反復(fù)呼吸道感染與免疫調(diào)節(jié)藥物課件

兒童反復(fù)呼吸道感染

與免疫調(diào)節(jié)藥物王曉川復(fù)旦大學(xué)附屬兒科醫(yī)院反復(fù)呼吸道感染與免疫調(diào)節(jié)藥物SeminRespirInfect9(3):140-52，1994mortality(per10000)MortalityTrendswithPneumoniafrom1900to1990inUSA0204060801001201401601802001900191019201930194019501960197019801990青霉素磺胺抗生素更新時代公共衛(wèi)生改善時代反復(fù)呼吸道感染與免疫調(diào)節(jié)藥物醫(yī)學(xué)“長尾理論”多發(fā)感染80%少見特殊感染20%發(fā)展中地區(qū)發(fā)達(dá)地區(qū)反復(fù)嚴(yán)重多種、特殊病原常規(guī)治療效果不佳反復(fù)呼吸道感染與免疫調(diào)節(jié)藥物免疫系統(tǒng)基本功能免疫防御免疫自穩(wěn)與耐受免疫監(jiān)視感染自身免疫性和過敏性疾病腫瘤反復(fù)呼吸道感染與免疫調(diào)節(jié)藥物病原毒力X數(shù)量

宿主抵抗力感染=反復(fù)呼吸道感染與免疫調(diào)節(jié)藥物內(nèi)容反復(fù)呼吸道感染的一般問題反復(fù)呼吸道感染的免疫學(xué)基礎(chǔ)分類的初步探討分類的目的和對臨床用藥的指導(dǎo)反復(fù)呼吸道感染與免疫調(diào)節(jié)藥物是否存在單純的RRTIs？否定的觀點(diǎn)：兒童時期正?，F(xiàn)象肯定的觀點(diǎn)：存在著的現(xiàn)象，并不同于正常人群反復(fù)呼吸道感染與免疫調(diào)節(jié)藥物存在的問題-定義缺乏廣泛權(quán)威機(jī)構(gòu)的定義主要根據(jù)發(fā)病次數(shù)、癥狀和體征臨床實(shí)驗(yàn)室證據(jù)較少但現(xiàn)象是明確的反復(fù)呼吸道感染與免疫調(diào)節(jié)藥物反復(fù)呼吸道感染標(biāo)準(zhǔn)診斷標(biāo)準(zhǔn)：對兒童RRTI的診斷標(biāo)準(zhǔn)參考我國88年制訂的診斷標(biāo)準(zhǔn)年齡上呼吸道感染下呼吸道感染0-2733-5626-1252注：

上呼吸道感染第2次距第1次至少要7天以上。

若上呼吸道感染次數(shù)不夠，可加上下呼吸道感染次數(shù)，反之則不可。胡儀吉.中華兒科雜志，1988;26:41反復(fù)呼吸道感染與免疫調(diào)節(jié)藥物比利時反復(fù)中耳炎(>=3次/6個月或>=4次/12個月)反復(fù)上呼吸道感染(>=4次/12個月)鼻竇炎(>=2次/12個月)，臨床和X光片異常>=2次X光胸片證實(shí)的肺炎，或1次難治性肺炎ClinicalandExperimentalImmunology,2007(149):295–302反復(fù)呼吸道感染與免疫調(diào)節(jié)藥物意大利<3歲，每年>8次急性呼吸道感染>3歲，每年>6次急性呼吸道感染ImmunopharmacolImmunotoxicol.1993;15(4):447-59

反復(fù)呼吸道感染與免疫調(diào)節(jié)藥物支氣管擴(kuò)張王曉川中華兒科雜志2004；42：564-567WangY,KaneganeH,WangX,etal.,JClinImmunol2008;DOI10.1007/s10875-008-9262-8反復(fù)呼吸道感染與免疫調(diào)節(jié)藥物ProBPreBTNKmIgMIgDIgGIgAIgE漿細(xì)胞A.R.agammaglobulinemiam,Iga,l5,BLNKB細(xì)胞發(fā)育及相關(guān)基因BTKXLA反復(fù)呼吸道感染與免疫調(diào)節(jié)藥物BTKgene/proteinstructureandmutations

