多發(fā)性骨髓瘤住院診療規(guī)范

多發(fā)性骨髓瘤患者住院管理規(guī)范病史[A,=1\*ROMANI]注意骨痛、骨折出血、高鈣血癥、貧血、腎功能損害、感染、高粘滯綜合征和髓外漿細(xì)胞瘤浸潤、淀粉樣變性的表現(xiàn)。化學(xué)物質(zhì)（如苯、二甲苯等）、放射性物質(zhì)接觸史，病毒感染史，家族史（包括B淋巴細(xì)胞增殖性疾?。w征[A,I]生命體征：體溫，脈搏，呼吸，血壓骨骼癥狀：累及骨骼的局部壓痛、骨骼局部腫塊（漿細(xì)胞瘤），病理性骨折，可合并截癱出現(xiàn)神經(jīng)及肌肉癥狀體征。感染：好發(fā)于呼吸道和皮膚、粘膜交界處，如肺部感染，牙齦炎，扁桃體炎、肛周炎和肛周膿腫（骨髓瘤患者由于免疫功能低下可以在沒有癥狀患者中出現(xiàn)肺部特殊菌感染）。髓外浸潤可出現(xiàn)胸腔積液。貧血：皮膚粘膜蒼白。重度貧血患者伴有心率增快、二尖瓣收縮期出現(xiàn)功能性雜音。出血：較少見。合并血小板減少以及凝血因子異常的患者可出現(xiàn)出血，以粘膜出血多見。出現(xiàn)高粘滯患者眼底出血可與血小板水平不相符。合并淀粉樣變性患者出血與血小板水平不相符，在皮膚出現(xiàn)特征性紫癜。腎功能損害：出現(xiàn)雙下肢水腫，顏面水腫。淀粉樣變性病變者可表現(xiàn)為舌肥大，腮腺腫大，心臟擴(kuò)大，腹瀉或便秘，肝、脾腫大及外周神經(jīng)病等。周圍神經(jīng)損傷：出現(xiàn)感覺減退，針刺或麻木。輔助檢查血常規(guī)及白細(xì)胞分類[A,I]：最多見的是正細(xì)胞正色素性貧血，晚期患者出現(xiàn)血小板的下降，合并漿細(xì)胞白血病患者分類檢查可見幼稚漿細(xì)胞在20%以上。ABO及Rh血型，乙肝2，抗HCV，抗HIV，梅毒抗體[A,I]：完善輸血前準(zhǔn)備，在骨髓瘤患者容易出現(xiàn)自身免疫性溶血性貧血，應(yīng)常規(guī)篩查抗人球蛋白試驗(yàn)（Coomb’s試驗(yàn)）生化肝腎功能及白蛋白、乳酸脫氫酶、血鈣、血磷、尿酸，血及尿免疫球蛋白定量檢查、血及尿單克隆免疫球蛋白免疫固定電泳（M蛋白鑒定，在單純輕鏈型患者加作IgD、IgE的免疫固定電泳）、β2微球蛋白、C反應(yīng)蛋白、血鉀、鈉、鈣、磷等離子，骨代謝、DIC全套，胸片，心電圖，腹部B超[A,I]：全面評(píng)估患者狀態(tài)，進(jìn)行分型以及分期，準(zhǔn)備下一步化療自身抗體篩查[A,I]骨髓形態(tài)學(xué)、免疫學(xué)、細(xì)胞遺傳學(xué)（包括G顯帶以及間期原位熒光雜交）和分子學(xué)檢查[A,I]，進(jìn)一步明確骨髓瘤診斷和分型，并進(jìn)行預(yù)后判斷。合并骨髓纖維化以及穿刺涂片無法確診的患者可行骨髓活檢。骨骼檢查[A,I]：包括頭顱、骨盆、腰椎、胸椎的平片檢查。有髓外漿細(xì)胞瘤者可在相應(yīng)部位進(jìn)行MRI檢查。診斷與鑒別診斷參照2008年中國多發(fā)性骨髓瘤診治指南進(jìn)行診斷及分型診斷骨髓瘤相關(guān)器官或組織損害(ROTI)血鈣水平增高校正血清鈣高于正常上限值0.25mmol/L[1mg/dL]以上或>2.8mmol/L[11.5mg/dL]腎功能損害血肌酐>176.8μmol/L[2mg/dL]貧血血紅蛋白＜100g/L或低于正常值20g/L以上骨質(zhì)破壞溶骨性損害或骨質(zhì)疏松伴有壓縮性骨折其他有癥狀的高粘滯血癥、淀粉樣變、反復(fù)細(xì)菌感染（≥2次/年）1、診斷標(biāo)準(zhǔn)主要標(biāo)準(zhǔn)：①組織活檢證明有漿細(xì)胞瘤或骨髓涂片檢查：漿細(xì)胞>30%，常伴有形態(tài)改變。