中藥新藥用于糖尿病腎臟疾病臨床研究技術(shù)指導(dǎo)原則

附件8《中藥新藥用于糖尿病腎臟疾病臨床研究技術(shù)指導(dǎo)原則》（征求意見(jiàn)稿）起草說(shuō)明一、起草背景、目的和意義糖尿病腎臟疾病是由糖尿病引起的腎臟損傷，臨床主要表現(xiàn)為持續(xù)性白蛋白尿和（或）腎小球?yàn)V過(guò)率下降。糖尿病腎臟疾病既是糖尿病最常見(jiàn)的并發(fā)癥，也是導(dǎo)致慢性和終末期腎病的主要原因，目前臨床治療主要是降糖、降壓和控制蛋白攝入等措施，其中ACEI/ARB類藥物的治療受到重視，但仍存在較大未被滿足的臨床需求。糖尿病腎臟疾病屬于中醫(yī)學(xué)“消渴病腎病”范疇，中藥在改善臨床癥狀、減少尿白蛋白排泄率，甚至延緩糖尿病腎臟疾病病程方面，都具有一定的作用，但目前尚無(wú)有關(guān)糖尿病腎臟疾病的中藥新藥臨床研究技術(shù)指導(dǎo)原則，直接影響到糖尿病腎臟疾病相關(guān)中藥新藥的研發(fā)。在此背景下，開展了《中藥新藥用于糖尿病腎臟疾病臨床研究技術(shù)指導(dǎo)原則》（以下簡(jiǎn)稱“指導(dǎo)原則”）制訂工作，以指導(dǎo)科學(xué)評(píng)價(jià)中藥新藥用于糖尿病腎臟疾病的臨床有效性及安全性。二、起草過(guò)程本指導(dǎo)原則制訂工作自2018年4月25日正式啟動(dòng)，起草組成員由內(nèi)分泌及腎臟病中西醫(yī)臨床專家和藥審中心人員共同組成。2018年7月19日于北京江西大酒店召開了初稿討論會(huì)；2018年8月30日起草組借助世界中醫(yī)藥學(xué)會(huì)聯(lián)合會(huì)糖尿病專業(yè)委員會(huì)學(xué)術(shù)年會(huì)期間在新疆進(jìn)行了專家研討；2018年11月22日在北京江西大酒店召開了擴(kuò)大專家討論會(huì)，起草組專家與擴(kuò)大的業(yè)內(nèi)專家對(duì)本指導(dǎo)原則進(jìn)行討論并達(dá)成了共識(shí)。三、指導(dǎo)原則主要內(nèi)容和特點(diǎn)（一）指導(dǎo)原則的主要內(nèi)容目前已發(fā)布的中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則尚未涵蓋糖尿病腎臟疾病，本指導(dǎo)原則旨在為糖尿病腎臟疾病的中藥新藥臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)提供指導(dǎo)性建議，促進(jìn)用于糖尿病腎臟疾病的中藥新藥研發(fā)的規(guī)范性和科學(xué)性，體現(xiàn)中藥新藥用于糖尿病腎臟疾病的優(yōu)勢(shì)與特色。本指導(dǎo)原則內(nèi)容包括用于糖尿病腎臟疾病的中藥新藥臨床定位、診斷標(biāo)準(zhǔn)、受試者選擇、給藥方案、有效性評(píng)價(jià)、安全性評(píng)價(jià)及質(zhì)量控制等試驗(yàn)設(shè)計(jì)方面的內(nèi)容。（二）本指導(dǎo)原則的特點(diǎn)本指導(dǎo)原則的制定結(jié)合了近年來(lái)國(guó)內(nèi)外專家共識(shí)及臨床指南，廣泛征求了內(nèi)分泌及腎臟病中西醫(yī)臨床專家意見(jiàn)，有以下幾個(gè)方面的特點(diǎn)：1.疾病定義與國(guó)內(nèi)外研究進(jìn)展一致。本指導(dǎo)原則結(jié)合國(guó)內(nèi)外專家共識(shí)及臨床指南對(duì)本病的疾病定義進(jìn)行了更新，明確了所適用疾病定義為糖尿病腎臟疾?。╠iabetickidneydisease，DKD）。2.臨床定位體現(xiàn)臨床需求與中醫(yī)特色。本指導(dǎo)原則在不違背國(guó)際對(duì)本病治療目標(biāo)和對(duì)慢性腎臟病療效評(píng)估方法的基礎(chǔ)上，結(jié)合糖尿病腎臟疾病中醫(yī)藥臨床治療特色，將中藥新藥臨床定位于“相關(guān)生物學(xué)指標(biāo)的改善”和“延緩或阻止疾病進(jìn)程”。3.有效性評(píng)價(jià)要求符合疾病特點(diǎn)與臨床治療實(shí)際。