identifiedbygeneanalysis71015123456891112131416171819PHTHSH3SH2Kinase13812152803776591kb1128114138197234281355525590591594598Mutationtypes:L11P,R28C,F114delX115,W588delX589,L138ins140X,I197ins207X,Q234X,W281X,I355N,R525Q,I590F,Y591S、G594E、Y598X588)WangY,KaneganeH,WangX,etal.,JClinImmunol2008反復(fù)呼吸道感染與免疫調(diào)節(jié)藥物死亡反復(fù)呼吸道感染與免疫調(diào)節(jié)藥物使用過的部分抗感染藥物頭孢唑啉哌拉西林(氧哌嗪青霉素)伊米配能－西司他丁鈉(泰能)頭孢硫脒頭孢吡肟(馬斯平)克林霉素鹽酸酚芐胺(美平)酸去甲萬古霉素(穩(wěn)可信)氟康唑(大扶康)阿奇霉素(因培康)頭孢哌酮-舒巴坦(舒普深)頭孢地嗪紅霉素更昔洛韋哌拉西林-三唑巴坦(特治星)兩性霉素丁胺卡那霉素伊曲康唑帕尼培南-倍他米隆(克倍寧)阿莫西林-克拉維酸鉀(安美汀)反復(fù)呼吸道感染與免疫調(diào)節(jié)藥物41235678910111213141516171819202122XYBTKCD40LIL2RGWASSH2D1ACYBBFOXP3PTPRCLYSTNCF2RFX5LCKIGKCZAP70IL7RIL12BIGAD1TAPIFGR1NCF1IL2RAPRF1BLNKRAGATMCD3DAICDARFXAPNPIGHGMHC2TACYBAIL12RB1ELA2JAK3RFXANKCD79AADADNMT3BINTG2IFGR2IGLL1DGCRChromosomallocalizationofgenesresponsibleforprimaryimmunodeficiencydiseasesUNGCD40ARTEMISLIG4CD8AWHNIGHMIGHAIGHDCD3ECD3GLRRC8ICOSMREI1ANBS1FUCT1RECQL3vRAB27AFasFasLCASP8CASP10GFI1RAC2ACTBFPR1CTCSCEBPESBDSG6PDMPOIL23RSTAT1NEMOIKBAIRAK4CXCR4EVER1,2

MBPMASP2MEFVTNFRSF1AMVKCIAS1PSTPIP1NOD2C1qC1rC4C2C3C5C6C7C8a,bC9C11FDFPFC反復(fù)呼吸道感染與免疫調(diào)節(jié)藥物反復(fù)呼吸道感染與免疫調(diào)節(jié)藥物反復(fù)呼吸道感染的病因健康兒童RRTIs原發(fā)免疫缺陷HIV過敏性疾病病因不明抗體水平淋巴細(xì)胞分群補(bǔ)體水平中性粒細(xì)胞功能家族史基因診斷過敏表現(xiàn)過敏原檢測家族史抗體檢測病原檢測基礎(chǔ)疾病先心腎臟食道反流免疫抑制劑反復(fù)呼吸道感染與免疫調(diào)節(jié)藥物目前免疫學(xué)研究的問題免疫球蛋白水平的單純比較T細(xì)胞表型百分比的單純比較難以說明問題反復(fù)呼吸道感染與免疫調(diào)節(jié)藥物針對性免疫學(xué)研究免疫球蛋白亞類劉爽實(shí)用兒科臨床雜志2002,17(4):328-329甘露糖凝集素CedzynskiM,etal.ClinExpImmunol2004;136:304-311特異性抗體(抗細(xì)菌脂多糖抗體)ClinicalandExperimentalImmunology,2007(149):295–302反復(fù)呼吸道感染與免疫調(diào)節(jié)藥物科學(xué)的基礎(chǔ)定義分類分類的目的探討病因指導(dǎo)治療反復(fù)呼吸道感染與免疫調(diào)節(jié)藥物免疫系統(tǒng)分類與PI分類固有免疫Innate…適應(yīng)免疫Adaptive…免疫分子免疫細(xì)胞體液免疫細(xì)胞免疫補(bǔ)體

