2022輔助生殖領(lǐng)域拮抗劑方案標準化應(yīng)用專家共識

2022輔助生殖領(lǐng)域拮抗劑方案標準化應(yīng)用專家共識（完整版）摘要隨著輔助生殖技術(shù)的飛速發(fā)展，尋求高效與安全并重的促排卵方案是輔助生殖醫(yī)生的不斷追求。目前，拮抗劑方案因其諸多優(yōu)勢而受到臨床醫(yī)生的青睞。為促進拮抗劑方案的標準化應(yīng)用，本共識全面綜述了拮抗劑方案使用節(jié)點，討論和解決在拮抗劑的應(yīng)用上存在的主要問題，為臨床醫(yī)師拮抗劑方案的應(yīng)用提供指導(dǎo)和建議。經(jīng)過數(shù)十年的發(fā)展，我國輔助生殖技術(shù)（assistedreproductivetechnology，ART）已經(jīng)達到了國際先進水平，而隨著試管嬰兒技術(shù)不斷發(fā)展，諸多促排卵方案逐漸在國內(nèi)涌現(xiàn)。目前國內(nèi)臨床中仍以促性腺激素釋放激素激動劑（gonadotropin-releasinghormoneagonist，GnRH-a）方案、促性腺激素釋放激素拮抗劑（gonadotropin-releasinghormoneantagonist，GnRH-A）方案等常規(guī)方案為主，同時還有微刺激方案、高孕激素狀態(tài)下促排卵（progestin-primedovarianstimulation，PPOS）方案等其他方案。拮抗劑方案自2014年在我國開始應(yīng)用，因其療程簡化、減少治療用藥量、縮短治療周期、安全有效的特點愈發(fā)受到國內(nèi)各生殖中心的關(guān)注與青睞。在初期摸索階段過后，當前臨床重心已逐漸偏向于該方案的完善與優(yōu)化。拮抗劑方案的治療節(jié)點環(huán)環(huán)相扣，除選擇合適的藥物之外，拮抗劑方案下預(yù)處理方式與時間的確定、促性腺激素（gonadotropin，Gn）劑量與調(diào)整的評估選擇、拮抗劑添加的時間節(jié)點、扳機時機與方式、胚胎移植策略的選擇、后期黃體支持方案等的選擇均關(guān)乎最終的活產(chǎn)結(jié)局。雖基于現(xiàn)有國內(nèi)外證據(jù)，目前普遍認為拮抗劑方案已可達到與傳統(tǒng)激動劑方案相當乃至更優(yōu)的成功率，但通過上述節(jié)點的不斷優(yōu)化而進一步提高拮抗劑方案的妊娠成功率仍是學界關(guān)注的重點。因此，為對拮抗劑方案的臨床應(yīng)用提供更好的指導(dǎo)，本共識梳理了被調(diào)查生殖中心的專家意見，對拮抗劑臨床應(yīng)用上存在的主要問題展開探討，旨在為臨床醫(yī)師的實際工作提供幫助，推動拮抗劑方案的標準化應(yīng)用。一.拮抗劑方案的應(yīng)用現(xiàn)狀及目前在臨床應(yīng)用上的問題不孕不育被認為是世界范圍內(nèi)的一個主要衛(wèi)生保健負擔，世界衛(wèi)生組織估計全球有多達4800萬對夫婦和1.86億人患有不孕不育[1]，中國國際不孕不育高峰論壇上《中國不孕不育現(xiàn)狀調(diào)研報告》公布中國的不孕不育率從20年前的2.5%~3%已攀升到12.5%~15%[2]。自1978年世界第一例試管嬰兒誕生以來，ART在全球范圍內(nèi)迅速發(fā)展。在1988年，中國大陸第一例試管嬰兒誕生，經(jīng)過30多年的發(fā)展，國內(nèi)ART已經(jīng)達到國際領(lǐng)先水平。