固體分散技術(shù) 頁課件

制劑新技術(shù)11-1固體分散技術(shù)45頁第一節(jié)固體分散技術(shù)一、概述固體分散技術(shù)是將難溶性藥物高度分散在另一種固體載體中的新技術(shù)通常是一種難溶性藥物以分子、膠態(tài)、微晶或無定形狀態(tài)，分散在另一種水溶性材料中呈固體分散體（soliddispersion），或分散在難溶性、腸溶性材料中呈固體分散體固體分散體可看做是中間體，用以制備藥物的速釋或緩釋制劑，也可制備腸溶制劑目前利用固體分散技術(shù)生產(chǎn)且已上市的產(chǎn)品有聯(lián)苯雙酯丸、復方炔諾孕酮丸、尼群地平片等11-1固體分散技術(shù)45頁固體分散體的主要特點增加難溶性藥物的溶解度和溶出速率，從而提高藥物的生物利用度延緩或控制藥物釋放利用載體的包蔽作用，延緩藥物的水解和氧化掩蓋藥物的不良嗅味和刺激性使液體藥物固體化11-1固體分散技術(shù)45頁固體分散技術(shù)的發(fā)展背景高通量藥物篩選而得的活性物質(zhì)約有40％是水難溶性的傳統(tǒng)的解決溶解度的方法，如制成鹽、增溶、減少粒徑、改變晶型等均有局限：許多中性化合物和某些弱酸、弱堿不能制成鹽成鹽后進入胃腸道后又轉(zhuǎn)化成各自相應(yīng)的酸或堿添加有機溶劑或表面活性劑制成的溶液劑則降低了患者的順應(yīng)性及商業(yè)化較常用的粒徑減少法存在粒徑減少的限度及后續(xù)制劑制備的困難11-1固體分散技術(shù)45頁親水性載體制備的固體分散體不僅解決了上述方法的大部分技術(shù)問題，而且能更顯著地提高難溶性藥物的溶解度和溶出度緩釋和腸溶載體可以使制劑具有緩釋效應(yīng)或腸溶效應(yīng)已上市的產(chǎn)品有： 瑞士諾華（Novartis）公司的抗真菌藥灰黃霉素； 美國禮萊（Lilly）公司的抗焦慮藥大麻??； 瑞士羅氏（Roche）公司的抗病毒藥沙奎那韋； 日本藤澤藥業(yè)（Fujisawa）的免疫抑制藥他克莫司； 西安楊森制藥公司的抗真菌藥伊曲康唑11-1固體分散技術(shù)45頁二、載體材料水溶性載體材料聚乙二醇類聚維酮類表面活性劑類有機酸類糖類與醇類難溶性載體材料纖維素類聚丙烯酸樹脂類脂質(zhì)類腸溶性載體材料纖維素類聚丙烯酸樹脂類纖維素類11-1固體分散技術(shù)45頁聚乙二醇類聚乙二醇（PEG）為結(jié)晶性聚合物，是最常用的水溶性載體之一適宜用于固體分散體的分子量在1000到20000，熔點較低（55－65℃），毒性小?；瘜W性質(zhì)穩(wěn)定，能與多種藥物配伍，不干擾藥物的含量分析作用：增加藥物的溶出速率，提高藥物的生物利用度PEG也可與難溶性載體材料合用作為緩釋固體分散體的載體材料11-1固體分散技術(shù)45頁Serajuddin等用熔融法，將藥物混于熔化的PEG中，將溶液填入硬明膠膠囊，室溫下，膠囊內(nèi)藥物溶液固化在人工胃液中，膠囊內(nèi)容物保持固體狀態(tài)，并按溶蝕機制緩慢溶解，固體表面的藥物溶解后形成油性層，延緩藥物的溶出，具有緩釋作用PEG緩釋材料應(yīng)用實例11-1固體分散技術(shù)45頁PEG應(yīng)用注意事項一般隨PEG分子量增大，藥物溶出速度降低藥物為油類時，宜用分子量更高的PEG類作載體，如PEG12000或PEG6000與PEG20000的混合物作載體單用PEG6000作載體則固體分散體變軟，特別當溫度較高時，能使載體發(fā)粘11-1固體分散技術(shù)45頁聚維酮類聚維酮（PVP）為無定形高分子聚合物，無毒、熔點較高，易溶于水和多種有機溶劑，加熱易分解，不宜采用熔融法，而應(yīng)采用溶劑法制備固體分散物用PVP制成固體分散體后，進一步制成微丸，與片劑比，體外溶出度明顯提高，體內(nèi)起效快，生物利用度也有顯著改善11-1固體分散技術(shù)45頁PVP易吸濕，制成的固體分散物對濕的穩(wěn)定性差，貯存過程中易吸濕而析出藥物結(jié)晶或使溶出速度變慢尼莫地平-PVP固體分散物能顯著提高尼莫地平的體外溶出速率，但經(jīng)相對濕度75%，40℃放置三個月后，溶出速率又回到原藥的水平11-1固體分散技術(shù)45頁表面活性劑類作為載體材料的表面活性劑大多含聚氧乙烯基，其特點是溶于水或有機溶劑，載藥量大，在蒸發(fā)過程中可阻滯藥物產(chǎn)生結(jié)晶，是較理想的速效載體材料常用的有泊洛沙姆188（poloxamer188），為片狀固體，毒性小，對粘膜刺激性極小，可供靜脈注射，所制備的固體分散體，可大大提高溶出速率和生物利用度11-1固體分散技術(shù)45頁有機酸類此類載體材料的分子量較小，易溶于水而不溶于有機溶劑。常用有枸櫞酸、琥珀酸、酒石酸、膽酸、去氧膽酸等糖類與醇類

