化學(xué)藥品仿制藥藥學(xué)申報(bào)資料撰寫(xiě)要求及常見(jiàn)問(wèn)題（原料藥一）

前言審評(píng)過(guò)程中發(fā)現(xiàn)存在的一些問(wèn)題：◆M2模塊整理不規(guī)范、缺乏歸納總結(jié)；◆M3模塊不夠詳細(xì)、缺少自我總結(jié)、資料前后矛盾；◆對(duì)照現(xiàn)行技術(shù)要求，部分品種申報(bào)資料質(zhì)量不高；版權(quán)所有，請(qǐng)勿轉(zhuǎn)載7審好藥，為人民1.基本信息2.生產(chǎn)5.對(duì)照品7.穩(wěn)定性版權(quán)所有，請(qǐng)勿轉(zhuǎn)載1基本信息1.1藥品名稱1.2結(jié)構(gòu)中文通用名稱：結(jié)構(gòu)式：英文通用名稱：分子式：漢語(yǔ)拼音：分子量：化學(xué)名：立體結(jié)構(gòu)：本品含×個(gè)手性中心，分別化學(xué)文摘(CAS)登記號(hào)：為×(列出手性碳原子編號(hào)及構(gòu)型R或S或RS);含×個(gè)碳碳雙鍵，為順式/反式。【常見(jiàn)問(wèn)題】◆對(duì)于含手性中心的化學(xué)結(jié)構(gòu)未明確手性中心數(shù)量及構(gòu)型等?！羲幤访Q、結(jié)構(gòu)等信息與藥典收載或參比制劑公開(kāi)信息不一致。1基本信息1.3基本性質(zhì)√熔點(diǎn)或沸點(diǎn)√溶解性√分配系數(shù)、解離常數(shù)【示例】:項(xiàng)目(如適用)性狀熔點(diǎn)或沸點(diǎn)比旋度溶解性分配系數(shù)多晶型晶型A含多晶型A、B和C(來(lái)源：FDA審評(píng)報(bào)告、專利××)粒度I類(來(lái)源：NICHD、…√物理形態(tài)(如多晶型)、粒度√BCS分類(用于口服制劑，可靠數(shù)據(jù))2、建議與參比制劑公開(kāi)信息和/或現(xiàn)行信息和/或現(xiàn)行版國(guó)內(nèi)外藥典標(biāo)準(zhǔn)收載信息的有版國(guó)內(nèi)外藥典標(biāo)準(zhǔn)收載數(shù)據(jù)進(jìn)行對(duì)比。差異，未進(jìn)行合理說(shuō)明(如晶型)。版權(quán)所有，請(qǐng)勿轉(zhuǎn)載10審好藥，為人民2生產(chǎn)2.1生產(chǎn)商2.2生產(chǎn)工藝和工藝控制2.3物料控制2.4關(guān)鍵步驟和中間體的控制2.5工藝驗(yàn)證2.6生產(chǎn)工藝的開(kāi)發(fā)版權(quán)所有，請(qǐng)勿轉(zhuǎn)載11審好藥，為人民2.1生產(chǎn)商2.1生產(chǎn)商國(guó)家藥品監(jiān)督管理局藥品審評(píng)中心生產(chǎn)商的名稱(全稱)、地址以及生產(chǎn)場(chǎng)所的地址(具體到廠房/車間、生產(chǎn)線)址(具體到廠房/車間、生產(chǎn)線)等均應(yīng)與效期內(nèi)藥品生產(chǎn)許可證或境外監(jiān)管機(jī)構(gòu)出具的證明性文件(效期內(nèi))中載明信息一致。版權(quán)所有，請(qǐng)勿轉(zhuǎn)載12審好藥，為人民2.2生產(chǎn)工藝和工藝控制2.2生產(chǎn)工藝和工藝控制1.工藝流程圖2.工藝描述3.生產(chǎn)設(shè)備4.擬定商業(yè)化生產(chǎn)批量版權(quán)所有，請(qǐng)勿轉(zhuǎn)載13審好藥，為人民1.工藝流程圖1.工藝流程圖【示例】:國(guó)家藥品監(jiān)督管理局藥品審評(píng)中心原料/試劑/溶劑·操作工序。