②單克隆免疫球蛋白（M蛋白）：IgG>35g/L，IgA>20g/L，IgM>15g/L，IgD>2g/L，IgE>2g/L，尿中單克隆K或λ輕鏈>1g/24小時(shí)，并排除淀粉樣變。次要標(biāo)準(zhǔn)：①骨髓檢查：漿細(xì)胞10%～30%。②單克隆免疫球蛋白或其片段的存在，但低于上述標(biāo)準(zhǔn)。③X線檢查有溶骨性損害和（或）廣泛骨質(zhì)疏松。④正常免疫球蛋白量降低：IgM<0.5g/L,IgA<1.0g/L,IgG<6.0g/L。凡滿足下列任一條件者可診斷為MM：主要標(biāo)準(zhǔn)第1項(xiàng)+第2項(xiàng)；或第1項(xiàng)主要標(biāo)準(zhǔn)+次要標(biāo)準(zhǔn)②③④中之一；或第2項(xiàng)主要標(biāo)準(zhǔn)+次要標(biāo)準(zhǔn)①③④中之一；或次要標(biāo)準(zhǔn)①②+次要標(biāo)準(zhǔn)③④中之一。2、最低診斷標(biāo)準(zhǔn)（符合下列二項(xiàng)）=1\*GB3①骨髓惡性漿細(xì)胞≥10%或雖<10%但證實(shí)為克隆性和/或活檢為漿細(xì)胞瘤且血清和/或尿出現(xiàn)單克隆M蛋白；如未檢測出M蛋白，則需骨髓惡性漿細(xì)胞≥30%和/或活檢為漿細(xì)胞瘤=2\*GB3②骨髓瘤相關(guān)的器官功能損害（至少一項(xiàng)，詳見表1）[其他類型的終末器官損害也偶可發(fā)生，并需要進(jìn)行治療。如證實(shí)這些臟器的損害與骨髓瘤相關(guān)則其也可用于骨髓瘤的診斷]3、有癥狀MM診斷標(biāo)準(zhǔn)：=1\*GB3①符合MM的診斷標(biāo)準(zhǔn)。=2\*GB3②出現(xiàn)任何ROTI。4、無癥狀MM診斷標(biāo)準(zhǔn)：=1\*GB3①符合MM的診斷標(biāo)準(zhǔn)。=2\*GB3②沒有任何ROTI的癥狀與體征。（二）、分型依照增多的異常免疫球蛋白類型可分為以下八型：IgG型、IgA型、IgD型、IgM型、IgE型、輕鏈型、雙克隆型以及不分泌型。根據(jù)輕鏈類型分為κ、λ型。（三）、分期Durie-Salmon分期體系以及國際分期體系(ISS)均可用。ISS分期體系分期ISS分期標(biāo)準(zhǔn)中位生存期（月）Iβ2-MG＜3.5mg/L，白蛋白≥35g/L；62II不符合I和III期的所有患者45IIIβ2-MG≥5.5mg/L。29Durie-Salmon分期體系分期Durie-Salmon分期標(biāo)準(zhǔn)I血紅蛋白＞l00g/L血清鈣水平≤3.0mmol/L[12mg/dL]骨骼X線：骨骼結(jié)構(gòu)正?；蚬铝⑿怨菨{細(xì)胞瘤血清骨髓瘤蛋白產(chǎn)生率低IgG＜50gIgA＜30g本周氏蛋白＜4g/24h瘤細(xì)胞數(shù)＜0.6x1012/m2體表面積II不符合I和III期的所有患者瘤細(xì)胞數(shù)0.6-1.2x1012/m2體表面積III血紅蛋白＜85g/L血清鈣＞3.0mmol/L[12mg/dL]血清或尿骨髓瘤蛋白產(chǎn)生率非常高IgG＞70IgA＞50本周氏蛋白＞12g/24h骨骼檢查中溶骨病損大于三處瘤細(xì)胞數(shù)＞1.2x1012/m2體表面積亞型標(biāo)準(zhǔn)A腎功能正常（血清肌酐水平<176.8mol/L[2mg/dL]）B腎功能異常（血清肌酐水平≥176.8mol/L[2mg/dL]）（四）、鑒別診斷與下列病癥鑒別：反應(yīng)性漿細(xì)胞增多（RP）,原發(fā)性巨球蛋白血癥（WM）及轉(zhuǎn)移性癌的溶骨性病變、以及其他可以出現(xiàn)M蛋白的疾病如意義未明的單克隆丙種球蛋白病(MGUS)、輕鏈淀粉樣變性、孤立性漿細(xì)胞瘤（骨或髓外）、非霍奇金淋巴瘤、慢性淋巴細(xì)胞白血病。