ART的重要內(nèi)容之一是促排卵，控制性卵巢刺激（controlledovarianstimulation，COS）技術(shù)對提高體外受精-胚胎移植（invitrofertilization-embryotransfer，IVF-ET）成功率和促進ART衍生技術(shù)的發(fā)展發(fā)揮了重要作用。目前，COS促排卵方案中主要有以下幾種：激動劑長方案、激動劑短方案、激動劑超長方案、拮抗劑方案、PPOS方案、溫和/微刺激方案。國內(nèi)遼寧省流行調(diào)查數(shù)據(jù)顯示，2012年，激動劑長方案在COS促排卵方案中的占比為58.31%，至2016年，這一比例已下降至43.69%，而拮抗劑方案在COS促排卵方案中的占比則從2012年的8.30%上升到了2016年的26.39%[3]；另一大型調(diào)研數(shù)據(jù)來自全國35個代表城市的80家輔助生殖中心，連續(xù)抽取10份病歷卡，統(tǒng)計超促排卵方案的使用現(xiàn)狀（艾昆緯調(diào)研報告內(nèi)部數(shù)據(jù)），其結(jié)果顯示激動劑長方案在COS促排卵方案中的占比從2014年的62%下降至2021年的35%，拮抗劑方案在COS促排卵方案中的占比則從2014年的6%上升到了2021年的37%，可見拮抗劑方案的占比呈現(xiàn)了顯著的提升。如何更好地提高拮抗劑方案的標準化應(yīng)用，本共識嘗試梳理各大生殖中心的專家意見，討論和解決在拮抗劑的應(yīng)用上存在一些問題，為臨床醫(yī)師在使用拮抗劑方案時提供指導(dǎo)和建議。以下是在使用拮抗劑方案中，最主要的亟需解決的問題：①卵泡發(fā)育不同步；②新鮮胚胎移植妊娠率較激動劑方案低；③是否影響子宮內(nèi)膜容受性；④促排卵過程中發(fā)生慢反應(yīng)后的臨床處理；⑤黃體生成素（luteinizinghormone，LH）峰抑制不理想的臨床處理；⑥拮抗劑方案使用中的關(guān)鍵節(jié)點把控和優(yōu)化，進一步穩(wěn)定和提升妊娠成功率。二.患者分型識別及拮抗劑方案的優(yōu)勢1.根據(jù)患者卵巢儲備/反應(yīng)的情況，將患者進行分類，是選擇合適的促排卵方案的基礎(chǔ)。（1）卵巢正常儲備/反應(yīng)（normalovarianreserve/response，NOR）人群：目前對于NOR患者的分類主要根據(jù)年齡、卵巢儲備功能以及既往促排卵周期中是否存在卵巢低反應(yīng)或高反應(yīng)史，綜合評價卵巢是否屬于正常反應(yīng)。一般認為符合NOR的標準為年齡<35歲、卵巢儲備功能正常［1~1.2μg/L<抗苗勒管激素（anti-Müllerianhormone，AMH）<3.5~4.0μg/L；6<竇卵泡計數(shù)（antralfolliclecount，AFC）<15；卵泡刺激素（follicle-stimulatinghormone，F(xiàn)SH）<10U/L］、既往無卵巢低反應(yīng)或高反應(yīng)的IVF周期取消史[4]。對于NOR人群而言，減少促排卵時間、縮短到達活產(chǎn)時間、提高新鮮胚胎移植妊娠率是主要的治療目的。（2）卵巢高儲備/反應(yīng)（highovarianreserve/response，HOR）人群：目前沒有對HOR的統(tǒng)一判斷標準，一般認為HOR是在COS中對外源性Gn特別敏感的女性，表現(xiàn)為卵泡大量募集、發(fā)育及雌激素的快速上升。