過(guò)程控制項(xiàng)目√化學(xué)合成工藝：工藝流程圖+化學(xué)反應(yīng)式口工藝流程圖：明確各步驟使用物料、操作工序及過(guò)程控制項(xiàng)目，圖片格式?？诨瘜W(xué)反應(yīng)式：應(yīng)包括起始原料、中間體、所用反應(yīng)試劑，并提供起始原料、中間體的分子式、分子量、化學(xué)結(jié)構(gòu)式。物料1物料1.XX反應(yīng)。n度、反應(yīng)時(shí)間。版權(quán)所有，請(qǐng)勿轉(zhuǎn)載14審好藥，為人民1.工藝流程圖【常見(jiàn)問(wèn)題】◆工藝流程圖中的內(nèi)容與工藝描述中內(nèi)容前后矛盾。◆工藝流程圖中過(guò)程控制參數(shù)過(guò)細(xì)或過(guò)于簡(jiǎn)單◆化學(xué)反應(yīng)式、化學(xué)結(jié)構(gòu)繪制不規(guī)范等。版權(quán)所有，請(qǐng)勿轉(zhuǎn)載15審好藥，為人民2.工藝描述簡(jiǎn)述：按工藝流程簡(jiǎn)述各步反應(yīng)的反應(yīng)類型(如，氧化、還原、取代、縮合、烴化、酰化等)、各步反應(yīng)原料和產(chǎn)物名稱，終產(chǎn)物精制方法和粉碎(如適用)等。反應(yīng)得到中間體1;中間體1經(jīng)××反應(yīng)得中間體2;中間體2在××催化作用下與起始原料××經(jīng)××反應(yīng)得中間體3;中間體3經(jīng)××拆分得到中間體4;中間體4經(jīng)××脫保護(hù)得到中間體5;中間體5與××成鹽得到粗品；粗品經(jīng)××重結(jié)晶，經(jīng)干燥(××℃干版權(quán)所有，請(qǐng)勿轉(zhuǎn)載2.工藝描述以生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)核查規(guī)模或工藝驗(yàn)證規(guī)模為例進(jìn)行工藝描述，按工藝流程詳細(xì)描述本品商業(yè)化生產(chǎn)擬定的各步工藝操作及工藝參數(shù)。以化學(xué)合成原料藥為例，至少應(yīng)包含：√投料量、投料比(或摩爾比)√反應(yīng)條件(如溫度、時(shí)間等)2.工藝描述工藝描述的詳略程度應(yīng)能使經(jīng)過(guò)培訓(xùn)的專業(yè)技術(shù)人員根據(jù)工藝描述可完整地重復(fù)【常見(jiàn)問(wèn)題】◆工藝描述過(guò)于簡(jiǎn)單(如未提供影響晶型的結(jié)晶工藝參數(shù)等)◆工藝描述過(guò)于復(fù)雜(如生產(chǎn)設(shè)備的清場(chǎng)、無(wú)菌車間的無(wú)菌服滅菌等)◆工藝參數(shù)控制范圍過(guò)寬，超過(guò)研究支持范圍(反應(yīng)溫度、反應(yīng)時(shí)間等)版權(quán)所有，請(qǐng)勿轉(zhuǎn)載18審好藥，為人民…操作過(guò)程：規(guī)格工業(yè)ARAR理論投料量…降溫速度快易產(chǎn)生其他晶型50L反應(yīng)釜，加入無(wú)水乙醇、SMA,然后再加無(wú)水乙醇，攪拌均勻并控溫至-5~5℃。控溫-10~10℃.監(jiān)控反應(yīng)進(jìn)程(展開(kāi)劑：石油醚：乙酸乙酯-5:1,可接受標(biāo)準(zhǔn)：SMA無(wú)明顯剩余),如反應(yīng)不完全可補(bǔ)加降溫速度快易產(chǎn)生其他晶型向50反應(yīng)釜中加無(wú)水乙醇，開(kāi)啟攪拌，加入粗品，加熱至回流，至固體完全溶解，保持回流30分版權(quán)所有，請(qǐng)勿轉(zhuǎn)載19審好藥，為人民語(yǔ)言描述不規(guī)范范圍過(guò)寬，投料量過(guò)高或者過(guò)低均影響反應(yīng)完成率67-73kg),調(diào)整溫度至15-25℃,用氮?dú)夤呐?