒng)[8]。此外,有研究證實子宮內(nèi)膜蠕動波也影響內(nèi)膜容受性和胚胎著床。Kim等[9]分析了241例人工授精周期,發(fā)現(xiàn)妊娠與否與子宮內(nèi)膜厚度及子宮內(nèi)膜容積無關(guān),但與內(nèi)膜運動有關(guān)。有學(xué)者研究[10,11]發(fā)現(xiàn)子宮內(nèi)膜蠕動波的類型與頻率與ART妊娠結(jié)局相關(guān),可用來預(yù)測子宮內(nèi)膜容受性。此外,胚胎質(zhì)量及患者的身心狀態(tài)也可影響胚胎著床。所以在實施ART過程中,需要將內(nèi)膜厚度、形態(tài)分型、內(nèi)膜血流動力學(xué)指標等以及患者自身狀態(tài)、胚胎情況一同綜合預(yù)測妊娠結(jié)局。推薦意見3:對于反復(fù)薄型子宮內(nèi)膜的患者建議選擇聯(lián)合治療方案(1B)。目前,薄型子宮內(nèi)膜在ART中的發(fā)生率約2.4%[12],其定義尚無統(tǒng)一標準。臨床上推薦當子宮內(nèi)膜厚度<7mm時被稱為薄型子宮內(nèi)膜[13]。薄型子宮內(nèi)膜的發(fā)病機制也不完全清楚,可能繼發(fā)于各種原因的內(nèi)膜損傷,也可能為原發(fā)性。子宮內(nèi)膜過薄會導(dǎo)致子宮內(nèi)膜容受性降低,從而影響胚胎著床,降低輔助生殖技術(shù)成功率。已有研究報道大劑量雌激素、低劑量阿司匹林、西地那非、己酮可可堿、生育酚、左旋精氨酸、富含血小板血漿等可促進子宮內(nèi)膜生長[14,15,16,17]。近年來發(fā)現(xiàn)粒細胞集落刺激因子(G-CSF)宮腔灌注/皮下注射可促進子宮內(nèi)膜的生長,但是在宮腔粘連患者中效果甚微[18];此外有一些研究報道了仿生物電刺激[19]、骨髓或經(jīng)血來源的干細胞治療薄型子宮內(nèi)膜成功案例[20,21]。目前為止,雖有多種方法用于薄型子宮內(nèi)膜的治療,但尚無一種療效確切的方法。建議對薄型子宮內(nèi)膜患者選擇聯(lián)合治療方案。二、宮腔粘連(IUA)及宮腔積液(ECF)的處理推薦意見4:對于擬行ART合并輕度IUA的不孕患者,建議分離粘連術(shù)后盡早行ART治療;中、重度IUA治療后子宮內(nèi)膜厚度達7mm以上時,建議行ART,但也需遵循個體化原則(1C)。對于擬接受ART治療的女性,尤其合并卵巢儲備功能下降時,可考慮先促排卵治療取卵后行全胚胎凍存,待宮腔粘連治療后再予以移植胚胎。參考“宮腔粘連臨床診療中國專家共識”,IUA分離術(shù)后使用雌激素/雌孕激素以促進子宮內(nèi)膜生長,減少粘連復(fù)發(fā)率。IUA分離術(shù)后2~3個月需要再次宮腔鏡檢術(shù)[22],對子宮內(nèi)膜修復(fù)及宮腔形態(tài)進行二次評估,了解是否可以準備胚胎移植。輕度IUA術(shù)后應(yīng)及早行ART治療。中、重度IUA治療后若增殖晚期子宮內(nèi)膜厚度達到7mm以上時行ART治療[23]。但由于中重度IUA內(nèi)膜損傷嚴重,即使術(shù)后宮腔形態(tài)正常,子宮內(nèi)膜厚度也很難達到7mm,因此決定胚胎移植時機時需要綜合考慮,遵循個體化原則[23]。推薦意見5:ECF的主要原因包括輸卵管積液、超生理的雌激素導(dǎo)致內(nèi)膜腺體分泌過多、宮腔粘連、剖宮產(chǎn)切口愈合不良(PCSD)、盆腔子宮內(nèi)膜異位癥、PCOS等。建議應(yīng)用陰道B超及宮腔鏡進行篩查(1C)。ART周期出現(xiàn)宮腔積液的發(fā)生率為2.95%~8.2%[24]。