常見的診斷標準：在COS中發(fā)育卵泡數(shù)>20個，雌二醇峰值>4000ng/L（14640pmol/L），和/或獲卵數(shù)>15個。易發(fā)生HOR的人群特點：婦女年齡<35歲；瘦小體型；多囊卵巢綜合征（polycysticovariansyndrome，PCOS）；卵巢多囊樣改變；AMH>3.6μg/L；既往有卵巢過度刺激綜合征（ovarianhyperstimulationsyndrome，OHSS）發(fā)生史[4]。對于HOR人群而言，治療應(yīng)更注重安全性，通過合適的方案、藥物、扳機與移植策略選擇降低風險，盡量避免OHSS的發(fā)生。（3）卵巢低儲備/反應(yīng)（diminishedovarianreserve/poorovarianresponse，DOR/POR）人群：目前國際上比較公認的DOR/POR標準為博洛尼亞DOR/POR共識，即至少滿足以下3條中的2條即可診斷為DOR/POR，①高齡（≥40歲）或具有DOR/POR的其他危險因素；②之前DOR/POR病史（常規(guī)刺激方案獲卵數(shù)≤3個）；③卵巢儲備功能檢測結(jié)果異常，如AFC<5~7，或者AMH<0.5~1.1μg/L。如果患者不屬于高齡或者卵巢儲備功能檢測結(jié)果正常，最大刺激后發(fā)生2次POR的患者可定義為POR患者[4]。對于DOR/POR人群而言，能夠達到最大化獲卵，從而增加胚胎移植機會是主要的治療目的?；颊叩姆中驼急融厔蓦S著時間的推移也發(fā)生了一些變化：NOR人群的比例從2014年的61%下降到了2021年的56%；HOR人群的比例從2014年的20%上升到了2021年的26%；DOR/POR人群的比例從2014年的19%下降到了2021年的18%?；颊叩姆中蛯εR床上選擇合適的促排卵方案具有一定的指導(dǎo)意義。2.根據(jù)不同類型的卵巢反應(yīng)的人群，選擇合適的促排卵方案。（1）NOR人群：拮抗劑方案在NOR人群中是常用的促排卵方案，其與激動劑長方案相比，優(yōu)質(zhì)胚胎數(shù)相似，種植率、臨床妊娠率、總體人群的活產(chǎn)率、持續(xù)妊娠率、流產(chǎn)率相當，并且其妊娠結(jié)局相似。并且由于拮抗劑方案促排卵時間短、OHSS發(fā)生率低、簡單方便、進周期更快、患者治療費用等負擔輕、依從性好，因此越來越受到青睞[5-6]。（2）HOR人群：HOR人群是應(yīng)用拮抗劑方案促排卵的最合適人群，對于HOR人群、PCOS患者，通過拮抗劑方案進行促排卵，尤其是應(yīng)用GnRH-a“扳機”能夠顯著減少OHSS的發(fā)生[5]。（3）DOR/POR人群：在DOR/POR人群中拮抗劑方案和激動劑方案均是常規(guī)首選的促排卵方案，歐洲人類生殖和胚胎學學會（EuropeanSocietyofHumanReproductionandEmbryology，ESHRE）2019版指南中提及，基于安全性和成功率的考慮，DOR/POR人群采用激動劑或拮抗劑方案沒有差別[7]。但是，和激動劑方案相比，拮抗劑方案使用時無需在早卵泡期進行垂體降調(diào)節(jié)，不影響垂體Gn的分泌，更接近正常生理狀態(tài)下卵泡的發(fā)育過程，并且可減少Gn用量和縮短Gn用藥時間，能夠迅速抑制早發(fā)LH峰，防止卵泡提早黃素化或排卵，可獲得較多的高質(zhì)量的卵子。