肝功能不全課件

10肝功能不全

肝功能不全10肝功能不全概述肝臟的功能物質(zhì)代謝：包括糖、脂、蛋白、維生素等。分泌和排泄：膽汁（包括膽鹽和膽紅素）。參與凝血和抗凝血的調(diào)節(jié)免疫：產(chǎn)生Ig和補(bǔ)體；處理抗原、抗體；枯否細(xì)胞。生物轉(zhuǎn)化:藥物、毒物、激素等。10肝功能不全概述肝功能不全（hepaticinsufficiency)

各種因素引起肝細(xì)胞(包括肝實(shí)質(zhì)細(xì)胞和枯否氏細(xì)胞)受損，導(dǎo)致肝臟代謝、分泌、合成、解毒與免疫功能發(fā)生嚴(yán)重障礙，機(jī)體常出現(xiàn)黃疸、出血、繼發(fā)性感染、腎功能障礙、腦病等一系列臨床綜合征。10肝功能不全（1）病毒肝炎病毒、（2）細(xì)菌、（3）阿米巴、（4）寄生蟲(chóng)

1、感染2、藥物（1）肝細(xì)胞毒損傷（2）肝內(nèi)膽汁淤積（3）混合性肝損害肝功能不全病因10肝功能不全3、酒精肝臟的第二號(hào)殺手

45克酒精/天，連續(xù)5年，29．8％攝入的酒量×酒精度×0．8＝攝入的酒精量

4、遺傳因素肝豆?fàn)詈俗冃?、原發(fā)性血色病5、免疫因素激活T淋巴細(xì)胞(CTL)10肝功能不全肝功能衰竭（hepaticfailure)肝功能不全的病因肝細(xì)胞損傷代謝、分泌、合成、解毒與免疫功能黃疸、出血、繼發(fā)性感染、腎功能障礙、肝性腦病10肝功能不全肝性腦病

(hepaticencephalopathy，HE)概念(concept)嚴(yán)重肝臟疾病引起的神經(jīng)精神綜合征。Neuropsychiatricsymptomsoccuringinpatientswithacuteorchronicliverdiseases。繼發(fā)性，癥狀繼發(fā)于嚴(yán)重肝臟疾??；

同時(shí)出現(xiàn)肝和中樞神經(jīng)癥狀者，并非都是HE；

HE患者的臨床表現(xiàn)是一個(gè)從輕到重的連續(xù)過(guò)程，可人為地分為4期，肝性昏迷是最后階段。10肝功能不全第一期：輕微的性格及行為異常記憶力下降，學(xué)習(xí)、定向障礙(前驅(qū)期)分期與臨床表現(xiàn)10肝功能不全第二期：嗜睡期，精神錯(cuò)亂、肌張力增高、撲翼樣震顫

(昏迷前期)10肝功能不全肝性腦病第三期第三期：昏睡期，精神錯(cuò)亂、易怒、暴躁(昏睡期)10肝功能不全肝性腦病第四期第四期：昏迷期，神志喪失、不能喚醒(昏迷期)（肝昏迷hepaticcoma)10肝功能不全原因與分類(lèi)(etiologyandclassification)重癥肝炎、中毒、亞急性肝萎縮、晚期肝癌等肝硬化病因誘因沒(méi)有大多數(shù)病例有病程急性發(fā)作慢性、反復(fù)發(fā)作血氨常不升高常升高預(yù)后不良，死亡率達(dá)80%較好內(nèi)源性外源性10肝功能不全

嚴(yán)重肝病(severeliverdiseases)

腦病(encephalopathy)？早期（一期）：性格改變之后（二期）：行為改變進(jìn)而（二期）：智能改變隨后（三期）：意識(shí)障礙最終（四期）：昏迷狀態(tài)10肝功能不全發(fā)病機(jī)制(pathogenesis)