1、反應(yīng)性漿細(xì)胞增多癥（reactiveplasmacytosis）：=1\*GB3①存在原發(fā)?。喝缏匝装Y、傷寒、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、肝硬化、轉(zhuǎn)移癌等；=2\*GB3②漿細(xì)胞≤30%且無形態(tài)異常；=3\*GB3③免疫表型：反應(yīng)性漿細(xì)胞的免疫表型為CD38+CD56-，而MM則為CD38+CD56+；=4\*GB3④M蛋白鑒定：無單克隆免疫球蛋白或其片段；=5\*GB3⑤細(xì)胞化學(xué)染色：漿細(xì)胞酸性磷酸酶以及5’核苷酸酶反應(yīng)多為陰性或弱陽性，MM患者均為陽性；=6\*GB3⑥IgH基因克隆性重排陰性。2、原發(fā)性巨球蛋白血癥（Waldenstr?m'smacroglobulinemia，WM）：=1\*GB3①血中IgM型免疫球蛋白呈單克隆性增高，同時(shí)其他免疫球蛋白正?；蜉p度受抑制。=2\*GB3②影像學(xué)：X線攝片較少見骨質(zhì)疏松，溶骨性病變極為罕見。=3\*GB3③漿細(xì)胞形態(tài)：骨髓中以淋巴細(xì)胞及漿細(xì)胞樣淋巴細(xì)胞多見。淋巴結(jié)、肝、脾活檢提示是彌漫性分化好的或漿樣淋巴細(xì)胞性淋巴瘤。=4\*GB3④免疫表型：多為IgM+,IgD-,CD19+,CD20+,CD22+,CD5-,CD10-及CD23-。3、轉(zhuǎn)移性癌的溶骨性病變：=1\*GB3①骨痛以靜止及夜間明顯；=2\*GB3②血清堿性磷酸酶常升高；=3\*GB3③多伴有成骨表現(xiàn)，在溶骨缺損周圍有骨密度增加；=4\*GB3④骨髓涂片或活檢可見成堆癌細(xì)胞；=5\*GB3⑤多數(shù)患者可查見原發(fā)灶，但部分患者可找不到原發(fā)灶。4、意義未明的單克隆丙種球蛋白病(monoclonalgammopathyofundeterminedsignificance，MGUS)診斷標(biāo)準(zhǔn)（符合下列三項(xiàng)）=1\*GB3①血中M蛋白＜30g/L；=2\*GB3②骨髓克隆性漿細(xì)胞＜10%；=3\*GB3③沒有ROTI、沒有其他B細(xì)胞增殖性疾患或輕鏈相關(guān)的淀粉樣變性以及其他輕鏈、重鏈或是免疫球蛋白相關(guān)的組織損傷。5、孤立性漿細(xì)胞瘤（骨或髓外）診斷標(biāo)準(zhǔn)（符合下列三項(xiàng)）=1\*GB3①活檢證實(shí)為單個(gè)部位的單克隆性漿細(xì)胞瘤，X線、MRI和/或FDGPET檢查證實(shí)除原發(fā)灶外無陽性結(jié)果，血清和/或尿M蛋白水平較低；=2\*GB3②多部位骨髓穿刺涂片或骨活檢漿細(xì)胞數(shù)正常，標(biāo)本經(jīng)流式細(xì)胞術(shù)或PCR檢測無克隆性增生證據(jù)；=3\*GB3③無骨髓瘤相關(guān)性臟器功能損害等。5．入院醫(yī)囑/監(jiān)測項(xiàng)目每天觀察生命體征，感染、出血、貧血表現(xiàn)以及重要器官的合并癥；根據(jù)MM分型以及分期給與化療或放療或外科手術(shù)治療化療期間定期觀察血象、生化、電解質(zhì)、尿便常規(guī)、DIC全套每次化療前檢查心電圖、胸片每2個(gè)療程化療行血及尿免疫球蛋白以及骨髓檢查，評(píng)估病情和療效，每半年行骨骼檢查了解骨骼改善狀況或在疾病有進(jìn)展時(shí)隨時(shí)進(jìn)行。