目前亦有觀點提出，DOR/POR人群分型較為復(fù)雜，臨床中根據(jù)患者年齡等對POR人群進行亞群分析可能利于改善患者結(jié)局。拮抗劑固定方案傾向于在Gn使用第5或第6日開始加用拮抗劑，但是根據(jù)具體的患者人群不同，可能也會有所變化[5]。拮抗劑固定方案有能夠減少患者的就診次數(shù)、簡化方案的優(yōu)點，相對而言會更多地用在NOR人群，以及一些時間上比較緊張，或者不方便多次往返醫(yī)院監(jiān)測激素水平和卵泡變化的患者。拮抗劑靈活方案開始添加拮抗劑的時間主要參考卵泡大小和激素水平，可以于優(yōu)勢卵泡直徑在14mm或15mm時，也可以在優(yōu)勢卵泡直徑>12mm和血清雌二醇>300ng/L（1ng/L=3.672pmol/L）時進行拮抗劑的添加[5]。拮抗劑靈活方案對于可能出現(xiàn)異常卵巢反應(yīng)的患者，能夠更加個性化地對拮抗劑的劑量和添加時機進行把控，相對而言會更多地用在HOR人群和DOR/POR人群，以及能夠經(jīng)常往返醫(yī)院、便于監(jiān)測激素水平和卵泡變化的患者。鑒于目前拮抗劑方案的應(yīng)用在臨床中正在顯著增加，為了各大生殖中心能夠更規(guī)范地應(yīng)用拮抗劑方案，現(xiàn)整理出節(jié)點把控的策略。三.拮抗劑方案應(yīng)用節(jié)點優(yōu)化預(yù)處理、Gn啟動劑量和Gn在促排卵過程中的使用時間、Gn劑量在促排卵方案中的調(diào)節(jié)、拮抗劑添加的時機、移植策略的選擇、扳機的時機和方式以及黃體支持是拮抗劑方案中需要把控的主要節(jié)點。1.預(yù)處理部分患者在拮抗劑方案啟動時，卵泡大小不一致，為了能夠讓患者卵泡發(fā)育同步性更好，需要進行預(yù)處理，拮抗劑方案預(yù)處理后可達到與激動劑方案相當?shù)穆雅莅l(fā)育同步性及卵子成熟度。不同的預(yù)處理方法適用不同的人群。對于月經(jīng)周期規(guī)律，沒有特殊情況存在的患者，則無需進行預(yù)處理，可以直接促排卵。預(yù)處理的方式和不同預(yù)處理方式的適用人群：（1）口服避孕藥（oralcontraceptive，OC）：對于HOR人群、PCOS患者、月經(jīng)周期不規(guī)律患者以及基礎(chǔ)LH高的患者，OC是較好的預(yù)處理的方式。（2）黃體中期口服雌激素：對于NOR人群，雌激素預(yù)處理對臨床妊娠率、活產(chǎn)率及流產(chǎn)率無不良影響，同時可增加獲卵數(shù)；對于DOR/POR人群，雌激素預(yù)處理可顯著增加獲卵數(shù)和可用胚胎數(shù)[8]。（3）黃體中期口服孕激素：對于DOR/POR人群，拮抗劑方案孕激素預(yù)處理可顯著降低卵泡不同步率，同時增加獲卵數(shù)、改善臨床結(jié)局[9]。（4）拮抗劑使用：于月經(jīng)前4d起每日注射GnRH-A0.25mg，可防止黃體期FSH水平升高，縮小竇卵泡直徑，模擬GnRH-a的降調(diào)節(jié)作用。對于DOR/POR人群，拮抗劑預(yù)處理顯著增加了獲卵數(shù)、降低周期取消率，顯著提高臨床妊娠率[10]。2.Gn啟動劑量和Gn在促排卵過程中的使用時間（1）Gn啟動劑量的評估標準：根據(jù)患者AMH、AFC、年齡、體質(zhì)量、體質(zhì)量指數(shù)（bodymassindex，BMI）、既往卵巢反應(yīng)確定Gn啟動劑量。