小時(shí)(可接受范圍3~5小時(shí))。加反應(yīng)溫度范圍過(guò)寬，溫度過(guò)高，反應(yīng)液中雜質(zhì)較多，研究資料僅支持件操作，申報(bào)資料不支持版權(quán)所有，請(qǐng)勿轉(zhuǎn)載20審好藥，為人民3.生產(chǎn)設(shè)備3.生產(chǎn)設(shè)備提供本品實(shí)際生產(chǎn)線的主要生產(chǎn)設(shè)備的相關(guān)信息，如設(shè)備名稱、設(shè)備型號(hào)/規(guī)格、材質(zhì)、設(shè)備類型(操作原理)、生產(chǎn)能力、生產(chǎn)廠、用于的反應(yīng)步驟等，設(shè)備名稱設(shè)備型號(hào)/規(guī)格、材質(zhì)。設(shè)備類型(如操作原理)生產(chǎn)能力【常見(jiàn)問(wèn)題】◆設(shè)備信息與申報(bào)資料或現(xiàn)場(chǎng)檢查報(bào)告提供的設(shè)備信息不一致◆主要儀器設(shè)備信息過(guò)于簡(jiǎn)單或過(guò)于復(fù)雜版權(quán)所有，請(qǐng)勿轉(zhuǎn)載21審好藥，為人民4.擬定商業(yè)化生產(chǎn)批量：簡(jiǎn)述本品注冊(cè)批、工藝驗(yàn)證批的批量及擬定商業(yè)生產(chǎn)批量，原料藥對(duì)應(yīng)關(guān)聯(lián)制劑最大規(guī)格制劑批量(如：一批原料藥相當(dāng)于××規(guī)格制劑××片)。商業(yè)化生產(chǎn)批量的擬定應(yīng)具有依據(jù)，并應(yīng)與《化藥原料藥生產(chǎn)工藝信息表》中相應(yīng)內(nèi)容保持一致。并與實(shí)際生產(chǎn)線生產(chǎn)設(shè)備產(chǎn)能匹配。一個(gè)穩(wěn)健的生產(chǎn)工藝應(yīng)該是可以持續(xù)穩(wěn)定的生產(chǎn)出滿足質(zhì)量要求的產(chǎn)品?！境Ｒ?jiàn)問(wèn)題】擬定批量范圍過(guò)寬。版權(quán)所有，請(qǐng)勿轉(zhuǎn)載22審好藥，為人民2.3物料控制2.3物料控制1.列表簡(jiǎn)述生產(chǎn)用物料(如起始原料、反應(yīng)試劑、溶劑、催化劑等)的質(zhì)量控3.提供起始原料的質(zhì)量控制相關(guān)信息，包括：來(lái)源、生產(chǎn)商出具的制備工藝、雜質(zhì)分析、內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)(包括項(xiàng)目、檢測(cè)方法和限度)、樣品檢驗(yàn)等，及必要的方法版權(quán)所有，請(qǐng)勿轉(zhuǎn)載23審好藥，為人民生產(chǎn)工藝控制信息。生產(chǎn)工藝控制信息?！臼纠?起始名稱生產(chǎn)商劑、催化名稱使用步驟(如，步驟代號(hào))調(diào)研原研公開(kāi)信息，結(jié)合工藝開(kāi)發(fā)研究以及起始原料質(zhì)控情況，參照ICHQ11及問(wèn)答文件中起始原料選擇的全部原則(不是孤立的嚴(yán)格遵循每一個(gè)原則),選擇合理的起始原料。①結(jié)合起始原料與原料藥的合成工藝，研究論證可能影響原料藥雜質(zhì)譜的雜質(zhì)形成、轉(zhuǎn)化和清除途徑，影響原料藥的雜質(zhì)譜的反應(yīng)步驟通常應(yīng)納入原料藥生產(chǎn)工藝。