急性或慢性肝細(xì)胞功能衰竭，肝臟功能失代償，毒性代謝產(chǎn)物在血循環(huán)中堆積而致腦細(xì)胞的代謝和功能障礙。10肝功能不全發(fā)病機(jī)制(pathogenesis)氨中毒學(xué)說(shuō)（ammoniaintoxication)假神經(jīng)遞質(zhì)學(xué)說(shuō)(falseneurotransmitterhypothesis)氨基酸失衡學(xué)說(shuō)(aminoacidimbalance)r-氨基丁酸（GABA)及其受體的作用(thegamma-amiobutyricacid/benzodiazepinesreceptorcomplex協(xié)同作用學(xué)說(shuō)(synergisticactionsofmultipletoxins)

急性或慢性肝細(xì)胞功能衰竭，肝臟功能失代償，毒性代謝產(chǎn)物在血循環(huán)中堆積而致腦細(xì)胞的代謝和功能障礙。10肝功能不全氨中毒學(xué)說(shuō)(ammoniaintoxication)正常情況下，血氨的來(lái)源和去路保持動(dòng)態(tài)平衡1.生理情況下體內(nèi)氨的來(lái)源①食物蛋白質(zhì)分解成氨基酸后產(chǎn)氨②自血液彌散至腸腔的尿素分解產(chǎn)氨③腎小管上皮谷氨酰胺分解產(chǎn)氨④組織（肝、腎、腦、肌肉等）腺苷酸分解產(chǎn)氨2.氨的清除

①肝臟經(jīng)鳥(niǎo)氨酸循環(huán)合成尿素由腎排出體外②腎小管上皮產(chǎn)氨與H+

結(jié)合成銨鹽排出10肝功能不全氨中毒學(xué)說(shuō)(ammoniaintoxication)血氨增高的原因(causesofincreasedbloodammonia)（一）氨生成增加(increasedsynthesis)1.腸道產(chǎn)氨(intestinal)↑2.肌肉產(chǎn)氨(muscular)↑3.腎臟產(chǎn)氨(renal)↑排氨減少出血、腸粘膜淤血水腫、細(xì)菌叢生、氮質(zhì)血癥。躁動(dòng)、抽搐等使肌肉活動(dòng)增加。腺苷酸分解↑腎功能障礙10肝功能不全1.鳥(niǎo)氨酸循環(huán)障礙琥珀酰精氨酸精氨酸鳥(niǎo)氨酸瓜氨酸酶氨+CO2氨甲酰磷酸鹽尿素肝嚴(yán)重受損，底物,ATP,酶活性2.門(mén)--體分流

氨繞過(guò)肝臟（二）血氨清除減少（reductioninabsorptionofammonia)

10肝功能不全proteinNH3NH3ureaNormalmetabolism10肝功能不全Liverfailure肝衰竭proteinNH3NH3urea×BloodNH3↑10肝功能不全Liverfailure肝衰竭proteinNH3NH3urea×血NH3↑ShuntingCirculation門(mén)-體分流↑10肝功能不全Liverfailure肝衰竭proteinNH3NH3urea×BloodNH3↑ShuntingCirculation門(mén)-體分流NH3↑↑10肝功能不全氨中毒學(xué)說(shuō)氨對(duì)腦組織的毒性作用(detrimentaleffectofammoniaonCNS)

1.干擾腦能量代謝(disturbingenergymetabolism)

2.干擾腦內(nèi)神經(jīng)遞質(zhì)(disturbingcerabralneutrotransmitter)3.干擾神經(jīng)細(xì)胞膜離子轉(zhuǎn)運(yùn)(disturbingmembraneiontransport)10肝功能不全1.干擾腦能量代謝(disturbingenergymetabolism)NADHNADNH3NH3

-酮戊二酸谷氨酸谷氨酰胺ATP（2）NADH消耗過(guò)多，呼吸鏈遞氫受阻；ATP產(chǎn)生（3）ATP消耗過(guò)多。（1）進(jìn)入三羧酸循環(huán)的

