非無菌工藝驗(yàn)證課件

非無菌制劑工藝驗(yàn)證非無菌工藝驗(yàn)證驗(yàn)證的定義

建立文件證明，證實(shí)一個特定的工藝能始終如一的生產(chǎn)一種符合預(yù)定規(guī)格及質(zhì)量特性的產(chǎn)品提供高度保證非無菌工藝驗(yàn)證為什么要驗(yàn)證

大多數(shù)工藝過程不能100％被核實(shí)大多數(shù)產(chǎn)品不能100％被檢驗(yàn)確保系統(tǒng)、物料、方法及產(chǎn)品能按照預(yù)期的要求實(shí)施和運(yùn)行，具有可靠性、重現(xiàn)性、一致性確保產(chǎn)品質(zhì)量，降低不合格率，有利于在工藝過程中出現(xiàn)故障時及時處理非無菌工藝驗(yàn)證驗(yàn)證是因?yàn)?/p>

產(chǎn)品質(zhì)量－高質(zhì)量的產(chǎn)品確?？蛻舻臐M意度－將召回的風(fēng)險(xiǎn)減到最少了解設(shè)備，系統(tǒng)，過程簡單化：故障處理，工藝改進(jìn)，產(chǎn)品轉(zhuǎn)移，后續(xù)相關(guān)產(chǎn)品啟動法規(guī)及GMP要求

非無菌工藝驗(yàn)證驗(yàn)證－好的商業(yè)理念

我們從不同程度都已經(jīng)證實(shí)，如果用不熟悉的設(shè)備生產(chǎn)產(chǎn)品，讓不能勝任工作的人去工作，不實(shí)施生產(chǎn)過程的監(jiān)控或檢查，那么要想生產(chǎn)出符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的產(chǎn)品是不可能的。非無菌工藝驗(yàn)證驗(yàn)證－好的商業(yè)理念

文件化的證明驗(yàn)證主計(jì)劃，驗(yàn)證方案，執(zhí)行的檢驗(yàn)計(jì)劃及驗(yàn)證報(bào)告。工藝一致性的高度保證實(shí)施運(yùn)行確認(rèn)和工藝驗(yàn)證連續(xù)的成功試驗(yàn)。具有符合預(yù)先確定標(biāo)準(zhǔn)及質(zhì)量特性的能力驗(yàn)證主計(jì)劃和驗(yàn)證方案可接受標(biāo)準(zhǔn)包括設(shè)計(jì)標(biāo)準(zhǔn)的信息，操作參數(shù)及產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)。非無菌工藝驗(yàn)證驗(yàn)證－好的商業(yè)理念驗(yàn)證是…………提供文件化的證明

…..證實(shí)某一工藝過程受控非無菌工藝驗(yàn)證驗(yàn)證－好的商業(yè)理念

驗(yàn)證不是研發(fā)，不是優(yōu)化，不是調(diào)查研究驗(yàn)證以前期工作為基礎(chǔ)，前期工作可以包括研發(fā)，優(yōu)化或調(diào)查非無菌工藝驗(yàn)證驗(yàn)證的關(guān)鍵階段

安裝確認(rèn)（IQ）運(yùn)行確認(rèn)（OQ）性能確認(rèn)（PQ）工藝及產(chǎn)品驗(yàn)證（PV）非無菌工藝驗(yàn)證確認(rèn)/驗(yàn)證的生命周期

質(zhì)量管理過程始于最早的設(shè)計(jì)/開赴階段繼續(xù)在日復(fù)一日操作過程有計(jì)劃性的在將來維持質(zhì)量非無菌工藝驗(yàn)證確認(rèn)/驗(yàn)證的生命周期

生命周期由三個階段確定－－定義/設(shè)計(jì)－－試驗(yàn)、測試－－操作實(shí)施/維護(hù)

由多部門參與非無菌工藝驗(yàn)證確認(rèn)/驗(yàn)證的生命周期

已驗(yàn)證狀態(tài)發(fā)生變化及挑戰(zhàn)的因素－－不當(dāng)?shù)木S護(hù)－－改著升級－－革新－－換生產(chǎn)線上述每一項(xiàng)變化都意味著可能對原受控過程產(chǎn)生正面或負(fù)面的影響。非無菌工藝驗(yàn)證設(shè)計(jì)階段需要考慮…QA的角色－－參與制圖，標(biāo)準(zhǔn)，項(xiàng)目和工程回顧會議

……提供：GMP及過程控制輸入－－評估：供方包裝符合性/質(zhì)量－－提供GMP方面的協(xié)助審計(jì)－－定義可行的行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)非無菌工藝驗(yàn)證設(shè)計(jì)階段需要考慮…