對(duì)于擬定起始原料合成工藝中存在需要對(duì)反應(yīng)過(guò)程進(jìn)行精確控制的步驟(例如：較窄的參數(shù)控制范圍),或者需要額外增加一個(gè)單元操作來(lái)控制特定雜質(zhì)，否則就會(huì)影響版權(quán)所有，請(qǐng)勿轉(zhuǎn)載25審好藥，為人民②起始原料應(yīng)當(dāng)具備明確化學(xué)特性和結(jié)構(gòu)，作為重要的結(jié)構(gòu)片段并入原料藥的結(jié)構(gòu)中。未分離的中間體通常不被考慮作為合適的起始原料。③結(jié)合起始原料制備工藝分析潛在雜質(zhì)，采用含適量雜質(zhì)的樣品(如已知雜質(zhì)對(duì)照品等)研究篩選起始原料雜質(zhì)檢查方法，選擇對(duì)雜質(zhì)分離檢出能力好的方法；通過(guò)雜質(zhì)加標(biāo)-清除試驗(yàn)考察原料藥生產(chǎn)工藝對(duì)雜質(zhì)(包括雜質(zhì)原型以及轉(zhuǎn)化產(chǎn)物)的清除能力，根據(jù)研究結(jié)果合理制定起始原料的已知雜質(zhì)控制限度。④采用市售化學(xué)品作為起始原料，通常不需要論證合理性，應(yīng)結(jié)合市售化學(xué)品的生產(chǎn)工藝分析潛在雜質(zhì)，參照起始原料雜質(zhì)控制要求制定控制策略。版權(quán)所有，請(qǐng)勿轉(zhuǎn)載26審好藥，為人民起始原料的指定，不能單獨(dú)套用1個(gè)原則，需要結(jié)合工藝開(kāi)發(fā)及起始原料的質(zhì)控版權(quán)所有，請(qǐng)勿轉(zhuǎn)載27審好藥，為人民2.起始原料選擇·化合物4結(jié)構(gòu)相對(duì)復(fù)雜·化合物1、化合物2引入多種雜質(zhì)(位置異構(gòu)體、脫鹵素、脫甲基雜質(zhì)等),這些雜質(zhì)在制備化合物4時(shí)形成的轉(zhuǎn)化產(chǎn)物難以在化合物4有效控制·原料藥雜質(zhì)控制風(fēng)險(xiǎn)高63.提供起始原料的質(zhì)量控制相關(guān)信息。CENTERFORDRUGEVAL信息表內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)(包括項(xiàng)目、檢測(cè)方法和限度)、樣品檢驗(yàn)等，及必要的方法學(xué)驗(yàn)證?！臼纠?②合成路線/制備工藝：提供起始原料的合成路線，簡(jiǎn)述工藝描述。③內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)與樣品檢驗(yàn)：列表提供起始原料內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)與入廠檢驗(yàn)結(jié)果。版權(quán)所有，請(qǐng)勿轉(zhuǎn)載批次1性狀鑒別有關(guān)物質(zhì)殘留溶劑水分含量測(cè)定【示例】:④雜質(zhì)分析：結(jié)合起始原料制備工藝列表簡(jiǎn)述雜質(zhì)(如有機(jī)雜質(zhì)、殘留溶劑、致突變雜質(zhì)、無(wú)機(jī)雜質(zhì)等)分析情況，說(shuō)明雜質(zhì)轉(zhuǎn)化與清除(加標(biāo)試驗(yàn)結(jié)果)及控制策略，雜質(zhì)結(jié)構(gòu)建議突出顯示與起始原料不同之處(如適用)。