-酮戊二酸，ATP產(chǎn)生10肝功能不全草酰乙酸琥珀酸檸檬酸α-酮戊二酸谷氨酸↓谷氨酰胺↑＋NH3↑ATPNADHNAD＋NH3↑丙酮酸乙酰輔酶A乙酰膽堿↓膽堿＋NH3↑×γ-氨基丁酸↑NH3↑×2.干擾腦內(nèi)神經(jīng)遞質(zhì)—神經(jīng)介質(zhì)成分改10肝功能不全腦內(nèi)神經(jīng)遞質(zhì)異常(abnormalneutrotransmitter)興奮性遞質(zhì):谷氨酸、乙酰膽堿(excitingneutrotransmitter)↓抑制性遞質(zhì):谷氨酰胺、

－氨基丁酸(inhibitingneutrotransmitter)↑腦功能抑制disturbedbrainfunction10肝功能不全輔酮10肝功能不全3.干擾神經(jīng)細(xì)胞膜離子轉(zhuǎn)運(yùn)(disturbingmembraneiontransport)細(xì)胞Na+-K+-ATP酶Na+Na+K+K+NH3干擾Na+-K+-ATPase活性NH3K+內(nèi)流減少神經(jīng)沖動(dòng)的形成、傳導(dǎo)受抑制10肝功能不全10肝功能不全假性神經(jīng)遞質(zhì)學(xué)說(shuō)(FNThyputhesis)假性神經(jīng)遞質(zhì)

(falseneurotransmitter,FNT)

與正常(真性)神經(jīng)遞質(zhì)結(jié)構(gòu)相似，但其功能卻遠(yuǎn)較正常神經(jīng)遞質(zhì)為弱的一類(lèi)物質(zhì)(遞質(zhì))。10肝功能不全HOHOCHOHCH2NH2CHOHCH2NH2HOCHOHCH2NH2HOHOCHCH2NH210肝功能不全HOHOCHOHCH2NH2CHOHCH2NH2HOCHOHCH2NH2HOHOCHCH2NH2去甲腎上腺素noradrenaline多巴胺dopamine苯乙醇胺phenylethanolamine羥苯乙醇胺octopamine10肝功能不全FNT形成的機(jī)制(mechanismofFNTsynthesis)10肝功能不全gutliverbrainNormalmetabolism酪胺苯乙胺TyraminephenylethylamineTyrosinephenylalanine酪氨酸苯丙氨酸酪胺苯乙胺MAO10肝功能不全TyrosinetyraminephenylalaninephenylethylamineLiverfailureTyraminephenylethylanine10肝功能不全TyrasinetyraminephenylalaninephenylethylamineLiverFailure肝衰竭Shunting門(mén)-體分流Tyraminephenylethylamine↑↑酪胺苯乙胺10肝功能不全TyrasinetyraminephenylalaminephenylethylamineLiverfailure

肝衰竭Shunting門(mén)-體分流Octopaminephenylethanolamine

羥苯乙醇胺苯乙醇胺酪氨酸苯丙氨酸酪胺苯乙胺-羥化酶10肝功能不全FNT引起腦病的機(jī)制(possiblemechanismleadingtoencephalopathy)FNT↑replacingNNT（取代）Disturbingneurotransmission神經(jīng)沖動(dòng)傳遞受阻Encephalopathy腦病部位？10肝功能不全FNT取代NNT的部位網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)上行激動(dòng)系統(tǒng)昏迷紋狀體樸翼樣震顫

由于假性神經(jīng)遞質(zhì)在網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)的神經(jīng)突觸部位堆積，使神經(jīng)突觸部位沖動(dòng)的傳遞發(fā)生障礙，從而引起神經(jīng)系統(tǒng)功能障礙而導(dǎo)致昏迷。10肝功能不全10肝功能不全血漿氨基酸失衡學(xué)說(shuō)(aminoacidimbalancehypothesis)

血漿氨基酸分類(lèi)

