抗抑郁藥物的研究進(jìn)展【文獻(xiàn)綜述】

文獻(xiàn)綜述藥學(xué)抗抑郁藥物的研究進(jìn)展[摘要]抑郁癥是一種發(fā)病率高、嚴(yán)重危害身心健康的慢性癥。抑郁癥的治療方法很多，以往主要給予心理治療。近20年來(lái)，隨著抑郁癥病因?qū)W研究的進(jìn)展，逐步確立了藥物治療的主導(dǎo)地位?？挂钟舻乃幬锇ɑ瘜W(xué)合成藥、植物提取物及中成藥。本文就抗抑郁藥物的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。[關(guān)鍵詞]抑郁癥；抗抑郁藥；研究進(jìn)展TheresearchprogressofantidepressantsAbstract:Depressionisachronicdiseasewhichishighincidenceandseriouslyaffectsthephysicallyandmentallyhealthylife.Therearemanymethodstotreatdepression,andthepreviousmainmethodispsychologicaltreatment.Overthepast20years,withtheresearchprogressofdepressionetiology,pro-gressivelyestablishthedominantpositionofdrugtreatment.Antidepressantdrugsincludechemicals-yntheticdrugs,plantextractsandproprietaryChinesemedicine.Thispaperstudiesofantidepressantsarereviewedinthispaper.Keywords:depression;antidepressants;researchprogress抑郁癥是一種情感性精神障礙，通常表現(xiàn)為長(zhǎng)時(shí)間情緒低落或悲痛欲絕,對(duì)日常生活喪失興趣，精神萎靡不振,食欲減退[1]。目前，中國(guó)大約有抑郁癥患者3000萬(wàn)人，全球范圍內(nèi)有超過(guò)5億人正遭受著抑郁癥的折磨[2]。抑郁癥對(duì)人們身心健康、家庭和社會(huì)的嚴(yán)重危害,應(yīng)引起人們的高度重視。抑郁癥的治療方法很多,以往主要給予心理治療。近20年來(lái),隨著抑郁癥發(fā)病機(jī)制研究的進(jìn)展,逐步確立了藥物治療的主導(dǎo)地位。目前認(rèn)為,抑郁癥與遺傳、心理、神經(jīng)、內(nèi)分泌等因素誘發(fā)中樞去甲腎上腺素(NE)或(和)5-羥色胺(5-HT)、多巴胺(DA)和神經(jīng)肽等神經(jīng)遞質(zhì)含量降低及其受體功能下降有關(guān),近年來(lái)還發(fā)現(xiàn)與下丘腦-垂體-腎上腺軸負(fù)反饋失調(diào)[3],谷氨酸傳導(dǎo)障礙[4],神經(jīng)免疫異常[5]等因素有關(guān)，新發(fā)病機(jī)制的發(fā)現(xiàn)很大促進(jìn)了新藥的研發(fā)。臨床上治療抑郁癥的藥物產(chǎn)品主要由以下五大類(lèi)構(gòu)成。即選擇性的五羥色胺再攝取抑制(SSRIs）、三環(huán)類(lèi)抗抑郁藥（TCAs）、去甲腎上腺素和特定五羥色胺再攝取抑制劑（NaSSAs）、單胺氧化酶抑制劑（MAOT）、五羥色胺及去甲腎上腺素再攝取抑制劑（SNaRI）[6]。目前，許多人又把目光轉(zhuǎn)向植物提取物及中成藥上?，F(xiàn)就抑郁癥的藥物研究現(xiàn)狀和進(jìn)展做一概述。