設(shè)計(jì)階段的驗(yàn)證－－工程建筑完工－－人流/物流，操作入口/維修入口，循環(huán)－－平面圖，設(shè)備安置－－HVAC設(shè)計(jì)，關(guān)于管道，分區(qū)，潔凈級別，空氣流向，加壓（法規(guī)要求/行業(yè)趨勢）－－公用工程，供應(yīng)及質(zhì)量

……考慮過程的控制非無菌工藝驗(yàn)證設(shè)計(jì)階段需要考慮…

驗(yàn)證有助于作出合理的，使用的決定－－儀器的擺放，可行性，檢驗(yàn)要求….重要的/次要的－－取樣口－－監(jiān)測和控制系統(tǒng)硬件，軟件及操作界面（PLC，等）－－消毒，清潔及鈍化要求－－校驗(yàn)及維護(hù)－－變更控制文件非無菌工藝驗(yàn)證驗(yàn)證方法：預(yù)先驗(yàn)證

新工藝、設(shè)備或系統(tǒng)實(shí)施的驗(yàn)證，產(chǎn)品投放市場前。－－3批，驗(yàn)證研究沒完成，產(chǎn)品不釋放－－主動的行為－－在使用前進(jìn)行－－好處：結(jié)果失敗，不代表此前生產(chǎn)的批次有問題非無菌工藝驗(yàn)證驗(yàn)證方法：同步驗(yàn)證

現(xiàn)有的工藝、設(shè)備、系統(tǒng)的驗(yàn)證在進(jìn)行中實(shí)施。－－生產(chǎn)3批，每批按照常規(guī)QA/QC流程釋放－－不如預(yù)先驗(yàn)證可取－－常用在小量或不常生產(chǎn)的產(chǎn)品－－可用在設(shè)備和工藝有較小變化時－－風(fēng)險(xiǎn)：如果失敗，可能前面已生產(chǎn)的產(chǎn)品有問題非無菌工藝驗(yàn)證驗(yàn)證方法：回顧性驗(yàn)證

在生產(chǎn)之后的驗(yàn)證，需要收集以生產(chǎn)產(chǎn)品的數(shù)據(jù)并進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。－－關(guān)注重要工藝控制參數(shù)的統(tǒng)計(jì)，遠(yuǎn)遠(yuǎn)多余三批－－最不可取，最少使用的驗(yàn)證方法，除非當(dāng)有支持預(yù)先驗(yàn)證或現(xiàn)行驗(yàn)證的數(shù)據(jù)時－－用于現(xiàn)有工藝過程－－工藝無變化，且符合規(guī)定－－風(fēng)險(xiǎn)：法規(guī)不容易接受非無菌工藝驗(yàn)證驗(yàn)證方法的選擇驗(yàn)證時間新工藝產(chǎn)品轉(zhuǎn)移現(xiàn)有產(chǎn)品預(yù)先驗(yàn)證最好最好不適用同步驗(yàn)證說服力不強(qiáng)－一個數(shù)據(jù)支持沒有保證或許OK，如工藝沒有改變，文件證明工藝受控可接受，如有滿意的歷史數(shù)據(jù)回顧性驗(yàn)證不適用

不能用無歷史數(shù)據(jù)說服力不強(qiáng)非無菌工藝驗(yàn)證驗(yàn)證方法的選擇現(xiàn)有產(chǎn)品變更驗(yàn)證方法大變更小變更預(yù)先驗(yàn)證最好相當(dāng)于新工藝最好若變更真的小，可能過了同步驗(yàn)證說服力不強(qiáng)，數(shù)據(jù)不能提供重要的保證若變更真的小，OK不影響關(guān)鍵特性回顧性驗(yàn)證不用，不專業(yè)沒有比較的基礎(chǔ)不用，不專業(yè)沒有比較的基礎(chǔ)非無菌工藝驗(yàn)證三個同義詞GMP

目標(biāo)是以預(yù)防為主將生產(chǎn)過程中可能的差錯、混淆、污染的風(fēng)險(xiǎn)降到最低限度非無菌工藝驗(yàn)證三個同義詞

質(zhì)量保證－－質(zhì)量、安全性、有效性必須在設(shè)計(jì)中確定，并在產(chǎn)品中體現(xiàn)－－產(chǎn)品質(zhì)量不能靠最終產(chǎn)品檢驗(yàn)結(jié)果確定－－工藝過程的每一步都應(yīng)控制，以最大限度的使產(chǎn)品符合其預(yù)定的質(zhì)量特性核設(shè)計(jì)標(biāo)準(zhǔn)非無菌工藝驗(yàn)證三個同義詞PQ/PV(工藝過程驗(yàn)證)

證實(shí)工藝過程的可靠性與重現(xiàn)性非無菌工藝驗(yàn)證!!!!