支鏈氨基酸（branchchainaminoacid,BCAA):亮氨酸、異亮氨酸、纈氨酸等

芳香氨基酸（aromaticaminoacid,AAA):酪氨酸、苯丙氨酸、色氨酸healthy：支鏈氨基酸/芳香族氨基酸=3.0～3.5

branchedaa/aromaticaa＝3.0～3.5

（BCAA)(AAA)10肝功能不全血漿氨基酸失衡學(xué)說(shuō)(aminoacidimbalancehypothesis)Liverfailure:BCAA↓/AAA↑＝0.6～1.2氨基酸失衡（Aminoacidimbalance）10肝功能不全氨基酸失衡的機(jī)制(pathogenesisofAAimbalance)liverfailure肝衰竭胰高血糖素glucagon↑c(diǎn)atabolism↑胰島素insulin↑utilizationBCAA↑AAAcatabolis↓bloodAAA↑BloodBCAA↓10肝功能不全

AAA:酪氨酸、苯丙氨酸、色氨酸

BCAA:亮氨酸、異亮氨酸、纈氨酸

由同一載體轉(zhuǎn)運(yùn)而通過(guò)血腦屏障

假性神經(jīng)遞質(zhì)↑↑↑

血漿氨基酸失衡學(xué)說(shuō)是假性神經(jīng)遞質(zhì)學(xué)說(shuō)的補(bǔ)充和發(fā)展。氨基酸失衡引起腦病的機(jī)制(detrimentaleffectofaaimbalanceonencephalopathy)10肝功能不全苯乙胺苯乙醇胺脫羧-羥化酪胺羥苯乙醇胺脫羧-羥化AAA↑BCAA↓血腦屏障5-羥色氨酸5-羥色胺↑羥化脫羧苯丙aa酪aa色aa10肝功能不全γ-氨基丁酸學(xué)說(shuō)GABA/benzodiazepines(BZ)receptorcomplexandhepaticencephalopathy10肝功能不全γ-氨基丁酸學(xué)說(shuō)

GABA是最主要的抑制性神經(jīng)介質(zhì)。

liverfailure，GABA↑

：1.IncreasedGABAinbloodandbrain腸道來(lái)源GABA在肝內(nèi)清除

BBB對(duì)GABA的通透性↑

→increased

GABAinbrainGABA轉(zhuǎn)氨酶活性↓

GABA↑2.腦突觸后膜GABA受體↑

10肝功能不全Cl-Cl-Cl-Cl-R囊泡GABAGABA作用示意圖10肝功能不全六其他神經(jīng)毒質(zhì)的作用1硫醇、酚及短鏈脂肪酸對(duì)腦神經(jīng)細(xì)胞的毒性

含硫氨基酸------HS-CH3,HS-CH2CH3

酪氨酸/酪胺----酚短鏈脂肪酸-----8個(gè)碳原子以下抑制Na+-K+ATP酶

2毒性物質(zhì)甲基吲哚與吲哚的毒性作用

色氨酸-----甲基吲哚、吲哚抑制腦細(xì)胞呼吸10肝功能不全綜合學(xué)說(shuō)血氨增高胰高血糖素↑胰島素↑谷氨酰胺↑GABA轉(zhuǎn)氨酶活性↓促進(jìn)AAA進(jìn)入腦內(nèi)氨基酸失衡FNT、5-HT↑正常遞質(zhì)↓腦內(nèi)GABA↑+谷氨酸10肝功能不全影響肝性腦病（HE）發(fā)生的因素1.誘發(fā)因素：上消化道出血是HE最重要的誘發(fā)因素，為什么？（1）氮的過(guò)度負(fù)荷消化道出血高蛋白飲食輸陳舊血便秘氮質(zhì)血癥炎癥

（2）酸堿平衡紊亂（3）某些藥物應(yīng)用不當(dāng)

（4）其他

10肝功能不全誘發(fā)因素通過(guò)下列途徑發(fā)揮作用：（