1常規(guī)抗抑郁藥1.1單胺氧化酶抑制劑(MAOIs)和可逆性選擇性單胺氧化酶抑制藥(RIMA)單胺氧化酶抑制劑異丙煙肼是第一個(gè)用于治療抑郁癥的藥物，其主要機(jī)理是通過(guò)抑制MAO活性，減少中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)單胺類(lèi)神經(jīng)遞質(zhì)的氧化降解，提高神經(jīng)元突觸間隙遞質(zhì)濃度，從而產(chǎn)生抗抑郁作用。此后相繼有很多類(lèi)似的化合物用于臨床治療，主要有苯乙肼、異丙肼等。經(jīng)長(zhǎng)期臨床觀察，這類(lèi)藥物易于引起肝臟損害、高血壓危象、急性黃色肝萎縮等嚴(yán)重的不良反應(yīng)，是心血管病人和老年患者的禁藥，所以國(guó)內(nèi)逐漸停用。80年代一種新型可逆性選擇性MAO2A亞型抑制劑嗎氯貝胺的發(fā)現(xiàn)使MAOIs抗抑郁作用重新得到確認(rèn)。它克服了經(jīng)典MAOIs抗抑郁藥的肝臟毒性和奶酪效應(yīng)的致命缺陷，幾乎沒(méi)有抗膽堿能副作用，目前為止也沒(méi)有對(duì)造血功能及心血管功能有毒性作用的報(bào)告[7]。本藥經(jīng)肝臟CYP酶代謝，與許多藥物如TCA、丁螺環(huán)酮、卡馬西平、許多降糖藥等有相互作用，需謹(jǐn)慎和其他藥物合用。1.2三環(huán)類(lèi)抗抑郁藥(TCAs)自20世紀(jì)50年代末至今，TCAs抗抑郁作用經(jīng)受了考驗(yàn)，即使與新型抗抑郁藥相比，它的療效也是值得肯定的。但由于TCAs對(duì)神經(jīng)遞質(zhì)的選擇性差，所以不良反應(yīng)多，使得TCAs的使用受到了一些限制。經(jīng)典的TCAs有丙咪嗪、氯丙咪嗪、阿米替林、多慮平等，其作用是通過(guò)抑制5-HT和NE再攝取來(lái)實(shí)現(xiàn)的，尤其是抑制NE的再攝取。其中丙咪嗪有較強(qiáng)的振奮作用，可用于遲滯的抑郁癥；阿米替林和多慮平具有鎮(zhèn)靜和抗焦慮作用，用于激越和焦慮狀的抑郁癥；氯丙咪嗪用于具有強(qiáng)迫癥的抑郁癥。新三環(huán)類(lèi)美利曲辛(四甲蒽丙胺)有抗抑郁作用，目前主要與抗精神病藥三氟噻噸組合成復(fù)合片劑黛力新。一些學(xué)者從藥理學(xué)及臨床應(yīng)用中發(fā)現(xiàn)兩藥合用具有協(xié)同作用，能提高療效，同時(shí)可減輕大劑量用藥帶來(lái)的抗膽堿能作用和錐體外系副作用[8]。該藥起效較快，不良反應(yīng)少且輕微，不宜長(zhǎng)期服用，因可致依賴(lài)性。1.3四環(huán)類(lèi)抗抑郁藥(HCAs)該類(lèi)藥多為NE再攝取抑制藥，抗抑郁作用與三環(huán)類(lèi)相當(dāng)，但有起效快、耐受性好，抗膽堿作用弱、心臟毒性小、還有抗焦慮作用等特點(diǎn)，適用于老年人和心血管患者。目前，投入臨床應(yīng)用的有馬普替林、米安色林，瑞波西丁。瑞波西汀是第一個(gè)完全意義上的NE再攝取抑制劑，通過(guò)抑制神經(jīng)元突觸前膜NE再攝取來(lái)增強(qiáng)中樞神經(jīng)系統(tǒng)NE功能，對(duì)腎上腺素α，組織胺H1，多巴胺D2，毒蕈堿膽堿受體的親和力低。藥理和生理實(shí)驗(yàn)表明，該藥無(wú)鎮(zhèn)靜作用，不影響認(rèn)知功能，可增加快速眼球運(yùn)動(dòng)睡眠潛伏期。雖然有關(guān)該藥的臨床資料有限，但已有的資料表明瑞波西汀治療抑郁是有效而安全的，不良反應(yīng)發(fā)生率低[9]。常見(jiàn)不良反應(yīng)有口干、失眠、出汗、便秘等。