有學者提出，年齡、BMI及既往卵巢反應(yīng)是需要著重考量的因素[11]。（2）根據(jù)卵巢反應(yīng)人群進行Gn啟動劑量的評估：HOR人群建議100~150U啟動，150U啟動相比100U啟動在獲卵上獲益更為顯著，但同時OHSS風險相對增加；NOR人群Gn啟動劑量建議為150~225U；DOR/POR人群建議225~300U啟動，有研究認為>300U啟動對該類人群臨床結(jié)局無獲益[12]。（3）Gn啟動劑量選擇的討論：建議足劑量啟動。Gn啟動劑量過低，會導(dǎo)致卵泡生長不佳，獲卵數(shù)明顯減少，周期取消率也顯著升高。Gn啟動劑量過大，會導(dǎo)致OHSS風險增加，高水平雌二醇會影響子宮內(nèi)膜容受性。拮抗劑方案啟動劑量是否應(yīng)相較于激動劑方案增加或減少目前仍無統(tǒng)一觀點，仍待未來進行更多實踐與探討。（4）Gn在促排卵過程中的使用時間：Gn使用時間過短可能導(dǎo)致子宮內(nèi)膜環(huán)境不佳，最終影響鮮胚移植結(jié)局；但也有研究指出雖然Gn用藥時間不同可導(dǎo)致內(nèi)膜厚度有顯著差異，但不會影響妊娠結(jié)局[13]。具體適合的Gn應(yīng)用時間仍未有確切的范圍，值得專家們進行深入探討。3.Gn劑量在促排卵方案中的調(diào)節(jié)Gn劑量的調(diào)整應(yīng)建立在根據(jù)不同患者分型準確把控啟動劑量的基礎(chǔ)之上。（1）相對固定方案：維持不輕易調(diào)整意味著Gn啟動劑量的準確性。在促排卵過程中，不輕易調(diào)整Gn的劑量能夠給患者帶來較好的妊娠結(jié)局。（2）遞減方案：Gn在足量啟動的情況下，逐步減少Gn劑量的遞減方案會更容易進行操作。且遞減方案模擬FSH釋放的生理反應(yīng)，在刺激開始時（高劑量）誘導(dǎo)多個卵泡生長，隨卵泡數(shù)量增多，其劑量減少（低劑量），能夠做到類似于正常的排卵周期。（3）遞增方案：增加Gn啟動劑量以達到卵泡發(fā)育閾值，可有效改善特殊人群卵泡發(fā)育同步性。特別是當NOR人群出現(xiàn)非預(yù)期慢反應(yīng)時，增加Gn劑量可改善臨床結(jié)局（慢反應(yīng)人群的定義為①卵泡刺激的第6~8日沒有直徑>10mm的卵泡；②卵泡刺激第6日雌二醇<180~200ng/L；③卵泡發(fā)育緩慢，由直徑增長1~2mm/d減緩至3d內(nèi)增長<2mm）。（4）LH添加的適用人群及其獲益：有學者對拮抗劑持續(xù)給藥后的LH水平進行分析，結(jié)果顯示大多數(shù)患者擁有足夠的內(nèi)源性LH水平，拮抗劑方案并未出現(xiàn)過度抑制情況[14-16]；而對于部分特殊人群如先天性FSH/LH缺乏及非先天性FSH/LH缺乏（高齡、低儲備/非預(yù)期前次獲卵少、慢反應(yīng)等）患者，拮抗劑方案中添加LH可達到更優(yōu)的獲卵與臨床結(jié)局[17-22]。先天性FSH/LH缺乏：①有GnRH分泌或作用失敗及Gn作用中斷的患者；②有LH/FSH基因多態(tài)性和LH受體/FSH受體（LHreceptor/FSHreceptor，LHR/FSHR）基因多態(tài)性的患者；③低促性腺激素性腺功能低下（hypogonadotropichypogonadism，HH）患者。先天性FSH/LH缺乏患者添加LH，可改善卵泡發(fā)育，獲得較高的臨床妊娠率。