必要時(shí)請耳鼻喉科、口腔科醫(yī)生會(huì)診，清除潛在感染灶，眼科醫(yī)生行眼底檢查，了解有無眼底出血、滲出、浸潤或眼底出血[B,III]治療方案和患者告知治療目標(biāo)：通過化療或放療，達(dá)到緩解，有移植條件者爭取經(jīng)化療/造血干細(xì)胞移植進(jìn)一步延長無病生存。治療之前要對患者掌握以下治療原則：1、 無癥狀骨髓瘤或D-S分期I期患者可以觀察，每3月復(fù)查1次。2、 有癥狀的MM或沒有癥狀但已出現(xiàn)骨髓瘤相關(guān)性器官功能衰竭的骨髓瘤患者應(yīng)早治療。3、 年齡≤65歲，適合自體干細(xì)胞移植者，避免使用烷化劑和亞硝基脲類藥物。4、 適合臨床試驗(yàn)者，應(yīng)考慮進(jìn)入臨床試驗(yàn)。5、治療要取得患者或家屬的知情同意。7.療效評(píng)判標(biāo)準(zhǔn)：2008年中國多發(fā)性骨髓瘤診治指南1)、完全緩解（CR）必須符合以下所有條件：血清和尿M蛋白免疫固定電泳均為陰性；軟組織漿細(xì)胞瘤消失；溶骨病變在范圍或數(shù)量上沒有增加；骨髓漿細(xì)胞<5％（如對不分泌型骨髓瘤，需至少二次至少間隔6周或以上骨髓檢查，其漿細(xì)胞均<5％）。2)、嚴(yán)格意義的完全緩解（sCR）在CR的基礎(chǔ)上，血清游離輕鏈比值正常和骨髓（免疫組化或免疫熒光法）未發(fā)現(xiàn)克隆性漿細(xì)胞。3)、接近完全緩解（nCR）除免疫固定電泳陽性以外，其它各項(xiàng)指標(biāo)均達(dá)到CR標(biāo)準(zhǔn)。4)、非常好的部分緩解（VGPR）血M蛋白下降≥90％和尿輕鏈<100mg/24h但又未達(dá)到CR標(biāo)準(zhǔn)。5)、部分緩解（PR）必須符合以下所有條件：血清M蛋白下降≥50％（對不分泌型骨髓瘤，要求骨髓漿細(xì)胞下降≥50％）；24h尿輕鏈下降≥90％或小于200mg/24h；軟組織漿細(xì)胞瘤縮小≥50％；溶骨病變在范圍或數(shù)量上沒有增加。6)、微小緩解（MR）必須符合以下所有條件：血清M蛋白水平下降25％－49％（不分泌型骨髓瘤的骨髓中漿細(xì)胞下降25％－49％）；24h尿輕鏈下降50％－89％但大于200mg/24h；軟組織漿細(xì)胞瘤縮小25％－49％；溶骨病變在范圍或數(shù)量上沒有增加。7)、無變化（NC）介于微小緩解和疾病進(jìn)展之間。8)、平臺(tái)期無進(jìn)行性骨髓瘤相關(guān)性器官或功能損害的證據(jù)以及M蛋白和24h尿輕鏈分泌水平變化<25％并持續(xù)3個(gè)月以上。9)、疾病進(jìn)展（PD）在治療過程中或在平臺(tái)期重新出現(xiàn)以下一項(xiàng)或多項(xiàng)情況：血清M蛋白水平上升>基線水平的25％和/或絕對值增加>5g/L；24h尿輕鏈分泌增加>基線水平的25％和/或絕對值增加200mg；骨髓漿細(xì)胞比例增加>基線水平的25％，絕對值增加10％；原有的溶骨損害或軟組織漿細(xì)胞瘤體積較前增大；出現(xiàn)新的溶骨病變或軟組織漿細(xì)胞瘤；出現(xiàn)其他原因不能解釋的高鈣血癥（校正后的血清鈣>2.8mmol/L或11.5mg/dL）。10)、CR后復(fù)發(fā)在曾經(jīng)完全緩解的患者中出現(xiàn)以下一項(xiàng)或多項(xiàng)情況：血清免疫固定電泳或蛋白電