藥動學幻燈片

2.藥動學-1第二章藥物代謝動力學2.藥動學-1

藥物代謝動力學(pharmacokinetics):

簡稱藥動學(PK)

研究藥物的體內(nèi)過程及體內(nèi)藥物濃度隨時間變化的規(guī)律。

2.藥動學-1Definition

體內(nèi)藥物濃度隨時間變化的動力學規(guī)律藥物體內(nèi)過程(Disposition)吸收(Absorption)－轉(zhuǎn)運分布(Distribution)－轉(zhuǎn)運代謝(Metabolism)－轉(zhuǎn)化排泄(Excretion)－轉(zhuǎn)運2.藥動學-1

第一節(jié)藥物的跨膜轉(zhuǎn)運第二章DrugTransport2.藥動學-1藥物跨膜轉(zhuǎn)運(drugtransport)：

指藥物通過各種生物膜（細胞膜）的運動過程.

細胞膜亞細胞膜生物膜核膜（細胞膜）多種組織組成的屏障（血腦屏障、胎盤屏障）2.藥動學-1濾過（水溶性擴散）：被動轉(zhuǎn)運簡單擴散（脂溶性擴散）：被動擴散載體轉(zhuǎn)運主動轉(zhuǎn)運易化擴散：被動轉(zhuǎn)運

(或其他)藥物通過細胞膜的方式：2.藥動學-1被動轉(zhuǎn)運(Passivetransport)(下山轉(zhuǎn)運)

1

概念：從高濃度低濃度側(cè)擴散，以濃度梯度作為動力。

2特點:a.高低濃度

b.不耗能

c.不需要載體

d.無飽和限速

e.無競爭抑制主要包括兩種類型：濾過和簡單擴散藥物大多數(shù)是以此方式進行轉(zhuǎn)運－簡單擴散2.藥動學-1主動轉(zhuǎn)運（Activetransport）

特點:

1.逆濃度差

2.消耗能量

3.需要載體

4.飽和限速

5.競爭抑制主動轉(zhuǎn)運可使藥物集中在某一器官或組織2.藥動學-1（一）濾過（filtration）：

藥物分子借助于流體靜壓或滲透壓隨液體通過細胞膜的水性通道（aqueous

channel），由細胞膜的一側(cè)達到另一側(cè)。為被動轉(zhuǎn)運方式。體內(nèi)大多細胞膜水性通道直徑很小大部毛細血管上皮細胞間孔隙較大，腦毛細血管無孔隙大部無機離子以載體轉(zhuǎn)運方式轉(zhuǎn)運腎小球毛細血管內(nèi)皮孔道約40?，除蛋白質(zhì)外，血漿中的溶質(zhì)均能通過2.藥動學-1血腦屏障(Blood-brainbarrier,BBB)由毛細血管壁和N膠質(zhì)細胞構(gòu)成2.藥動學-1簡單擴散載體轉(zhuǎn)運

主動轉(zhuǎn)運易化擴散2.藥動學-1（二）簡單擴散（simplediffusion）：

非極性藥物分子以其脂溶性，溶解于細胞膜的脂質(zhì)層，順濃度差通過細胞膜。又稱被動擴散（passivediffusion）。藥物大多數(shù)是以此方式進行轉(zhuǎn)運－簡單擴散2.藥動學-1影響簡單擴散（被動擴散）的因素:

a.膜兩側(cè)藥物濃度差：差大，擴散速度快

b.脂溶性：脂溶性大易通過細胞膜

c.分子量：小分子藥物易通過細胞膜

d.解離度：藥物的極性高，則解離度大，脂溶性小。離子化形式（解離度大）的藥物不易通過細胞膜。2.藥動學-1離子障（iontrapping）：非離子型藥物可以自由穿透，而離子型藥物就被限制在膜的一側(cè)的現(xiàn)象。

