非小細(xì)胞肺癌EGFR-TKIs耐藥機(jī)制、基因檢測及治療策略2024（全文）

非小細(xì)胞肺癌EGFR-TKIs耐藥機(jī)制、基因檢測及治療策略2024(全文)EGFR-TKIs治療是EGFR基因突變局部晚期或轉(zhuǎn)移NSCLC患者的標(biāo)準(zhǔn)治療方案，然而大多數(shù)患者會(huì)在用藥9~20個(gè)月后發(fā)生耐藥。因此，臨床醫(yī)生和相關(guān)從業(yè)者日常工作中經(jīng)常會(huì)遇到關(guān)于EGFR-TKIs耐藥后基因檢測和治療的問題咨詢。本期結(jié)合指南和共識(shí)，對(duì)在接受EGFR-TKI治療3個(gè)月內(nèi)不僅無證據(jù)顯示客觀緩解，而且存在疾病進(jìn)展。20%~30%的患者由于原發(fā)耐藥，使用EGFR-TKIs的一線治療(PR/CR)或持續(xù)臨床獲益>6個(gè)月，而在后續(xù)繼續(xù)治療過程中出現(xiàn)的疾病1)合并對(duì)治療藥物不敏感的其他EGFR突變：如原發(fā)T790M突變(發(fā)ROS1)、抑癌基因變異(TP53、RB1、PTEN)3)合并BIM缺失多態(tài)性：其是否影響EGFR-TKIs的療效，是否是作用。1)對(duì)于EGFR敏感突變合并原發(fā)T790M突變的晚期NSCLC患者，一項(xiàng)研究收集了2011-2017年間在上海市胸科醫(yī)院診斷為EGFR敏感突中有61例發(fā)現(xiàn)原發(fā)性EGFRT790M突變。18例原發(fā)T790M突變患者和72例獲得性T790M突變患者均接受了奧希替尼治療，研究結(jié)果顯示原發(fā)T790M突變患者中位PFS為17.0個(gè)月，比獲得性T790M突變患者(10.0個(gè)月)明顯更長，而原發(fā)T790M突變患者的中位OS卻短于獲得性T790M突變患者(29.9個(gè)月與50.4個(gè)月，P<0.05)。2)對(duì)于EGFR敏感突變合并MET擴(kuò)增的原發(fā)耐藥患者，可考慮采用5)針對(duì)合并其他共突變(如PIK3CA、AKT1、TP53、RB1、PTEN):EGFR依賴性耐藥包括EGFRT79約占所有耐藥患者的50%-60%?！吨袊切〖?xì)胞肺癌患者EGFRT790M基因突變檢測專家共識(shí)》指出：展后都應(yīng)進(jìn)行EGFRT790M突變檢測，建議在影像學(xué)進(jìn)展后，考慮T790M檢測(共識(shí)級(jí)別：1類)。用于檢測T790M突變(共識(shí)級(jí)別：2A類)。活檢的可行性，視情況再行組織或者其他樣本的EGFRT790M復(fù)測(共漿樣本采用敏感度較高的方法進(jìn)行檢測(2A類)。檢測史等信息(共識(shí)級(jí)別：2A類)。目前已報(bào)道的EGFR-TKI耐藥后組織樣本的T790M突變陽性率基本在60%左右，不同技術(shù)方法檢測結(jié)果較為相似，但是血漿樣本T790M突變陽性率基于不同方法差別較大，在23%~63%。前6款藥物：奧希替尼、阿美替尼、伏美替尼、貝福替尼、瑞厄替尼、瑞三代EGFR-TKIS獲得性耐藥(以奧希替尼為代表)當(dāng)奧希替尼二線治療后，EGFR依賴性耐藥突變發(fā)生率約為10%~26%,3)組織學(xué)或表型轉(zhuǎn)化：文獻(xiàn)報(bào)道，經(jīng)奧希替尼一線或二線治療耐藥后約15%的患者會(huì)出現(xiàn)組織學(xué)轉(zhuǎn)化。賴EGFR信號(hào)通路，因此EGFR-TKI治療不再有效?？赡苁荖SCLC患者發(fā)生SCLC組織學(xué)轉(zhuǎn)化的潛在誘因。除了分子檢測之外，建議同步行組織活檢以排除SCLC等組織學(xué)選擇。EGFR-TKI基礎(chǔ)上聯(lián)合局部治療，如手術(shù)或立體定向放療(SBRT)(共EGFR-TKI加倍劑量治療(共識(shí)級(jí)別：1A)。耐藥機(jī)制，推薦給予相應(yīng)的聯(lián)