1.4選擇性5-HT再攝取抑制藥(SSRIs)SSRIs是目前新藥開(kāi)發(fā)中最多的一類(lèi),對(duì)52HT再攝取有高選擇性抑制作用，幾乎不影響其他神經(jīng)受體，作用位點(diǎn)相對(duì)“單一”，不良反應(yīng)少，目前已成為全球廣為應(yīng)用的抗抑郁一線藥物。SRIs的缺點(diǎn)是起效慢，用藥后4～6周才產(chǎn)生明顯效果。目前常用的藥物有氟西汀、舍曲林、帕羅西汀、西酞普蘭和氟伏沙明。氟西汀為二環(huán)類(lèi)化合物，1988年在美國(guó)上市，是第一個(gè)SSRI。對(duì)強(qiáng)迫癥也有效，國(guó)外已批準(zhǔn)治療強(qiáng)迫癥。本品不良反應(yīng)較少，主要有惡心，其他如頭痛、口干、失眠、皮疹等均較輕，發(fā)生率也低，故適用患者長(zhǎng)期抗復(fù)發(fā)治療和老年抑郁癥的治療[10]。也有報(bào)道在治療不典型抑郁癥的療效上，氟西汀不如文拉法新及嗎氯貝胺。另外，氟西汀還可能通過(guò)中樞神經(jīng)的作用，改善功能性消化不良患者的精神心理狀態(tài)，緩解自主癥狀，間接地加速胃排空[11]。舍曲林對(duì)5-HT再攝取作用最強(qiáng)，選擇性高，與其他藥相互作用少，可推薦作為老年抑郁癥病人的首選用藥[12]。該藥還增加多巴胺(DA)釋放，較少引起帕金森綜合征、泌乳素增多、疲乏和體重增加。它能改善患者的認(rèn)知和注意力，用于腦卒中后抑郁癥狀。氟伏沙明是唯一具有單環(huán)結(jié)構(gòu)的選擇性5-HT再攝取抑制劑，阻斷5-HT回收最弱，通常需較高劑量才(100mg/d以上)，是該類(lèi)藥物中引起性功能障礙最少的[13]，也是抑郁性自殺的首選藥物。該藥無(wú)鎮(zhèn)靜或興奮、抗膽堿及抗組胺作用，對(duì)單胺氧化酶無(wú)影響，血漿t1/2=15h，常規(guī)劑量100mg/d，睡前服用。臨床經(jīng)驗(yàn)顯示，它能有效治療各種類(lèi)型的抑郁癥；也有報(bào)道認(rèn)為，它是較好的抗強(qiáng)迫癥藥，并能有效治療社交焦慮癥、驚恐性障礙、軀體變形障礙。另外該藥激動(dòng)DA神經(jīng)元突觸前膜上5-HT2受體，抑制DA釋放，改善妄想，故對(duì)妄想性抑郁也效。帕羅西汀較強(qiáng)抑制5-HT再攝取而發(fā)揮藥效，對(duì)膽堿能、組胺或腎上腺素受體的親和力低，無(wú)認(rèn)知功能或精神運(yùn)動(dòng)性障礙。該藥特點(diǎn)是起效快、耐受性好，能迅速改善焦慮和失眠，對(duì)伴焦慮不寧的抑郁癥患者療效較好，對(duì)驚恐障礙和社交焦慮癥療效顯著。對(duì)伴有嚴(yán)重肝、腎損害或嚴(yán)重心臟損害的患者應(yīng)限定在最低治療量。王年生[14]等利用帕羅西汀合并小劑量曲唑酮對(duì)伴有勃起功能障礙(ED)抑郁癥患者進(jìn)行治療，療效好、起效快、安全性高。但也有報(bào)道[15]在SSRI藥物中，帕羅西汀對(duì)性功能的影響最大，且性功能障礙的發(fā)生與劑量有關(guān)。帕羅汀不良反應(yīng)為易出現(xiàn)視力模糊、口干、便秘、疲乏無(wú)力、體重增加和性功能障礙等。西酞普蘭對(duì)阻滯5-HT再攝取的選擇性較強(qiáng)，對(duì)其它神經(jīng)遞質(zhì)及其受體的影響較小，不影響認(rèn)知和精神運(yùn)動(dòng)性行為。尤其適用于軀體疾病伴發(fā)抑郁且需多種藥物合用者，如中風(fēng)后抑郁。西酞普蘭的血漿t1/2=33h，口服劑量范圍為20～60mg/d。因其在SSRI中對(duì)肝臟細(xì)胞色素P450酶的影響最小，因此幾乎沒(méi)有藥物配伍禁忌。