分子狀態(tài)的藥物（非解離型藥物）：

極性低，脂溶性大（疏水而親脂），易通過膜。

離子狀態(tài)的藥物（解離型藥物）：極性高，脂溶性?。ㄓH水而疏脂），不易通過膜。

2.藥動學-12.藥動學-1上述公式說明：

1）pH和pKa的算數(shù)差變化，會導致解離與非解離藥物濃度比的指數(shù)級變化，所以pH值的微小變動將顯著影響藥物的解離和轉(zhuǎn)運。

2）pKa的含義當解離和非解離的藥物相等時，即當藥物解離一半時，溶液的pH是該藥的pKa，每個藥物都有自己的pKa值。2.藥動學-1

同理，堿性藥(Alkalinedrug): BH+H++B(分子型)=10pKa–pH=

[解離型]

[非解離型]pH和pKa決定藥物分子解離多少

[BH+]

[B]2.藥動學-12.藥動學-1A

+H+

HAHA

H++A

[A

][HA]10pH-pKa=pH=7pH=411102105色甘酸鈉

(CromolynSodium)：pKa-2,酸性=107-2

=105[A

][HA]10pH-pKa==104-2

=102總量100001總量1012.藥動學-12.藥動學-1

某人過量服用苯巴比妥（弱酸性藥）中毒，有何辦法解救？?問題2.藥動學-1（三）載體轉(zhuǎn)運

跨膜蛋白在細胞膜的一側(cè)與藥物或內(nèi)源性生理物質(zhì)結(jié)合后發(fā)生構(gòu)型改變，在細胞膜的另一側(cè)將結(jié)合的內(nèi)源性物質(zhì)或藥物釋出，這種轉(zhuǎn)運方式稱為載體轉(zhuǎn)運。

2.藥動學-1載體轉(zhuǎn)運分為：

主動轉(zhuǎn)運－兩藥經(jīng)同一載體轉(zhuǎn)運，可發(fā)生競爭性抑制易化擴散－依靠載體順濃度梯度跨膜轉(zhuǎn)運不耗能擴散速度快載體轉(zhuǎn)運特點（選擇性、飽和性、競爭性）2.藥動學-1

簡單擴散的Fick定律：

面積×通透系數(shù)通透量＝（C1－C2）×

厚度

二、影響藥物通透細胞膜的因素2.藥動學-1影響因素有：膜面積大小膜的厚度膜兩側(cè)藥物濃度差（C1－C2）藥物的解離度（Pka）藥物的脂溶性體液的PH2.藥動學-1

第二章藥動學名詞解釋：離子障

簡答題：1．藥物的轉(zhuǎn)運有哪些類型？2．藥物的體內(nèi)過程有哪些？3.

試述溶液pH值對弱酸性藥物跨膜轉(zhuǎn)運（被動轉(zhuǎn)運）的影響。思考題2.藥動學-1

第二節(jié)藥物的體內(nèi)過程Absorption,Distribution,MetabolismandExcretion第二章2.藥動學-1

藥物的體內(nèi)過程

吸收（Absorption）

1概念:

從用藥部位進入血循環(huán)的過程大多數(shù)藥是以被動轉(zhuǎn)運方式吸收

iv.不存在吸收相吸收快------顯效快吸收多------作用強2.藥動學-12

影響藥物吸收的因素：

a.理化性質(zhì):

如脂溶性、分子量

b.給藥途徑

i)

口服：方便但有明顯的首過消除小腸是重要的吸收部位

ii)

舌下、直腸:可避免首過消除

iii)

吸入：起效迅速2.藥動學-1

首過消除（第一關(guān)卡效應(yīng)）

First-passelimination(First-passeffect):

藥物從胃腸道吸收經(jīng)門靜脈系統(tǒng)到達全身血循環(huán)前，部分被肝臟和胃腸壁細胞代謝，使進入全身血循環(huán)內(nèi)的有效藥物量明顯減少的現(xiàn)象。2.藥動學-1代謝代謝糞作用部位檢測部位腸壁吸收過程是藥物從用藥部位進入體內(nèi)檢測部位門靜脈首過消除(Firstpasseliminaiton)2.藥動學-1

iv)

注射:

肌肉注射(im)----簡單擴散＋濾過，起效快皮下注射（sc)----

靜脈注射(iv)----直接入血，起效迅速腹腔注射(ip)----起效快但常用于實驗動物

v)

局部用藥：

皮膚----脂溶性藥物可通過皮膚進入血液。如硝酸甘油貼皮劑。眼睛

2.藥動學-1

給藥途徑與吸收速度的快慢靜脈吸入舌下、直腸肌內(nèi)皮下口服皮膚2.藥動學-12.藥動學-1c.其他因素

i)

藥物方面:劑型

ii)機體方面:

口服時與胃排空速度、蠕動快慢有關(guān)注射時與注射部位血管多少有關(guān)

2.藥動學-1

d.