與清除)化為雜質(zhì)×x;或雜質(zhì)××不參與后續(xù)反應(yīng)，在步驟×中通過(guò)雜質(zhì)××的起始原料SM1繼續(xù)反應(yīng)，中間體×x或成品中該雜質(zhì)及其衍生雜質(zhì)檢出情況例如：按特定雜質(zhì)或其他單個(gè)雜質(zhì)控制限度××。版權(quán)所有，請(qǐng)勿轉(zhuǎn)載30審好藥，為人民【示例】:⑤分析方法及方法驗(yàn)證：簡(jiǎn)述各主要質(zhì)量控制項(xiàng)目(如有關(guān)物質(zhì)、異構(gòu)體、殘留溶劑、含量測(cè)定等)的有關(guān)物質(zhì)方法驗(yàn)證主要包括：專屬性(空白溶劑有/無(wú)干擾；……)、檢測(cè)限(相當(dāng)于供試品溶液百分比，分別為……)、定量限(相當(dāng)于供試品溶液百分比，分別為……)、線性范圍(相當(dāng)于供試品溶液百分比，分別為……)、校正因子(線性斜率法，分別為……)、準(zhǔn)確度、精密度(重復(fù)性、中間精密度)、溶液穩(wěn)定性版權(quán)所有，請(qǐng)勿轉(zhuǎn)載31審好藥，為人民2.4關(guān)鍵步驟和中間體的控制2.4.關(guān)鍵步驟和中間體的控制1.關(guān)鍵步驟和關(guān)鍵工藝參數(shù)：列表提供關(guān)鍵步驟和關(guān)鍵工藝參數(shù)控制范圍，并生產(chǎn)工藝簡(jiǎn)述依據(jù)。信息表關(guān)鍵工藝參數(shù)(CPP)參考ICHQ11及問(wèn)答文件開(kāi)展的生產(chǎn)工藝開(kāi)發(fā)研究基礎(chǔ)上，結(jié)合工藝驗(yàn)證/注1.關(guān)鍵步驟和關(guān)鍵工藝參數(shù)【常見(jiàn)問(wèn)題】◆關(guān)鍵工藝參數(shù)識(shí)別不充分案例：影響。原料藥的粒度控制通過(guò)濕法研磨工藝實(shí)現(xiàn)，工藝開(kāi)發(fā)資料顯示研磨溫度控制是影響原料藥粒徑的關(guān)鍵因素，未將研磨溫度控制范圍作為關(guān)鍵工藝參數(shù)控制。結(jié)合開(kāi)發(fā)研究資料，研磨溫度范圍應(yīng)界定為版權(quán)所有，請(qǐng)勿轉(zhuǎn)載結(jié)合原料藥整體質(zhì)量控制策略，簡(jiǎn)述中間體的質(zhì)量控制策略，包括雜質(zhì)分析、內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)(包括項(xiàng)目、檢測(cè)方法和限度)、樣品檢驗(yàn)等，及必要的方法學(xué)驗(yàn)證?！臼纠?①內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)與樣品檢驗(yàn)：主要檢出雜質(zhì)歸屬合理制定控制策略關(guān)注批間質(zhì)量均一性【示例】:①內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)與樣品檢驗(yàn)：主要檢出雜質(zhì)歸屬合理制定控制策略關(guān)注批間質(zhì)量均一性項(xiàng)目性狀鑒別檢查有關(guān)物質(zhì)殘留溶劑水分含量測(cè)定版權(quán)所有，請(qǐng)勿轉(zhuǎn)載34審好藥，為人民②雜質(zhì)分析：②雜質(zhì)分析：√雜質(zhì)(如有機(jī)雜質(zhì)(原料殘留、反應(yīng)副產(chǎn)物、降解雜質(zhì))√殘留溶劑√致突變雜質(zhì)√無(wú)機(jī)雜質(zhì)雜質(zhì)名稱雜質(zhì)結(jié)構(gòu)與清除)是否定入質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)及雜質(zhì)控制限度雜質(zhì)A其衍生雜質(zhì)檢出情況或轉(zhuǎn)化其他單個(gè)雜質(zhì)控制。