1.5選擇性5-HT及NE再攝取抑制劑(SNRI)文拉法辛是一類(lèi)新的苯乙胺衍生物，主要藥理機(jī)制為通過(guò)抑制突觸前膜對(duì)5-HT及NE的再攝取的雙重作用，增強(qiáng)中樞5-HT及NE神經(jīng)遞質(zhì)的功能，發(fā)揮抗抑郁作用。研究顯示文拉法辛治療的第2周起效，而SSRIs起效時(shí)間為3～4周，提示其抗抑郁起效快[16]。文拉法辛還具有很好的抗焦慮作用，被美國(guó)FDA批準(zhǔn)用于治療廣泛焦慮障礙，其快速有效的抗焦慮作用有助于早期緩解抑郁癥狀，增加患者的依從性。緩釋劑口服吸收好，相對(duì)生物利用度在96%～104%，t1/2約為15h，適用于廣泛抑郁癥病人的長(zhǎng)期維持治療。度洛西汀作用機(jī)制與文拉法辛相似。其抗抑郁、抗焦慮療效確切，顯效時(shí)間較快，且對(duì)軀體化癥狀(如全身疼痛)改善明顯，不良反應(yīng)較輕，服用簡(jiǎn)便(日服一次)，治療依從性高。若使用SSRI類(lèi)或其他抗抑郁藥8周無(wú)效，換用此藥仍有較好療效[17]。1.6腎上腺素能和特異性5-HT能抗抑郁藥(NaSSA)米氮平主要作用機(jī)制為增強(qiáng)NE能，5-HT能的神經(jīng)功能及特異性阻滯5-HT2及5-HT3受體，拮抗中樞腎上腺素能神經(jīng)突觸前α2自身受體及異質(zhì)受體，增加5-HT及NE水平。另外其對(duì)組胺H1受體也有一定程度的拮抗作用，增強(qiáng)鎮(zhèn)靜作用，故有利于改善抑郁癥患者的睡眠障礙[18]。推薦的起始劑量為15mg·d-1，1次睡前服用，有效劑量為15～45mg·d-1。對(duì)于肝病,腎病和老年患者應(yīng)減少用量。1.7多巴胺重?cái)z取抑制劑（DA）[19]安非他酮抑制神經(jīng)元對(duì)DA的再攝取，對(duì)5-HT和NE的影響較小。此藥比較安全，幾乎無(wú)鎮(zhèn)靜作用和抗膽堿作用，不影響心血管系統(tǒng)和血壓，沒(méi)有性功能障礙，但可能導(dǎo)致激越、癲癇、幻覺(jué)等精神病癥狀的副作用。適用于對(duì)其他抗抑郁藥療效不明顯或不能耐受的患者，在美國(guó)已成為抑郁癥治療的主要藥物之一[20]。1.8選擇性去甲腎上腺素再攝取抑制劑（NaRI）瑞波西汀是第一個(gè)完全意義上的NARI，通過(guò)抑制神經(jīng)元突觸前膜NE再攝取，增強(qiáng)中樞神經(jīng)系統(tǒng)NE功能而發(fā)揮抗抑郁作用，對(duì)5-HT沒(méi)有影響或影響較小。藥理和生理試驗(yàn)表明，該藥有較弱的抗膽堿活性，對(duì)大腦中的其他受體幾乎沒(méi)有親和力；無(wú)鎮(zhèn)靜作用，不影響認(rèn)知功能；與酒精無(wú)相互作用，可增加快速眼球運(yùn)動(dòng)睡眠潛伏期[21]。米安舍林對(duì)NE的再攝取有較強(qiáng)的阻滯作用，同時(shí)拮抗突觸前α受體，從而增加NE釋放，增強(qiáng)NE系統(tǒng)的功能。除具有抗抑郁作用外，還兼有鎮(zhèn)靜及抗焦慮作用。據(jù)報(bào)道，該藥無(wú)抗膽堿能副作用，也不產(chǎn)生明顯的心血管系統(tǒng)反應(yīng)，過(guò)量應(yīng)用相對(duì)安全，在監(jiān)測(cè)血象的前提下可作為治療老年抑郁癥的一線藥。米安色林特別適合伴有心臟病的抑郁癥患者或合并其他藥物治療的抑郁癥患者，也可用于治療原發(fā)性焦慮癥或伴有抑郁癥的焦慮癥[22]。馬普替林是四環(huán)結(jié)構(gòu)，為抑制突觸前膜對(duì)NE再攝取的抗抑郁藥。