非先天性FSH/LH缺乏：除先天因素外，輔助生殖治療中亦可能出現(xiàn)LH缺乏現(xiàn)象，如高齡患者（年齡>35歲）、非預(yù)期前次周期獲卵數(shù)≤3患者、卵巢功能儲備下降患者（DOR/POR人群）及慢反應(yīng)人群等，添加LH可改善獲卵及臨床妊娠結(jié)局。在最新的Delphi共識中指出：卵泡的發(fā)育取決于LH水平變化的方向和速率，而非某一特定時間點的LH水平[23]。在促排卵過程中，密切監(jiān)測患者的LH水平，在適當?shù)臅r機添加拮抗劑，保持對LH水平的平穩(wěn)調(diào)控則尤為重要。對LH水平進行平穩(wěn)調(diào)控需要關(guān)注其上限與下限，拮抗劑方案中添加拮抗劑后，平均LH水平為1.63U/L，可達到3.21U/L，高于臨床閾值1.2U/L（下限）；關(guān)注LH水平上限，在促排卵過程中需防止出現(xiàn)隱匿LH峰，平穩(wěn)調(diào)控血LH值以利于卵子發(fā)育成熟，當LH>10U/L或者>2倍基礎(chǔ)值時，需要警惕出現(xiàn)LH峰。4.LH峰的判定識別在COS周期中，使用Gn促進多個卵泡發(fā)育，雌激素水平明顯升高，有可能觸發(fā)正反饋誘發(fā)垂體釋放LH，出現(xiàn)內(nèi)源性LH峰。而子宮內(nèi)膜長時間暴露在高雌激素和高LH的作用下，其容受性下降，也會對臨床結(jié)局有不利影響。LH水平在COS周期不同階段的變化，對臨床結(jié)局也會造成不同的不利影響。（1）早發(fā)LH峰：LH≥10U/L，且LH水平超過基線值2.5倍[24-25]，早發(fā)LH峰可能會影響取卵率、卵子質(zhì)量和子宮內(nèi)膜容受性，導(dǎo)致助孕周期取消率增加，受精率、胚胎質(zhì)量、種植率和妊娠率下降。（2）突發(fā)LH峰：促排卵過程中出現(xiàn)LH水平超過基線值2.5倍且LH>17U/L，同時伴有雌二醇水平降低，易造成非預(yù)期排卵[26]，進而導(dǎo)致周期取消。對于容易發(fā)生LH峰的人群也需要及時進行識別，防止此類人群在促排卵過程中出現(xiàn)LH峰，如高齡人群（>35歲）、DOR/POR人群、HOR人群等。有研究顯示，HOR人群LH峰發(fā)生率可達8%[27]，早發(fā)LH峰患者中約84%為卵巢儲備功能下降患者[26]。當發(fā)生早發(fā)LH峰但進行良好控制時，對臨床結(jié)局無明顯影響，無需取消周期；而突發(fā)LH峰如對臨床結(jié)局有較大影響，臨床中需特別注意、及時進行補救處理。需綜合根據(jù)卵泡直徑、雌激素水平、孕激素水平來決定處理方式：①增加拮抗劑劑量抑制突發(fā)LH峰；②若及時添加拮抗劑或加量拮抗劑亦無法控制時，需要立即進行扳機并安排取卵。如上所述，合適的Gn選擇與個體化調(diào)控可改善卵泡發(fā)育情況及獲卵獲胚結(jié)局，最終減少周期取消率；DOR/POR人群添加LH可有效降低未成熟卵母細胞數(shù)、改善卵母細胞質(zhì)量。而作為拮抗劑方案的核心藥物，選擇調(diào)控LH水平的拮抗劑應(yīng)從穩(wěn)定控制LH水平與有效抑制LH水平兩個維度入手。5.