目前宮腔積液產(chǎn)生的原因尚不明確,主要與以下因素相關(guān):(1)輸卵管積液:輸卵管積液是導(dǎo)致宮腔積液的主要原因,輸卵管積液增多,進而逆流宮腔,導(dǎo)致宮腔積液。ECF患者中,60.87%為輸卵管因素不孕,B超下可見輸卵管積液患者宮腔積液發(fā)生率為26.09%[24]。(2)促排卵治療:控制性促排卵使得體內(nèi)雌激素遠遠超過生理水平,子宮內(nèi)膜腺體分泌增多,導(dǎo)致宮腔積液[25]。有研究發(fā)現(xiàn),子宮過度前傾前屈及后傾后屈也可導(dǎo)致宮腔分泌物排出困難。(3)宮腔粘連和剖宮產(chǎn)切口愈合不良(previousCesareanscardefect,PCSD):超聲下可見宮腔線被無回聲暗區(qū)分離,部分可見稍高回聲帶,與宮腔前后壁相連[26],宮腔粘連時宮腔積液不能順利流出。PCSD容易導(dǎo)致液體淤積,表現(xiàn)為反復(fù)發(fā)生的宮腔積液[27]。(4)其他:有研究發(fā)現(xiàn)盆腔子宮內(nèi)膜異位癥[28]、多囊卵巢綜合征(PCOS)也可增加宮腔積液的發(fā)生率[29]。推薦意見6:ECF增加ART周期取消率,降低妊娠率;對于大量、反復(fù)、持續(xù)存在的ECF建議取消胚胎移植(1B)。有宮腔積液的ART周期的妊娠率顯著低于無宮腔積液的周期[30]。對于取卵日B超下ECF前后徑<3.5mm,IVF-ET周期的臨床妊娠率與無宮腔積液和輸卵管切除術(shù)后的對照組相比,差異無統(tǒng)計學(xué)意義;但≥3.5mm時,無妊娠[24]。研究表明對于PCOS因素的IVF患者,若COS中出現(xiàn)而移植日消失的宮腔積液,可以不予治療,而對于輸卵管因素IVF患者,則需考慮治療[31]。對于B超下ECF前后徑≥3.5mm[24],B超提示ECF合并子宮內(nèi)膜異常、持續(xù)性宮腔積液(胚胎移植日仍未消失),宮腔鏡提示宮腔粘連、剖宮產(chǎn)切口愈合不良、輸卵管積水,建議取消胚胎移植,考慮宮腔鏡檢查及治療[32]。推薦意見7:對于在ART中出現(xiàn)的ECF,要根據(jù)積水形成原因,出現(xiàn)的時間及積液量而采取個體化的處理措施(2C)。ECF的治療主要針對病因進行處理。對于初次出現(xiàn)的宮腔積液,B超下子宮內(nèi)膜正常的患者可考慮藥物促進子宮收縮排出積液或者B超引導(dǎo)下宮腔抽吸術(shù),子宮內(nèi)膜轉(zhuǎn)化后移植日ECF消失,可進行胚胎移植;若移植日ECF持續(xù)存在且較前有增多或者積液>3.0~3.5mm,則建議取消胚胎移植[32]。對于反復(fù)出現(xiàn)的ECF,若合并輸卵管積水者可考慮行雙側(cè)輸卵管近端阻塞(結(jié)扎、離斷、宮腔鏡下栓堵)或切除術(shù);若合并宮腔粘連者需進行宮腔粘連分離術(shù);若合并剖宮產(chǎn)切口部位愈合不良者可考慮行切口缺陷整形術(shù)。三、慢性子宮內(nèi)膜炎、子宮內(nèi)膜增生及原位癌的處理推薦意見8:對于反復(fù)種植失敗、不明原因不孕以及不明原因反復(fù)流產(chǎn)的女性,建議完善慢性子宮內(nèi)膜炎的相關(guān)檢查。病理學(xué)檢查是診斷慢性子宮內(nèi)膜炎的金標準?？股刂委熆娠@著改善慢性子宮內(nèi)膜炎患者ART的妊娠結(jié)局(2C)。慢性內(nèi)膜炎(chronicendometritis,CE)是子宮內(nèi)膜間質(zhì)內(nèi)異常漿細胞滲出的局部炎性疾病。文獻通常認為內(nèi)膜間質(zhì)多量漿細胞滲出這一病理特征為慢性內(nèi)膜炎的特異性病理改變。