有較強(qiáng)的抗抑郁、中度的抗膽堿及鎮(zhèn)靜安定作用，適用于癥狀明顯的抑郁癥。對(duì)單相抑郁效果較好，其次為雙相抑郁、神經(jīng)性抑郁。藥物起效時(shí)間比三環(huán)類(lèi)抗抑郁藥(TAC)快，不良反應(yīng)較SSRI多，尤其是容易誘發(fā)癲癇，因此對(duì)合并有癲癇的抑郁癥患者應(yīng)慎用。1.9其他非典型抗抑郁藥5-HT拮抗和回收抑制劑(SARI)的奈發(fā)唑酮[23]，有抗抑郁和抗焦慮的雙重作用，在改善激越、睡眠障礙、自殺及性功能障礙方面有優(yōu)勢(shì)。但由于有較強(qiáng)的鎮(zhèn)靜作用，部分限制了該藥的實(shí)用性和患者的依從性,并且有潛在的肝損害的危險(xiǎn)。5-HT再吸收促進(jìn)劑噻奈普汀[24]作用機(jī)制為增加大腦皮質(zhì)和海馬神經(jīng)元對(duì)5-HT的再吸收。每周1次可維持治療長(zhǎng)期抑郁癥發(fā)作患者，對(duì)單相、雙相復(fù)發(fā)性及重癥抑郁癥均有較好療效，副反應(yīng)罕見(jiàn)，可能有頭暈、口干、胃腸不適。1.10抗抑郁天然藥物天然植物藥中具有抗抑郁活性的為數(shù)不少。路優(yōu)泰(Neuroston)[25]，貫葉連翹(圣.約翰草)的提取物，是國(guó)際上第一個(gè)用于抗抑郁的天然植物藥，對(duì)輕、中度抑郁癥有顯著效果，并可改善失眠和焦慮，不良反應(yīng)輕，患者能耐受。其浸膏制劑已在德國(guó)上市在德國(guó)抗輕、中度抑郁癥藥物市場(chǎng)約占50%。貫葉連翹是一個(gè)具有清心明目、調(diào)經(jīng)活血、止血生肌、解毒消炎多種功效的藥用植物，屬于藤黃科金絲桃屬類(lèi)。據(jù)報(bào)道，在德國(guó)所有的治療抑郁癥藥物中，這一系列藥物占了臨床用藥的40％。經(jīng)過(guò)了數(shù)十項(xiàng)科學(xué)根據(jù)對(duì)照研究表明，貫葉連翹是通過(guò)抑制5-羥色胺的回收，抑制單胺氧化酶，作用于多巴胺及去甲腎上腺素來(lái)實(shí)現(xiàn)其抗抑郁作用，因此，它的抗抑郁作用是各種藥物有效成分綜合作用的結(jié)果。另外柴胡，石莒蒲，銀杏葉，刺五加通過(guò)強(qiáng)迫游泳模型或絕望動(dòng)物抑郁模型也證明有明顯抗抑郁作用。柴胡為傘形科植物柴胡或狹葉柴胡的干燥根。柴胡皂苷是柴胡的主要有效成分之一，通過(guò)強(qiáng)迫游泳模型初步研究了柴胡皂苷和氟西汀的抗抑郁作用，發(fā)現(xiàn)4～16mg/kg柴胡皂苷不能縮短小鼠和大鼠強(qiáng)迫游泳不動(dòng)時(shí)間，氟西汀20～40mg/kg也不能縮短小鼠和大鼠強(qiáng)迫游泳不動(dòng)時(shí)間，80mg/kg方有作用，而亞活性濃度的氟西汀加上柴胡皂苷能縮短小鼠和大鼠強(qiáng)迫游泳不動(dòng)時(shí)間，說(shuō)明柴胡皂苷單用難以起到抗抑郁作用，與氟西汀合用能加強(qiáng)其抗抑郁作用。2抑郁癥增效藥經(jīng)至少兩種不同作用機(jī)制的抗抑郁藥足量、足療程治療無(wú)效或收效甚微的難治性抑郁癥(TRD)患者通常在原有抗抑郁藥治療的基礎(chǔ)上加用一種或多種增效藥物。這種策略可增強(qiáng)抗抑郁藥的療效、縮短起效時(shí)間，超過(guò)半數(shù)患者可從中受益，不失為一種有價(jià)值的選擇。2.1鋰鹽加用鋰鹽是最常見(jiàn)的增效方案。Bschor等[26]對(duì)累計(jì)838例患者的28項(xiàng)研究進(jìn)行薈萃分析，結(jié)果提示，加用鋰鹽約50%有效，其中20%在第1周內(nèi)顯效?？