本指導(dǎo)原則遵循疾病發(fā)展特點(diǎn)與目前臨床研究進(jìn)展，根據(jù)不同臨床定位及疾病分期，選取客觀生物學(xué)觀察指標(biāo)（尿白蛋白/肌酐比值、24h尿蛋白定量和估算的腎小球?yàn)V過(guò)率），制定合理的療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，并對(duì)關(guān)鍵指標(biāo)的檢測(cè)和計(jì)算方法（包括UACR、24h尿蛋白、血肌酐檢測(cè)方法和eGFR估算公式）進(jìn)行了規(guī)定，強(qiáng)調(diào)有效性評(píng)價(jià)的科學(xué)性和公認(rèn)性。4.充分考慮復(fù)雜、長(zhǎng)療程用藥方案對(duì)藥物有效性及安全性評(píng)價(jià)的影響。本指導(dǎo)原則在基礎(chǔ)用藥、合并用藥的規(guī)定，血壓、血糖控制目標(biāo)，以及腎功能受損人群藥物聯(lián)合使用的安全性問(wèn)題等方面提出了要求。四、重點(diǎn)問(wèn)題的起草考量（一）關(guān)于疾病定義2007年美國(guó)腎臟病基金會(huì)（NKF）制定了腎臟病生存質(zhì)量指導(dǎo)指南，簡(jiǎn)稱NKF/KDOQI,該指南建議用糖尿病腎臟疾?。╠iabetickidneydisease，DKD）取代既往糖尿病腎?。╠iabeticnephropathy，DN）的概念；2014年美國(guó)糖尿病學(xué)會(huì)與NKF達(dá)成共識(shí)，認(rèn)為DKD是指由糖尿病引起的慢性腎?。?019年2月中華醫(yī)學(xué)會(huì)糖尿病學(xué)分會(huì)微血管并發(fā)癥學(xué)組在2014年制定的《糖尿病腎病防治專家共識(shí)》基礎(chǔ)上進(jìn)行了修訂，發(fā)布了《中國(guó)糖尿病腎臟疾病防治臨床指南》。目前，國(guó)內(nèi)外專家共識(shí)及臨床指南均以DKD定義糖尿病所致的腎臟損害，其病變可累及全腎，臨床以持續(xù)性白蛋白尿和（或）GFR進(jìn)行性下降為主要特征，可進(jìn)展為終末期腎病。中醫(yī)藥對(duì)本病的臨床治療特色為改善臨床癥狀、減少尿白蛋白排泄率，延緩糖尿病腎臟疾病病程。本指導(dǎo)原則結(jié)合國(guó)內(nèi)外專家共識(shí)及臨床指南對(duì)本病的疾病定義進(jìn)行更新，明確了所適用疾病定義為糖尿病腎臟疾?。╠iabetickidneydisease，DKD）。（二）關(guān)于臨床定位和療效評(píng)價(jià)目前國(guó)際公認(rèn)慢性腎臟病的臨床治療目標(biāo)為延緩或阻止疾病進(jìn)程，采用終點(diǎn)事件評(píng)價(jià)。起草組專家充分考慮了糖尿病腎臟疾病的臨床治療實(shí)際需求與中藥治療優(yōu)勢(shì)，結(jié)合目前國(guó)內(nèi)外糖尿病腎臟疾病新藥研發(fā)情況，認(rèn)為中藥新藥用于糖尿病腎臟疾病的臨床試驗(yàn)?zāi)康膽?yīng)該是延緩大量蛋白尿的發(fā)生和預(yù)防或延緩腎功能不全的發(fā)生或進(jìn)展。因此，本指導(dǎo)原則臨床定位可從“糖尿病腎臟疾病相關(guān)生物學(xué)指標(biāo)的改善”和“延緩或阻止糖尿病腎臟疾病進(jìn)程”兩個(gè)方面考慮。定位于糖尿病腎臟疾病相關(guān)生物學(xué)指標(biāo)的改善的中藥新藥，針對(duì)不同疾病分期，其評(píng)價(jià)指標(biāo)和標(biāo)準(zhǔn)不同。此臨床定位有別于目前慢性腎臟病國(guó)際公認(rèn)臨床治療目標(biāo)，本指導(dǎo)原則在鼓勵(lì)中藥新藥研發(fā)的同時(shí)，也重視有效性評(píng)價(jià)的科學(xué)性和公認(rèn)性。因此，其療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)的設(shè)定充分考慮了疾病發(fā)展特點(diǎn)和臨床治療需求，在改善白蛋白尿的同時(shí)需eGFR好轉(zhuǎn)或不降低，并對(duì)關(guān)鍵指標(biāo)的檢測(cè)和計(jì)算方法（包括UACR、24h尿蛋白、血肌酐檢測(cè)方法和eGFR估算公式）進(jìn)行了規(guī)定。