糖類常用有殼聚糖、右旋糖、半乳糖和蔗糖等， 醇類有甘露醇、山梨醇、木糖醇等特點是水溶性強，毒性小，因分子中有多個羥基，可同藥物以氫鍵結(jié)合生成固體分散體，適用于劑量小、熔點高的藥物纖維素類如：HPC、HPMC等。與藥物制成的固體分散體難以粉碎，需加入適量乳糖、微晶纖維素等來改善。11-1固體分散技術(shù)45頁難溶性纖維素類EC：能溶于乙醇、苯、丙酮、CCl4等多數(shù)有機溶劑。固體分散體多采用乙醇為溶劑，采用溶劑分散法制備在EC為載體的固體分散體中，EC的粘度和用量均影響釋藥速率，尤其是EC用量對釋藥速率有更大影響在EC為載體的固體分散體中加入HPC、PEG、PVP等水溶性物質(zhì)作致孔劑可以調(diào)節(jié)釋藥速率，獲得更理想的釋藥效果11-1固體分散技術(shù)45頁難溶性聚丙烯酸樹脂類

此類載體材料為水不溶型的聚丙烯酸樹脂，如EudragitRL、RS等此類產(chǎn)品在胃液中可溶脹，在腸液中不溶，廣泛用于制備緩釋固體分散體的材料，PEG或PVP等可調(diào)節(jié)釋藥速率11-1固體分散技術(shù)45頁脂質(zhì)類膽固醇、β-谷甾醇、棕櫚酸甘油酯、膽固醇硬脂酸酯、巴西棕櫚蠟及蓖麻油蠟等脂質(zhì)材料均可作為載體制備緩釋固體分散體脂質(zhì)類載體延緩了藥物釋放的同時也降低了藥物溶出速率，可加入表面活性劑、糖類、PVP等水溶性材料，以適當提高其釋放速率，達到滿意的緩釋效果11-1固體分散技術(shù)45頁腸溶性纖維素類常用的腸溶性纖維素類載體有醋酸纖維素酞酸酯（CAP）、羥丙甲纖維素酞酸酯（HPMCP，其商品有兩種規(guī)格，分別為HP50、HP55）以及羧甲乙纖維素（CMEC）等能溶于腸液中，可用于制備胃中不穩(wěn)定的藥物在腸道釋放和吸收、生物利用度高的固體分散體也可采用腸溶材料與難溶性或水溶性載體材料混合使用制備緩釋固體分散體，通過調(diào)節(jié)各種材料比例，控制藥物的釋放，使制劑獲高效、緩釋的結(jié)果11-1固體分散技術(shù)45頁腸溶性聚丙烯酸樹脂類

常用聚丙烯酸樹脂Ⅱ號、Ⅲ號，分別相當于EudragitL100和EudragitS100，前者在pH6以上的介質(zhì)中溶解，后者在pH7以上的介質(zhì)中溶解，有時兩者聯(lián)合使用，可制成緩釋速率較理想的固體分散體例如，布洛芬以EudragitL100及EudragitS100共沉淀物中5h釋藥50%，8h釋藥近于完全11-1固體分散技術(shù)45頁11-1固體分散技術(shù)45頁⑴熔融法⑵溶劑法共沉淀法溶劑分散法溶劑-噴霧（冷凍）干燥法⑶溶劑熔融法⑷研磨法⑸雙螺旋擠壓法三、常用的固體分散技術(shù)