子宮內(nèi)膜病原學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)常見菌如鏈球菌屬、大腸桿菌屬、糞腸桿菌屬等為主要致病菌,其次為支原體,而衣原體及淋球菌不被認為是CE的主要病原體[33]。接受IVF治療的不孕女性中15%存在CE,在反復(fù)種植失敗的婦女中高達42%。不明原因不孕以及不明原因的反復(fù)流產(chǎn)患者中CE的發(fā)病率也很高[34]。故反復(fù)種植失敗、不明原因不孕以及不明原因反復(fù)流產(chǎn)的不孕不育患者建議行慢性內(nèi)膜炎的相關(guān)檢查。宮腔鏡檢查結(jié)合病理檢查能更準確地診斷CE,診斷的金標準:組織學(xué)見子宮內(nèi)膜基質(zhì)中漿細胞的存在。宮腔鏡鏡下見:子宮內(nèi)膜微小息肉、子宮內(nèi)膜間質(zhì)水腫、不規(guī)則的子宮內(nèi)膜增厚以及伴發(fā)局部或彌漫子宮內(nèi)膜充血。內(nèi)膜組織中各類免疫細胞成分可分泌細胞因子來誘導(dǎo)自然殺傷細胞和巨噬細胞從外周循環(huán)進入內(nèi)膜。CE患者子宮內(nèi)膜組織中滲出的NK細胞比率增加[35]、內(nèi)膜間質(zhì)蛻膜化異常[36]等導(dǎo)致了其容受性受損。CD138(syndecan-1)是表達于各型體細胞漿膜上的跨膜硫酸類肝素多糖蛋白。對CD138的免疫組化染色比傳統(tǒng)染色(例如甲基綠-派洛寧染色、HE染色)能更準確地標記內(nèi)膜間質(zhì)漿細胞[37]?，F(xiàn)在通過免疫組化方法檢測漿細胞特異性表面抗原CD38/CD138診斷CE具有更高的敏感度。多項研究發(fā)現(xiàn)強力霉素,或氧氟沙星聯(lián)合甲硝唑可以可有效治療慢性子宮內(nèi)膜炎,改善CE患者的妊娠結(jié)局[35]。推薦意見9:對于伴有子宮內(nèi)膜增生的不孕女性,建議首選藥物保守治療,在內(nèi)膜完全逆轉(zhuǎn)后建議盡快接受ART助孕治療(2B)。子宮內(nèi)膜增生是因子宮內(nèi)膜長期受到雌激素刺激而缺少孕激素拮抗,呈持續(xù)增生的一種疾病。其組織學(xué)特點為腺體結(jié)構(gòu)(大小和形態(tài))改變、腺體和間質(zhì)的比例改變(>1∶1)。2014年WHO根據(jù)是否存在細胞不典型性將其分為兩類:(1)子宮內(nèi)膜增生不伴不典型增生(Endometrialhyperplasiawithoutatypia,EH);(2)子宮內(nèi)膜不典型增生(Atypicalhyperplasia,AH)

[38]。參考“中國子宮內(nèi)膜增生診療共識”,EH的首選治療方式為藥物治療,以口服孕激素和局部治療為主,80%~100%患者經(jīng)過藥物治療后可完全逆轉(zhuǎn)子宮內(nèi)膜。具體用法包括孕激素后半周期序貫治療、孕激素連續(xù)治療,及含左炔孕酮的宮內(nèi)節(jié)育器(LNG-IUS)。治療期間至少每隔6個月做一次內(nèi)膜活檢,連續(xù)兩次組織學(xué)轉(zhuǎn)陰后,終止隨訪。因EH會影響生育力,故子宮內(nèi)膜逆轉(zhuǎn)后需積極接受ART助孕。若內(nèi)膜經(jīng)規(guī)范孕激素治療12月后仍未逆轉(zhuǎn),則選擇手術(shù)治療[39]。對于擬接受ART的AH者,充分知情同意后,在病理學(xué)監(jiān)測下使用藥物保守治療,首選大劑量孕激素治療,治療期間每隔3個月行內(nèi)膜組織學(xué)檢查一次,在內(nèi)膜完全逆轉(zhuǎn)后(至少一次內(nèi)膜活檢轉(zhuǎn)陰)要盡快接受ART助孕治療。