梢?jiàn)該聯(lián)合方案顯效快療效顯著。雖然鋰鹽的應(yīng)用也受多尿、煩渴、震顫及甲狀腺功能減退等不良反應(yīng)限制，但在常規(guī)抗抑郁藥治療無(wú)效時(shí)，鋰鹽常作為首選增效劑。2.2抗焦慮藥抗焦慮藥丁螺環(huán)酮可通過(guò)突觸前膜5-HT1A自身受體脫敏和突觸后5-HT1A或5-HT2下調(diào)，增強(qiáng)5-HT能神經(jīng)系統(tǒng)的活動(dòng)，產(chǎn)生抗抑郁作用。丁螺環(huán)酮應(yīng)用初期的抗焦慮作用和繼之出現(xiàn)的抗抑郁效應(yīng)是其作為“增效劑”的基礎(chǔ)[1]。2.3新型抗精神病藥物有研究認(rèn)為，抑郁癥患者存在中腦邊緣系統(tǒng)多巴胺功能失調(diào)和受體功能低下，新型抗精神病藥物具有對(duì)中腦邊緣的選擇性作用，特別是對(duì)該區(qū)域的D1或D4受體有作用，同時(shí)引起前額葉皮層的多巴胺/去甲腎上腺素的釋放及和/或5-HT2A的拮抗。如奧氮平，利培酮在臨床應(yīng)用時(shí)都顯示抗抑郁藥合用小劑量抗精神藥比單用抗抑郁藥起效快，療效顯著，且沒(méi)有明顯增加不良反應(yīng)[27]。2.4其他增效藥其他如甲狀腺素，吲哚洛爾，普拉克索的抗抑研究相對(duì)較為充分，臨床應(yīng)用也相對(duì)較為廣泛[28]。3新藥的開(kāi)發(fā)研究3.1P物質(zhì)多種研究認(rèn)為神經(jīng)激肽尤其是神經(jīng)激肽P物質(zhì)(SP)與抑郁的發(fā)生有關(guān)，SP廣泛分布在中樞神經(jīng)系統(tǒng)和周?chē)窠?jīng)系統(tǒng)中，與NKI受體結(jié)合調(diào)節(jié)情感反應(yīng)[29]。默克公司于1989年報(bào)道了一種有純粹P物質(zhì)拮抗活性的化合物MK，但臨床前景不可觀，已停止研制和開(kāi)發(fā)。另一種P物質(zhì)拮抗劑CP96345的化合物正在開(kāi)發(fā)之中，能同時(shí)治療抑郁和焦慮，主要阻斷藍(lán)斑部位(中樞神經(jīng)系統(tǒng)中涉及情緒調(diào)節(jié)的區(qū)域)的神經(jīng)活動(dòng)。3.2CRH受體拮抗劑腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素CRH通過(guò)廣泛分布于中樞的CRH1受體的介導(dǎo)而調(diào)節(jié)機(jī)體對(duì)應(yīng)激的自主神經(jīng)和情緒行為反應(yīng)。CRH1受體拮抗劑可緩解CRH分泌增多產(chǎn)生的焦慮和抑郁癥狀?；衔颮1-1919的Ⅱ期臨床試驗(yàn)證明其有效，但由于肝毒性已經(jīng)退出臨床試驗(yàn)。目前有化合物NBI-34041等正在進(jìn)行1期臨床[30]。3.3谷氨酸受體拮抗劑刺激性氨基酸神經(jīng)傳導(dǎo)子功能失調(diào)在抑郁癥的病源學(xué)和病理生理學(xué)中起著重要的作用。其中谷氨酸離子受體NMDA受體拮抗劑(包括美金剛、拉莫三嗪、氯胺酮)對(duì)于TRD治療有效，但尚缺大樣本臨床隨機(jī)對(duì)照研究。谷氨酸代謝受體mGlu-R受體拮抗劑MPEP，MTEP在強(qiáng)迫游泳和小數(shù)懸尾試驗(yàn)中也獲得抗抑郁作用[31]。3.4COX22抑制劑大量資料證明抑郁癥的發(fā)生與免疫激活導(dǎo)致細(xì)胞因子分泌增多有關(guān)。