11-1固體分散技術(shù)45頁⑴熔融法

將藥物與載體材料混勻，加熱至熔融，或?qū)⑤d體加熱熔融后，再加入藥物攪熔，然后將熔融物在劇烈攪拌下迅速冷卻成固體，或?qū)⑷廴谖飪A倒在不銹鋼板上成薄膜，在板的另一面吹冷空氣或用冰水，使驟冷成固體迅速冷卻固化后，將產(chǎn)品置于干燥器中，適當溫度干燥。經(jīng)1至數(shù)日即可使變脆而易粉碎11-1固體分散技術(shù)45頁藥物-PEG類固體分散體，只需室溫放置；而灰黃霉素-枸櫞酸固體分散體則需37℃或更高溫度下放置本法較簡便、經(jīng)濟，適用于對熱穩(wěn)定的藥物，多用熔點低、不溶于有機溶劑的載體材料，如PEG類、Poloxamer、枸櫞酸、糖類等對受熱易分解、升華及多晶型轉(zhuǎn)換的藥物，可采用減壓熔融或充惰性氣體的方法11-1固體分散技術(shù)45頁也可將熔融物滴入冷凝液中使之迅速收縮、凝固成丸，這樣制成的固體分散體俗稱滴丸常用冷凝液有液體石蠟、植物油、甲基硅油以及水在滴制過程中能否成丸，取決于丸滴的內(nèi)聚力是否大于丸滴與冷凝液的粘附力。冷凝液的表面張力小、丸形就好11-1固體分散技術(shù)45頁⑵溶劑法

根據(jù)載體能否溶于有機溶劑，可將溶劑法分為共沉淀法和溶劑分散法兩種方法共沉淀法是指將藥物與載體材料共同溶于有機溶劑中，蒸去有機溶劑后使藥物與載體材料同時析出，干燥即得蒸發(fā)溶劑時，宜先用較高溫度蒸發(fā)至粘稠時，突然冷凍固化；也可將藥物和載體溶于溶劑中，然后噴霧干燥或冷凍干燥，除盡溶劑即得11-1固體分散技術(shù)45頁主要適用于熔點較高或不夠穩(wěn)定的藥物和載體的固體分散體的制備。該法的關(guān)鍵是選擇合適的共溶劑：載體一般為水溶性很強的物質(zhì)，而藥物多為難溶性；同時需考慮其毒性和揮發(fā)性常用的有機溶劑有乙醇、氯仿、丙酮等，最常用的是乙醇，因其所制得的固體分散體溶出速率較高11-1固體分散技術(shù)45頁溶劑分散法是指藥物溶于有機溶劑中，將不溶于此溶劑的載體材料分散于其中，與藥物混勻，蒸去有機溶劑，干燥即得此分散物也可采用噴霧干燥或冷凍干燥得到。此法不用選擇藥物和載體的共同溶劑，只需選擇能溶解藥物的溶劑即可11-1固體分散技術(shù)45頁⑶溶劑熔融法

將藥物用適當?shù)娜軇┤芙夂?，與熔融的載體混合均勻，蒸去有機溶劑，冷卻固化而得本法可適用于劑量小于50mg的液態(tài)藥物，如魚肝油、維生素A、D、E等。凡適用熔融法的載體材料均可采用制備過程一般除去溶劑的受熱時間短，產(chǎn)物穩(wěn)定，質(zhì)量好11-1固體分散技術(shù)45頁⑷研磨法將藥物與較大比例的載體材料混合后，強力持久攪拌一段時間，不需加溶劑而借助機械力使藥物的粒度降低，或使藥物與載體材料以氫鍵相結(jié)合，形成固體分散體這種方法受藥物和載體的性質(zhì)影響較大，不十分常用11-1固體分散技術(shù)45頁⑸雙螺旋擠壓法該法類似研磨法，也不需要溶劑而借助一定的溫度和機械力形成固體分散體，只要將藥物與載體加入雙螺旋擠壓機，經(jīng)混合、捏制而成11-1固體分散技術(shù)45頁固體分散技術(shù)宜應(yīng)用于劑量小的藥物，即固體分散體中藥物含量不應(yīng)太高，一般藥物重量占5～20％。液態(tài)藥物在固體分散體中所占比例一般不宜超過10％，否則不易固化并進一步粉碎固體分散體在貯存過程中可能會逐漸老化導致貯存時固體分散體的硬度變大、析出晶體或結(jié)晶粗化制備固體分散體的注意問題：11-1固體分散技術(shù)45頁四、固體分散體的類型⑴固體溶液藥物以分子狀態(tài)在載體材料中均勻分散，如果將藥物分子看成溶質(zhì)，載體看成是溶劑，則此類分散體具有類似于溶液的分散性質(zhì)，稱為固態(tài)溶液按藥物與載體材料的互溶情況及晶體結(jié)構(gòu)，分完全互溶，即置換型固體溶液，或部分互溶，即填充型固體溶液⑴固體溶液⑵簡單低共熔混合物⑶共沉淀物11-1固體分散技術(shù)45頁⑵簡單低共熔混合物藥物與載體以適當?shù)谋壤谳^低的溫度下熔融，得到完全混溶的液體，攪勻、速冷固化而成。在該種體系中，藥物一般以微晶形式均勻分散在固體載體中藥物與載體的用量比一般為低共熔組分比，此時，兩組分在低共熔溫度同時從熔融態(tài)轉(zhuǎn)變成晶核。否則，先行析出的某成分的微晶可以在另一種成分的熔融體中自由生長成較大的結(jié)晶