拮抗劑添加時機在COS周期中，使用Gn促進多個卵泡發(fā)育，雌激素水平明顯升高，有可能觸發(fā)正反饋誘發(fā)垂體釋放LH，出現(xiàn)內(nèi)源性LH峰致使卵泡過早黃素化，影響卵母細胞質(zhì)量和子宮內(nèi)膜容受性，從而導(dǎo)致臨床妊娠率下降，流產(chǎn)率增高，GnRH-A拮抗劑抑制內(nèi)源性LH峰，避免在卵泡成熟前出現(xiàn)LH峰所引發(fā)的提前排卵，拮抗劑添加的時機是拮抗劑方案應(yīng)用中需要掌握的重要一環(huán)。（1）固定方案：拮抗劑添加的時機比較容易把控，更容易上手，能夠更快地應(yīng)用于臨床。根據(jù)既往隨機對照試驗（randomizedcontrolledtrial，RCT）和薈萃分析的結(jié)果，固定方案傾向于在Gn使用第5或第6日開始加用拮抗劑250μg，每日1次至扳機。（2）靈活方案：拮抗劑添加時機多基于優(yōu)勢卵泡直徑及激素水平判斷，靈活方案中開始添加拮抗劑的時間，可以于優(yōu)勢卵泡直徑在14mm或15mm時，也可以在優(yōu)勢卵泡直徑>12mm和血清雌二醇>300ng/L時，目前尚無統(tǒng)一標準[5]。當任一指標達標準時即進行拮抗劑添加的觀點在臨床中亦得到多數(shù)學者認可。6.移植策略的選擇鮮胚移植為常規(guī)首選胚胎移植策略，拮抗劑方案鮮胚移植周期與凍胚移植臨床結(jié)局相當、產(chǎn)科風險更低，可與激動劑方案鮮胚移植周期達到相似活產(chǎn)率、持續(xù)妊娠率、臨床妊娠率及圍產(chǎn)結(jié)局，且能夠節(jié)省患者的時間，更具經(jīng)濟優(yōu)勢。判斷移植策略的選擇是否合適，會通過“取消鮮胚移植周期數(shù)”的質(zhì)控指標來進行監(jiān)測。特殊人群如胚胎植入前遺傳學檢測（preimplantationgenetictesting，PGT）、OHSS高風險及內(nèi)膜因素是臨床中需考慮取消鮮胚移植的三大重要因素。PGT/生育力保留/合并其他疾病等為需進行凍胚移植的“硬性”需求，除上述有需要進行全胚冷凍指征的患者之外，對于HOR、NOR和DOR/POR患者，都可以選擇鮮胚移植策略。（1）OHSS高風險患者：其一，拮抗劑是OHSS一級預(yù)防措施，推薦使用拮抗劑方案；其二，減少扳機時人絨毛膜促性腺激素（humanchorionicgonadotropin，hCG）用量或用GnRH-a代替hCG扳機并全胚冷凍，將有效減少中、重度OHSS的發(fā)生；同時，還可選擇精準可控的Gn藥物以滿足該類人群對Gn用量的精細化要求，縮短用藥時間，提高安全性[5]。（2）內(nèi)膜因素：人類子宮內(nèi)膜主要受到生殖激素調(diào)節(jié)[28]。雌二醇及孕酮與內(nèi)膜增殖及發(fā)育相關(guān)，臨床可通過補充雌二醇及調(diào)整Gn劑量等方式改善內(nèi)膜[29-31]；LH可能通過調(diào)節(jié)類固醇生成而改善內(nèi)膜厚度，但早發(fā)LH峰對內(nèi)膜容受性及“種植窗”的判斷將產(chǎn)生不良影響，因此，促排卵過程中需將LH水平控制在合適范圍內(nèi)[25,32]。如前所述，多數(shù)患者拮抗劑方案中具有足夠內(nèi)源性LH水平，對于LH缺乏等特殊人群可通過添加LH改善內(nèi)膜容受性；同時，需選擇可穩(wěn)定控制LH水平的拮抗劑藥物以達到良好的獲卵與臨床結(jié)局。臨床中，還可在進周期前監(jiān)測內(nèi)膜變化、及時給予相應(yīng)治療以避免患者因內(nèi)膜狀態(tài)不符合鮮胚移植條件而取消鮮胚移植。7.