臨床和動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究結(jié)果證明，COX-2抑制劑塞來(lái)西布作為輔助治療對(duì)雙相情感障礙患者的抑郁或混合發(fā)作可產(chǎn)生快速抗抑郁藥的效應(yīng),其機(jī)制包括調(diào)節(jié)Thl/Th2平衡，保護(hù)神經(jīng)可塑性等方面[32]。應(yīng)用抗炎治療將是抑郁癥治療的一個(gè)新途徑，但需要臨床大樣本的驗(yàn)證。此外，COX-2抑制劑與心臟病和中風(fēng)等副作用有關(guān)系，臨床用藥的安全性仍需進(jìn)一步的研究。3.5褪黑素類(lèi)似物晝夜生理節(jié)律模式的破壞已被認(rèn)為是抑郁癥病理生理學(xué)中的病原學(xué)因素之一，褪黑素是一種內(nèi)源性神經(jīng)激素，參與調(diào)解哺乳動(dòng)物的晝夜生理節(jié)律。Servier公司開(kāi)發(fā)的agometatine即為褪黑素的萘生物(電子)等排體類(lèi)似物，其以萘核取代了吲哚環(huán)，使其較褪黑素更具代謝穩(wěn)定性[33]。它是下丘腦褪黑素受體的選擇性及特異性激動(dòng)劑，同時(shí)又兼有弱的52HT受體競(jìng)爭(zhēng)性拮抗。該藥對(duì)所有類(lèi)型抑郁癥都有效且副作用小。結(jié)論抗抑郁藥的發(fā)展為治療抑郁癥提供了更有效的武器，但對(duì)于新型抗抑郁藥尚需積累更多的臨床資料，以便在具體應(yīng)用時(shí)選擇最適宜的藥物。對(duì)于新型抗抑郁藥的研究，目前主要希望在以下方面有所創(chuàng)新：(1)療效方面：療效更高，作用譜更廣，包括能快速緩解自殺企圖，對(duì)焦慮癥狀與焦慮譜系障礙有效，對(duì)難治性抑郁及精神病性抑郁有效，改善睡眠障礙。起效時(shí)間提前，達(dá)到快速起效。(2)不良反應(yīng)方面：減少抗膽堿作用、心臟毒性、性功能障礙、癲癇發(fā)作、過(guò)量中毒、5-HT綜合征、誘發(fā)躁狂和快速循環(huán)、突然停藥的“撤藥綜合征”。(3)藥物相互作用方面：減少藥物相互作用，注意療效與不良反應(yīng)的疊加和抵消作用。(4)增加在特殊人群中應(yīng)用的安全性，如老年、兒童、軀體疾病患者等[15]。參考文獻(xiàn)[1]王銀.抑郁癥藥物治療的研究進(jìn)展[J].安徽醫(yī)藥，2010，14(2)：234-236.[2]張艷平，仲伯華.5-HT重?cái)z取抑制/5-HT-（1A）受體拮抗雙重作用抗抑郁藥研究進(jìn)[J].中國(guó)新藥雜志，2008，17（160）：1381-1384.[3]FlorianH,MarcusI.CentralCRHsystemindepressionandanxietyevidencefromclinicalstudieswithCRH1receptorantagonists[J].EuropeanJournalPharmacol,2008,583(2):350-357.[4]ChakiS,OkuboT,SekighchiY.Nonmonoaminebasedapproachforthetreatmentofdepressionandanxietydisorders[J].RecentPatentsonCNSDrugDiscovery,2006,1(1):1–27[5]RothermundtM,AroltV,FenkerJ,etal.Differentimmunepattersinmelancholicandnonmelancholicmajordepression[J].EurArchPsychiatryClinNeurosci,2001,251(1):90-97.[6]劉鵬，張虹，李榆梅.抗抑郁藥的發(fā)展趨勢(shì)[J].