早在十多年前,南加州大學(xué)凱克醫(yī)學(xué)院的ART數(shù)據(jù)庫就證實了對有強烈生育要求的子宮內(nèi)膜復(fù)雜性不典型性增生患者而言,保守治療結(jié)合ART是可取的治療方案[40]。完成生育者建議產(chǎn)后切除子宮,但目前尚有爭議,也可長期隨訪觀察。內(nèi)膜完全逆轉(zhuǎn)的中位時間為6~9個月,如果治療9~12月后仍有病灶存在,則應(yīng)進行手術(shù)[39]。推薦意見10:對強烈要求保留生育能力的子宮內(nèi)膜原位癌患者需先用核磁共振(MRI)檢查排除肌層侵襲,再采用大劑量孕激素藥物保守方法,僅允許在疾病轉(zhuǎn)歸窗口期受孕,受孕方式推薦ART治療;藥物保守治療只暫時保留患者的生育能力,一旦妊娠結(jié)束必須行子宮及雙附件切除術(shù)(2B)。常規(guī)的刮宮內(nèi)膜活檢或者宮腔鏡輔助下的內(nèi)膜活檢,無法判斷子宮內(nèi)膜癌有無內(nèi)膜肌層侵襲。對強烈要求保留生育能力的子宮內(nèi)膜癌患者采用藥物保守治療前,需行磁共振檢查(MRI)評估有無肌層侵襲[41]。只有無肌層侵襲的子宮內(nèi)膜原位癌和1A期內(nèi)膜癌才能暫時保留其生育能力[42]。目前常用的保守治療的藥物仍然是孕激素,暫無統(tǒng)一的治療方案。常用的的有兩種:甲羥孕酮200~800mg/d,甲地孕酮80~160mg/d。治療過程中每3個月行一次宮腔鏡檢查?；颊咴谑褂迷屑に刂委煹?個月應(yīng)該出現(xiàn)轉(zhuǎn)歸跡象,如果藥物保守治療6~9個月仍然沒有轉(zhuǎn)歸跡象甚至繼續(xù)進展,則需終止保守治療而積極采取手術(shù)治療:子宮切除、雙側(cè)輸卵管卵巢切除和/或淋巴清掃[43]。在使用大劑量孕激素治療以暫時保留患者的生育能力時務(wù)必告知患者如下兩點:(1)大劑量孕激素治療時只允許在疾病轉(zhuǎn)歸的窗口期受孕[44];(2)子宮切除仍然是內(nèi)膜腫瘤的標準治療方案[45]。子宮內(nèi)膜癌患者可能在疾病轉(zhuǎn)歸的窗口期自發(fā)妊娠,即宮腔鏡下內(nèi)膜活檢結(jié)果正常或者為萎縮型子宮內(nèi)膜時[42]。但是備孕時間較長增加疾病復(fù)發(fā)的風(fēng)險和耽誤分娩后切除子宮的時間[46]。ART治療可幫助盡早受孕,且妊娠結(jié)局也較自然受孕好[46,47],值得推薦;一旦妊娠結(jié)束即行子宮及雙附件切除術(shù)[48]。目前沒有證據(jù)證明ART治療會對內(nèi)膜癌預(yù)后造成不良影響[45],統(tǒng)計數(shù)據(jù)顯示腫瘤的復(fù)發(fā)率不因促排卵治療而增加,腫瘤的最終結(jié)局也不會因為妊娠而加重[49]。但大劑量促性腺激素(Gn)促排卵治療過程中,增高的雌激素有可能對子宮內(nèi)膜癌產(chǎn)生不良影響。鑒于子宮內(nèi)膜癌是雌激素依賴性腫瘤,推薦在Gn促排卵時使用來曲唑保護內(nèi)膜[45]。另外值得注意的是:年輕的內(nèi)膜癌患者罹患卵巢癌的發(fā)病風(fēng)險有增高趨勢[45,50]。四、子宮內(nèi)膜息肉的處理推薦意見11:實施ART前持續(xù)存在的子宮內(nèi)膜息肉及子宮內(nèi)膜異位癥合并內(nèi)膜息肉者,需要及時宮腔鏡手術(shù)摘除息肉(1A)。推薦意見12:子宮內(nèi)膜息肉多發(fā)、子宮內(nèi)膜息肉合并子宮內(nèi)膜異位癥、既往有息肉摘除病史是內(nèi)膜息肉復(fù)發(fā)的獨立的高危因素,建議擬實施ART的這類患者,在宮腔鏡手術(shù)摘除息肉術(shù)后盡快接受ART治療(1B)。子宮