吞噬細(xì)胞B細(xì)胞(抗體)T細(xì)胞免疫系統(tǒng)補(bǔ)體缺陷吞噬細(xì)胞缺陷抗體缺陷T細(xì)胞缺陷聯(lián)合免疫缺陷其他免疫缺陷綜合征反復(fù)呼吸道感染與免疫調(diào)節(jié)藥物反復(fù)呼吸道感染的免疫學(xué)基礎(chǔ)兒童免疫發(fā)育特點(diǎn)體液免疫細(xì)胞免疫免疫紊亂感染對免疫系統(tǒng)的影響反復(fù)呼吸道感染與免疫調(diào)節(jié)藥物兒童免疫球蛋白的發(fā)育母親IgG兒童IgG6月出生100%兒童血中IgG水平反復(fù)呼吸道感染與免疫調(diào)節(jié)藥物發(fā)病年齡！出生6個月齡體液免疫固有免疫細(xì)胞免疫反復(fù)呼吸道感染與免疫調(diào)節(jié)藥物兒童特異性抗體應(yīng)答雖然患兒常規(guī)免疫功能檢查正常，但他們對某些病原的特異性應(yīng)答可能存在障礙，導(dǎo)致其易發(fā)生呼吸道感染BoyleRJ,etal.ClinExpImmunol.2006,146:486-92正常群體中不同個體病原特異性抗體產(chǎn)生和持續(xù)的時間也各不相同HelfandRF.,etal.ClinicalAndDiagnosticLaboratoryImmunology,1999,6:178–180反復(fù)呼吸道感染與免疫調(diào)節(jié)藥物免疫紊亂的問題什么叫免疫紊亂？英語對應(yīng)詞:immunedisorder？也是一個十分含混的概念，迫切需要明確的定義三個公式：%CD3+%CD19+%CD16/56=100%CD4+CD8=CD3CD4>CD8反復(fù)呼吸道感染與免疫調(diào)節(jié)藥物感染后機(jī)體常規(guī)免疫狀況的變化體液免疫—Ig改變Ig增高或降低特異性抗體產(chǎn)生受影響細(xì)胞免疫—T細(xì)胞亞群比例發(fā)生改變CD4+/CD8+T細(xì)胞比值雙陰性和雙陽性T細(xì)胞反復(fù)呼吸道感染與免疫調(diào)節(jié)藥物兒童接觸微生物胚胎足月6月齡入托幼機(jī)構(gòu)病原微生物益生菌反復(fù)呼吸道感染與免疫調(diào)節(jié)藥物兒童感染增加的幾個時期早產(chǎn)足月6月齡入托幼機(jī)構(gòu)反復(fù)呼吸道感染與免疫調(diào)節(jié)藥物小結(jié)6個月齡是機(jī)體體液免疫變化的重要時間點(diǎn)出生至6個月齡個體體液免疫作用不大，細(xì)胞免疫起重要作用感染可以造成機(jī)體免疫功能受損入托可能導(dǎo)致病原微生物暴露增加反復(fù)呼吸道感染與免疫調(diào)節(jié)藥物基于流行病學(xué)調(diào)查和臨床研究對RRTIs的初步分類反復(fù)呼吸道感染與免疫調(diào)節(jié)藥物流行病學(xué)調(diào)查2004年9月至2005年8月徐匯區(qū)托幼機(jī)構(gòu)分層抽樣調(diào)查共2457名，年齡2-6歲，平均年齡為4.9±0.8歲，男女比例為1.17：1呼吸道感染發(fā)生頻率反復(fù)呼吸道感染與免疫調(diào)節(jié)藥物流行病學(xué)調(diào)查

—患病率RRTIs12.3%反復(fù)呼吸道感染與免疫調(diào)節(jié)藥物流行病學(xué)調(diào)查

—發(fā)病分析一次感染后反復(fù)呼吸道感染與免疫調(diào)節(jié)藥物研究背景臨床中發(fā)現(xiàn)入托后發(fā)病高峰患兒中3/4以上入托1年以上(PRIMAKid，03’Cohort)

Vaccine2005;23(41):4906-14反復(fù)呼吸道感染與免疫調(diào)節(jié)藥物臨床病例研究

—研究對象時間：2005年9月到2006年12月131名患兒因反復(fù)呼吸道感染在我院免疫?？崎T診初診患兒排除過敏等疾病，納入診斷患兒共106名其中男性65例，女性41例，男女比例為1.59:1反復(fù)呼吸道感染與免疫調(diào)節(jié)藥物臨床病例研究

—預(yù)防接種后起病接種后起病的患兒其IgG平均低于低限，其他起病類型的患兒IgG水平基本正常反復(fù)呼吸道感染與免疫調(diào)節(jié)藥物臨床病例研究

—特異性抗體HBsAb水平檢測在臨床上>10mIU/ml為陽性，一般認(rèn)為具有保護(hù)性抗體7歲以內(nèi)陽性率為80%，1.5歲以內(nèi)為98.75%王建設(shè)、朱啟容中國實(shí)用兒科雜志2000,15(8):461-463本研究發(fā)現(xiàn)HBsAb的陽性率僅為41.2%（n=68）反復(fù)呼吸道感染與免疫調(diào)節(jié)藥物臨床病例研究