11-1固體分散技術(shù)45頁⑶共沉淀物共沉淀物（也稱共蒸發(fā)物）是由藥物與載體材料二者以恰當比例形成的非結(jié)晶性無定形物。因為其狀態(tài)一般是透明、脆質(zhì)的，又稱玻璃態(tài)固熔體溶劑法制備的固體分散體即為共沉淀物

11-1固體分散技術(shù)45頁五、固體分散體的速釋與緩釋原理(一)速釋原理

1.藥物的高度分散狀態(tài)

2.載體材料對藥物溶出的促進作用

(二)緩釋原理

⑴增加藥物的分散度,表面積↑⑵形成高能狀態(tài),無定型或亞穩(wěn)態(tài)晶型,溶解度↑⑴提高藥物的可潤濕性

⑵保證藥物的高度分散性

⑶對藥物有抑晶性溶出速率↑溶出速率↑11-1固體分散技術(shù)45頁增加藥物的分散度Nernst-Noyes-Whitney方程：dC/dt=KSCS

表面積S是可變因子，是影響溶出速率的主要因素，這也是通過藥劑學工藝增加藥物溶出速率提高生物利用度的主要著眼點固體分散體內(nèi)的藥物呈極細的膠體和超細微粒，甚至以分子狀態(tài)存在，表面積提高，溶出速率必然提高11-1固體分散技術(shù)45頁形成高能狀態(tài)含有高能狀態(tài)形式的藥物分散系統(tǒng)是提高溶出速率的另一因素固體分散物中的藥物如果以無定型或亞穩(wěn)態(tài)的晶型存在，處于高能狀態(tài)，這些分子擴散能量高，溶出快如吲哚美辛-PVP的固體分散物中，藥物以無定型狀態(tài)存在，溶出速率顯著提高11-1固體分散技術(shù)45頁載體材料可提高藥物的可潤濕性在固體分散體中，藥物周圍被可溶性載體材料包圍，使疏水性或親水性弱的難溶性藥物具有良好的可潤濕性，遇胃腸液后，載體材料很快溶解，藥物被潤濕，因此溶出速率與吸收速率均相應(yīng)提高11-1固體分散技術(shù)45頁載體材料保證藥物的高度分散性當藥物分散在載體材料中，由于高度分散的藥物被足夠的載體材料分子包圍，使藥物分子不易形成聚集體，故保證了藥物的高度分散性，加快藥物的溶出與吸收11-1固體分散技術(shù)45頁載體材料對藥物有抑晶性載體材料可阻止已分散的藥物再聚集粗化由于氫鍵作用、絡(luò)合作用或粘度增大，載體材料能抑制藥物晶核的形成及成長，使藥物成為非結(jié)晶性無定形狀態(tài)分散于載體材料中，形成高能態(tài)，提高溶出速度11-1固體分散技術(shù)45頁藥物采用疏水或脂質(zhì)類載體材料制成的固體分散體均具有緩釋作用其緩釋原理是載體材料形成網(wǎng)狀骨架結(jié)構(gòu)，藥物以分子或微晶狀態(tài)分散于骨架內(nèi)，藥物的溶出必須先通過載體材料的網(wǎng)狀骨架擴散，故釋放緩慢緩釋原理11-1固體分散技術(shù)45頁六、固體分散體的物相鑒定

溶解度及溶出速度

熱分析法

X–射線