晉城職業(yè)技術(shù)學(xué)院學(xué)報(bào),2010,3（4）1674-1078.[7]劉偉.新型抗抑郁藥物治療抑郁癥的用藥選擇[J].實(shí)用醫(yī)技雜志,2007,14(11):1427-1428.[8]賴(lài)志君,盧夢(mèng)婕.黛力新治療抑郁癥的臨床研究[J].西部醫(yī)學(xué),2006,18(6):780-781.[9]WongEH,Sonders,AmaraSG,etal.Reboxetine:Apharmacologicallypotent,selective,andspecificnorepinephrinereuptakeinhibitor[J].BiolPsychiatry,2000,47(25):818-829[10]繩丹.新型抗抑郁藥的特點(diǎn)與臨床評(píng)價(jià)[J].實(shí)用藥物與臨床,2005,8(6):28-29.[11]WuCY,ChouLT,ChenHp,etal.Effectoffluoxetineonsymptomsandgastricdysrhythmiainpatientswithfunctionaldyspepsia[J].Hepatogastroenterology,2003,50(49):278-279.[12]韓振杰.抗抑郁藥的臨床應(yīng)用評(píng)價(jià)和展望[J].中國(guó)處方藥,2002,4(2):62-64.[13]FavaM,RankinM.SexualfunctioningandSSRIs[J].JClinPsychiatry,2002,63(S5):13-16.[14]王年生，李榮琴，陳宏，等.帕羅西汀合并小劑量曲唑酮治療伴勃起功能障礙抑郁癥的對(duì)照研究[J].中國(guó)神經(jīng)精神疾病雜志，2006，32(1):39-40.[15]鄒萬(wàn)芹.新型抗抑郁藥的臨床應(yīng)用及研究進(jìn)展[J].中國(guó)藥房，2008，19(14):1105-1107.[16]SilvestonvePH,EntsuahR,HackettD.TwoitemsontheHamiltonDepressionratingreuptakeinhibitorswiththecombinedserotonin/norepinephrinereuptakeinhibitor,venlafaxine[J].IntClinPsychopharmacol,2002,17(6):273-280.[17]FavaM.Newapproachestothetreatmentofrefractorydepression[J].JClinPsychiatry,2000,61(15):26-33.[18]Benkerto,Mullerm,SzegedIA.Anoverviewoftheclinicalefficacyofmirtazapine[J].HumPsychopharmacol,2002,17(5):23-26.[19]王歡，王月華.安非他酮與文拉法新治療抑郁癥的臨床對(duì)照研究[J].中國(guó)健康心理學(xué)雜志,2006,14(6):645-646.[20]陳玲.抗抑郁藥藥理學(xué)研究進(jìn)展[J].亞太傳統(tǒng)醫(yī)藥,2007,3(10):61-62.[21]朱宇歡.新型抗抑郁藥的臨床應(yīng)用[J].中國(guó)醫(yī)院用藥評(píng)價(jià)與分析，2010，10（7）：669-670.[22]趙靜.抗抑郁藥的應(yīng)用進(jìn)展[J].中國(guó)現(xiàn)代臨床醫(yī)學(xué)，2008，7(8):54-55[23]張園.抑郁性