如針對(duì)Mogensen分期III期或稱微量白蛋白尿期可以UACR為評(píng)價(jià)指標(biāo)，以UACR復(fù)常率或進(jìn)展至顯性白蛋白尿期作為療效判定標(biāo)準(zhǔn)。如針對(duì)Mogensen分期IV期或稱大量白蛋白尿期，可以24h尿蛋白定量為評(píng)價(jià)指標(biāo)，參考腎病綜合征的“部分緩解”標(biāo)準(zhǔn)或“完全緩解”標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行療效判定。定位于延緩或阻止或糖尿病腎臟疾病進(jìn)程的中藥新藥，其研究目標(biāo)與療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)與慢性腎臟病一致，采用腎臟病相關(guān)的死亡、終末期腎衰竭或者腎臟替代治療和血肌酐翻倍等終點(diǎn)事件評(píng)價(jià)?？紤]其療程較長(zhǎng)，建議以Mogensen分期IV期或CKD分期3期或4期為研究目標(biāo)人群。（三）關(guān)于診斷標(biāo)準(zhǔn)與臨床分期起草組對(duì)于疾病診斷與分期方法給出了大體建議，臨床研究需根據(jù)目標(biāo)適應(yīng)癥人群選擇合適的分期方法?？蓞⒄崭戒浿蠱ogensen分期、慢性腎臟病分期、病理分級(jí)等分期標(biāo)準(zhǔn)。一般慢性腎臟病相關(guān)新藥研發(fā)將病理活檢作為疾病診斷依據(jù)。起草組專家考慮目前國(guó)內(nèi)外專家共識(shí)主要采用臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)，以糖尿病病史、尿白蛋白和視網(wǎng)膜病變作為診斷依據(jù)診斷糖尿病腎臟疾病。因此，本指導(dǎo)原則建議疾病診斷采用臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)，但在臨床診斷不明確的情況下仍需腎活檢病理檢查以明確診斷。關(guān)于疾病分期，起草組專家考慮目前臨床分期適用性和普及性，認(rèn)為中藥新藥臨床研究可采用Mogensen分期，并以慢性腎臟?。–KD）分期評(píng)估腎功能的方式進(jìn)行受試人群篩選。也可采用目前國(guó)內(nèi)外指南建議的病因-腎小球?yàn)V過(guò)率-白蛋白尿（CGA）分期方式，以CKD分期(G1~G5)和白蛋白尿分期(A1期)描述和判定糖尿病腎臟疾病的嚴(yán)重程度。（四）關(guān)于基礎(chǔ)治療和療程糖尿病腎臟疾病受試者一般已接受降壓、降糖和降脂等基礎(chǔ)治療，并存在長(zhǎng)期或反復(fù)用藥的情況。指導(dǎo)原則建議參照國(guó)際高水平腎臟病研究，設(shè)計(jì)2~4周導(dǎo)入期以洗脫藥物影響，并對(duì)血壓、血糖及其他影響本疾病有效性和安全性評(píng)價(jià)的藥物及控制指標(biāo)給出具體要求。起草過(guò)程中對(duì)療效評(píng)價(jià)周期存在爭(zhēng)議，經(jīng)過(guò)兩輪專家討論以及擴(kuò)大專家討論會(huì)，最后專家一致同意：療程具體設(shè)定應(yīng)結(jié)合藥物特點(diǎn)和所選擇主要療效指標(biāo)的變化特點(diǎn)考慮，如基于微量白蛋白尿改善的新藥研究評(píng)價(jià)周期一般不少于3個(gè)月；基于大量白蛋白尿改善的新藥研究評(píng)價(jià)周期一般不少于6個(gè)月。定位于延緩或阻止疾病進(jìn)程的研究，因采用終點(diǎn)事件進(jìn)行療效評(píng)定，一般療程不少于1年。糖尿病腎臟疾病臨床存在長(zhǎng)期或反復(fù)用藥的情況，鼓勵(lì)長(zhǎng)療程隨訪。附件：起草組與參與討論的專家名單

附件起草組與參與討論的專家名單一、起草組專家（成員按姓氏拼音排序）組長(zhǎng)：趙進(jìn)喜北京中醫(yī)藥大學(xué)東直門醫(yī)院副組長(zhǎng)：楊洪濤天津中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院張亞欣國(guó)家藥品監(jiān)督管理局藥品審評(píng)中心成員：陳志強(qiáng)河北省中醫(yī)院鄧德強(qiáng)烏魯木齊市中醫(yī)醫(yī)院馮建華