扳機的時機和方式（1）扳機時機的參考標準：目標卵泡直徑大小、目標卵泡數(shù)量、雌激素/LH/孕酮水平。3個主導(dǎo)卵泡直徑≥17mm或2個主導(dǎo)卵泡徑線≥18mm時扳機，同時綜合考慮孕酮和雌二醇的水平，是比較主流的扳機時機[5]。亦有學者提出，在進行扳機時機的選擇時，還需基于不同卵巢反應(yīng)進行考量[33-34]。（2）扳機的方式：①hCG扳機：hCG扳機的使用經(jīng)驗豐富，但hCG扳機在HOR人群中誘發(fā)OHSS的風險大。②雙扳機（GnRH-a+hCG）：基本能夠用于所有類型的患者中，雙扳機具有能夠提高患者的胚胎質(zhì)量和卵子成熟度的優(yōu)勢。針對GnRH-a扳機后LH峰持續(xù)時間短、黃體功能受影響的問題，可在使用GnRH-a扳機的同時使用hCG進行雙扳機，是促使最終卵泡成熟的新策略；雙扳機彌補GnRH-a扳機黃體功能受影響的問題，多項研究表明各人群中雙扳機有與hCG扳機相當或更優(yōu)的臨床結(jié)局。特別對于希望進行鮮胚移植的患者，更推薦使用雙扳機[5,35-37]。③GnRH-a扳機：OHSS高風險患者選用GnRH-a扳機，并進行全胚冷凍移植是目前GnRH-a扳機的主要使用形式，能夠避免過度刺激風險，保證患者的安全。多項指南和共識建議OHSS高風險患者拮抗劑方案選擇GnRH-a扳機[38-39]。但是同時值得注意的是，如果在促排卵過程當中發(fā)現(xiàn)患者LH活性不足，即使可能存在發(fā)生OHSS的風險，扳機的時候也應(yīng)該適當?shù)靥砑?000~2000U的hCG進行聯(lián)合扳機，以提高獲卵數(shù)和成熟卵數(shù)。OHSS發(fā)生率是評估IVF治療安全性的主要指標，拮抗劑方案中有OHSS風險時用GnRH-a替代hCG扳機大大減少了OHSS的相對風險，加上全胚冷凍，更有效避免發(fā)生重度OHSS。8.黃體支持在輔助生殖過程中因為GnRH-a與GnRH-A的使用、黃體早期雌孕激素水平升高、大劑量hCG誘發(fā)排卵以及取卵時顆粒細胞的丟失等原因造成了黃體功能不足。黃體功能不足會導(dǎo)致體內(nèi)孕激素水平不足，引發(fā)妊娠率下降、早期出血更頻繁。故而進行輔助生殖的患者有必要在黃體早期進行黃體支持以改善妊娠結(jié)局。（1）黃體支持開始及終止時間：通常于取卵日開始（不晚于取卵后第3日），持續(xù)至妊娠8~10周[5]。（2）黃體支持方式：常用藥物包括孕激素、hCG、雌激素、激動劑。（3）黃體支持的給藥途徑和劑量：孕激素為最常用傳統(tǒng)黃體支持藥物，分為肌內(nèi)注射、陰道用藥、口服等劑型[40]。①肌內(nèi)注射：通常劑量為20mg/d。優(yōu)點是療效確切、價格低廉；缺點是不良反應(yīng)多、過敏反應(yīng)、每日注射不方便等[40]。②陰道用藥：黃體酮緩釋凝膠90mg/d，qd；微?；S體酮膠囊300~800mg/d，分3次或4次給予。陰道給予黃體酮與肌內(nèi)注射黃體酮進行黃體支持的比較，臨床妊娠率和流產(chǎn)率差異均未見統(tǒng)計學意義，但由于陰道給藥子宮內(nèi)膜首過效應(yīng)，故陰道給黃體酮對子宮內(nèi)膜的優(yōu)化作用更佳[40]。③口服黃體酮：微?；S體酮膠囊，200~300mg/d，分1次或2次服用，1次口服劑量不超過200mg；地屈孕酮，20~30mg/d，分2~3次給藥。優(yōu)點是患者使用方便、依從性好；