限度××③分析方法及方法驗(yàn)證：未訂入標(biāo)準(zhǔn)的項(xiàng)目：簡(jiǎn)述版權(quán)所有，請(qǐng)勿轉(zhuǎn)載【常見(jiàn)問(wèn)題】2.中間體的控制國(guó)家藥品監(jiān)督管理局藥品審評(píng)中心分析的潛在雜質(zhì)僅為起始原料與水解產(chǎn)物?！し治龅臐撛陔s質(zhì)僅為起始原料與水解產(chǎn)物?！PCS-SM2中的雜質(zhì)參與原料藥工藝的轉(zhuǎn)化產(chǎn)物·其他降解產(chǎn)物(亞砜、脫羧、消旋化、哌嗪二酮開(kāi)環(huán))雜質(zhì)名稱結(jié)構(gòu)水解雜質(zhì)2.中間體的控制檢查項(xiàng)目性狀本品無(wú)色至為棕紅色油狀液體有關(guān)物質(zhì)未知單雜≤8.0%;雜質(zhì)總量≤15.0%名稱雜質(zhì)A1雜質(zhì)A2最大未知單雜總雜版權(quán)所有，請(qǐng)勿轉(zhuǎn)載37審好藥，為人民原料藥生產(chǎn)工藝驗(yàn)證情況，包括驗(yàn)證時(shí)間、地點(diǎn)(具體至廠房/車間、生產(chǎn)驗(yàn)證的主要內(nèi)容、中間體和成品檢驗(yàn)結(jié)論、驗(yàn)證過(guò)程中出現(xiàn)偏差情況(如有偏差，說(shuō)明偏差調(diào)查情況)、驗(yàn)證結(jié)論等。提供驗(yàn)證方案、驗(yàn)證報(bào)告、批生產(chǎn)記錄等資另外，無(wú)菌原料藥還需提供無(wú)菌工藝模擬驗(yàn)證，除菌過(guò)濾系統(tǒng)驗(yàn)證，直接接【示例】:xx、××、×x、×x、××與××(列明驗(yàn)證的關(guān)鍵步驟與工藝參數(shù)),工藝驗(yàn)證參數(shù)匯總見(jiàn)下表，各步驟工藝參數(shù)是/否在申報(bào)工藝參數(shù)范圍內(nèi)，中控指標(biāo)、中間體與成品檢驗(yàn)結(jié)果、各工序收率等是/否符合相應(yīng)擬定標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定，現(xiàn)有生產(chǎn)條件和生產(chǎn)設(shè)備是/否能夠滿足本品生產(chǎn)要求。批次1版權(quán)所有，請(qǐng)勿轉(zhuǎn)載藥審中心版權(quán)所有，未經(jīng)許可不得使用39審好藥，為人民略(包括工藝參數(shù)控制、過(guò)程控制等),說(shuō)明伴隨原料藥產(chǎn)地/生產(chǎn)批量變化對(duì)工藝參數(shù)控制范圍。版權(quán)所有，請(qǐng)勿轉(zhuǎn)載40審好藥，為人民1、工藝路線的選擇：通過(guò)文獻(xiàn)資料的充分調(diào)研，了解原料藥的基本生產(chǎn)工藝信息和關(guān)鍵質(zhì)量屬性。結(jié)合質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理和控制策略，選擇科學(xué)合理的工藝路線，并簡(jiǎn)要說(shuō)明選擇依據(jù)(例如參考文獻(xiàn)或自行設(shè)計(jì))。如適用，列明參比制劑原料藥公開(kāi)文獻(xiàn)或?qū)＠麍?bào)道制備工藝或合成路線?！臼纠?本品在文獻(xiàn)/專利/……/合成路線基礎(chǔ)上經(jīng)優(yōu)化后擬定