生物利用度(Bioavailability,F)

F=吸收入血循環(huán)的藥量

給藥量×100%2.藥動學-1

分布（Distribution）1概念：藥物吸收入血后從血液向組織、細胞間液和細胞內(nèi)液轉(zhuǎn)運的過程2.藥動學-1

2決定藥物在體內(nèi)分布的因素a.理化特性：脂溶性、分子大小、

b.血漿蛋白結(jié)合率

c.局部器官的血流量再分布

d.與血漿蛋白和組織蛋白的結(jié)合力

e.體內(nèi)屏障血腦屏障胎盤屏障

f.藥物的pKa值、體液pH值(解離度)2.藥動學-12)結(jié)合型藥物暫時失去藥理活性，成為藥物在血液中的暫時儲存形式，所以作用持續(xù)時間長

3)有飽和現(xiàn)象

4)非特異性和競爭性

藥物與血漿蛋白的結(jié)合

弱酸性藥物主要與血漿中的白蛋白結(jié)合弱堿性藥物與白蛋白、脂蛋白和糖蛋白結(jié)合特點：

1)結(jié)合型和游離型處于動態(tài)平衡中2.藥動學-1血漿蛋白結(jié)合率(Plasmaproteinbinding)[DP][PT]KD+[D][D]D＋PDP[D][P][DP]KD2.藥動學-1

2決定藥物在體內(nèi)分布的因素

a.

理化特性：脂溶性、分子大小、

b.血漿蛋白結(jié)合率

c.局部器官的血流量再分布

d.與血漿蛋白和組織蛋白的結(jié)合力

e.體內(nèi)屏障血腦屏障胎盤屏障血眼屏障

f.藥物的pKa值、體液pH值(解離度)2.藥動學-1血腦屏障(Blood-brainbarrier,BBB)由毛細血管壁和N膠質(zhì)細胞構(gòu)成2.藥動學-1

藥物的代謝（Metabolism）

1概念：藥物在體內(nèi)發(fā)生的化學結(jié)構(gòu)的改變，也稱生物轉(zhuǎn)化、藥物代謝

2轉(zhuǎn)化的結(jié)果：

1）失活:

使藥理活性下降或消失，使極性增加易于排出，是藥物從機體消除的方式之一2.藥動學-12）活化:

a.

前體激活：如無活性的前體物質(zhì)L-左旋多巴轉(zhuǎn)化為具有活性的多巴胺

b.

代謝激活：母體和轉(zhuǎn)化物均有活性從此角度看，把代謝稱為“解毒”是不確切的3代謝的部位肝臟胃腸道、肺、皮膚、腎2.藥動學-13轉(zhuǎn)化的方式氧化、還原、水解---Ⅰ相反應(yīng)引入或脫去功能基團形成極性高的代謝產(chǎn)物

結(jié)合(conjugation)---Ⅱ相反應(yīng)再與葡萄糖醛酸、硫酸、醋酸、甘氨酸等結(jié)合成高度極性結(jié)合物經(jīng)尿排出2.藥動學-14轉(zhuǎn)化的酶

a.專一性酶：MAO(單胺氧化酶)AchE(膽堿酯酶)

b.非專一性酶：

肝藥酶(細胞色素P450,CYP)

：存在于肝細胞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中，為肝微粒體混合功能氧化酶系統(tǒng)，該系統(tǒng)中主要的酶是細胞色素P-450系2.藥動學-1

特點：

1)專一性差

2)活性較低，單位時間內(nèi)代謝底物量少

3)個體差異大

4)可被某些藥物誘生而增加活性

----酶誘導劑苯巴比妥

5)可被某些藥物抑制使酶活性減弱

----酶抑制劑異煙肼2.藥動學-1

排泄（Excretion）概念：藥物在體內(nèi)最終以原形或代謝產(chǎn)物通過不同途徑排出體外。

排泄途徑：1腎臟----最主要的排泄器官

1)過程：腎小球濾過腎小管分泌