—HBsAb水平與發(fā)病的關(guān)系一次感染后發(fā)病的患兒，其HBsAb平均值為陰性入托后發(fā)病的患兒HBsAb水平也較低（P>0.05）提示他們可能存在特異性免疫應(yīng)答功能問題反復(fù)呼吸道感染與免疫調(diào)節(jié)藥物RRTIs可能存在的免疫異常特異性抗體應(yīng)答異常由于B細(xì)胞自身問題T細(xì)胞紊亂導(dǎo)致免疫功能紊亂(CD4/CD8比例；雙陰性T細(xì)胞)-多見于長期反復(fù)感染者；預(yù)防接種和一次嚴(yán)重感染后反復(fù)呼吸道感染與免疫調(diào)節(jié)藥物臨床病例研究

—起病分類（n=106）反復(fù)呼吸道感染與免疫調(diào)節(jié)藥物RRTIs的分類發(fā)病時間出生后6個月后入托后發(fā)病誘因預(yù)防接種后一次感染后反復(fù)呼吸道感染與免疫調(diào)節(jié)藥物RRTIs分類的免疫學(xué)提示意義出生后發(fā)病—細(xì)胞免疫相關(guān)6個月后發(fā)病—體液免疫相關(guān)入托后發(fā)病—體液免疫相關(guān)預(yù)防接種后發(fā)病—細(xì)胞免疫相關(guān)一次感染后發(fā)病—細(xì)胞免疫、體液免疫相關(guān)反復(fù)呼吸道感染與免疫調(diào)節(jié)藥物RRTIs使用免疫調(diào)節(jié)劑的現(xiàn)狀臨床現(xiàn)象是明確的機(jī)體狀況是復(fù)雜的藥物作用是含糊的反復(fù)呼吸道感染與免疫調(diào)節(jié)藥物……

群而無分則爭。

爭則亂，

亂則離，

離則弱，

弱則不能勝物。

……——荀子《王制》反復(fù)呼吸道感染與免疫調(diào)節(jié)藥物根據(jù)分類使用免疫調(diào)節(jié)劑的經(jīng)驗(yàn)出生后——免疫調(diào)節(jié)性多肽6個月后——細(xì)菌溶解產(chǎn)物入托后——細(xì)菌溶解產(chǎn)物預(yù)防接種后——免疫調(diào)節(jié)性多肽,細(xì)菌溶解產(chǎn)物一次感染后——免疫調(diào)節(jié)性多肽，細(xì)菌溶解產(chǎn)物反復(fù)呼吸道感染與免疫調(diào)節(jié)藥物泛福舒?隨機(jī)雙盲安慰劑對照研究（兒童）作者時間試驗(yàn)設(shè)計樣本量適應(yīng)癥結(jié)果（BV/安慰劑）PaupeRespiratory1991--3.5mg/d,連續(xù)10天,3個月--隨訪3個月，共6月116RRTIs6月-19歲↘35%感染次數(shù)治療期及其后合并用藥減少良好的耐受性CollectPediatricsIntDisJ1993--3.5mg/d,連續(xù)10天,3個月--隨訪4.5個月，共7.5月423URTIs6-24月↘48%風(fēng)險（治療期間發(fā)作次數(shù)≥3次）良好的耐受性GomezBarretoAllergoletImmunopathol1998--3.5mg/d,連續(xù)10天,3個月--隨訪3個月，共6月56Sinusitis18月-9歲誘發(fā)呼吸道感染次數(shù)↓30%鼻竇炎體征改善迅速而顯著↘35%抗生素使用↘24.3%其他藥物良好的耐受性JaraPerezClinicaltherapeutics2000--3.5mg/d,連續(xù)10天,3個月--隨訪3個月，共6月200URTIs6-13歲↘52%急性上感發(fā)作次數(shù)↘68%中耳炎感染期縮短14天用藥時間減少19個治療日良好的耐受性Gutierrez/BerberChest2001--3.5mg/d,連續(xù)10天,3個月--隨訪3個月共12月--重復(fù)一療程--隨訪3個月54URTIs1-12歲↘37%急性上感發(fā)作次數(shù)↘42%感染期↘42%抗生素療程良好的耐受性SchaadChest2002--3.5mg/d,首月連續(xù)30天,--3.5mg/d,連