驗(yàn)證，GMP及質(zhì)量體系形成了持續(xù)保持產(chǎn)品質(zhì)量的基礎(chǔ)非無菌工藝驗(yàn)證第二部分工藝過程驗(yàn)證非無菌工藝驗(yàn)證

內(nèi)容

定義及法規(guī)要求預(yù)驗(yàn)證控制限度開發(fā)實(shí)施計(jì)劃影響驗(yàn)證因素工藝過程驗(yàn)證流程再驗(yàn)證非無菌工藝驗(yàn)證聲明

注：工藝過程驗(yàn)證此片中該術(shù)語是描述所要求的一件事情的進(jìn)展。目的是對工藝過程建立信心：可靠性及重現(xiàn)性。非無菌工藝驗(yàn)證定義

建立文件證明提供高度保證確保一個特定的工藝過程能始終如一的生產(chǎn)出產(chǎn)品符合預(yù)定標(biāo)準(zhǔn)及質(zhì)量特性的產(chǎn)品通過執(zhí)行驗(yàn)證方案，主計(jì)劃挑戰(zhàn)工藝所有變化范圍，重復(fù)試驗(yàn)，收集成倍的樣品文件化、批準(zhǔn)的可接受標(biāo)準(zhǔn)，產(chǎn)品/工藝規(guī)程(從R&D和預(yù)驗(yàn)證）非無菌工藝驗(yàn)證預(yù)驗(yàn)證

操作變量－－已指定，必須有控制范圍，有可接受限度－－若超限，產(chǎn)品和工藝和潛在失敗的風(fēng)險(xiǎn)－－這些參數(shù)對產(chǎn)品質(zhì)量很重要關(guān)鍵操作工藝參數(shù)是通過工藝研發(fā)，專項(xiàng)研究－－預(yù)確認(rèn)過程試車確定如：加熱溫度，裝量，粘度非無菌工藝驗(yàn)證預(yù)驗(yàn)證

定義：關(guān)鍵的產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)

根據(jù)一產(chǎn)品特性確定限度，這些限度的控制對產(chǎn)品安全性，有效性等有重要影響。如：純度，無菌性非無菌工藝驗(yàn)證確定控制限度及定義操作范圍操作范圍控制范圍試驗(yàn)證實(shí)的可接受范圍最差條件操作下限控制下限試驗(yàn)可接受范圍下限失敗邊緣下限操作上限控制上限試驗(yàn)可接受范圍上限失敗邊緣上限非無菌工藝驗(yàn)證總驗(yàn)證計(jì)劃包括驗(yàn)證計(jì)劃工藝驗(yàn)證：PVIQ、OQ。PQ非無菌工藝驗(yàn)證新設(shè)備和工藝驗(yàn)證

新設(shè)備，修改的工藝，產(chǎn)品預(yù)先驗(yàn)證及同步驗(yàn)證可遵循以下：確定驗(yàn)證和法規(guī)的要求描述工藝總需求，工藝和產(chǎn)品的標(biāo)準(zhǔn)，設(shè)備和程序確定工藝過程（一步一步）確認(rèn)設(shè)備的設(shè)計(jì)和標(biāo)準(zhǔn)開發(fā)操作程序和標(biāo)準(zhǔn)非無菌工藝驗(yàn)證新設(shè)備和工藝驗(yàn)證（續(xù)）

主計(jì)劃

IQ/OQ/PQ方案廠家可接受測試買方可接受測試

IQ/OQ/PQ執(zhí)行

IQ/OQ/PQ總結(jié)報(bào)告非無菌工藝驗(yàn)證三個驗(yàn)證批

準(zhǔn)備詳細(xì)的驗(yàn)證方案至少三批工藝批穩(wěn)定性監(jiān)測準(zhǔn)備驗(yàn)證報(bào)告非無菌工藝驗(yàn)證工藝過程驗(yàn)證影響因素

驗(yàn)證前必備條件，否則不能實(shí)施驗(yàn)證確定的工藝批準(zhǔn)的方案：包括取樣/測試確定標(biāo)準(zhǔn)確定工藝參數(shù)確定設(shè)備非無菌工藝驗(yàn)證工藝過程驗(yàn)證影響因素

資源是可變的－－外部資源如水系統(tǒng)，空氣處理系統(tǒng)，光線－－內(nèi)部變化

沖模和工具的機(jī)械磨損－－產(chǎn)品參數(shù)因物料而波動

原輔料變化，人員操作非無菌工藝驗(yàn)證工藝過程驗(yàn)證影響因素

下列潛在的影響－－多批連續(xù)生產(chǎn)的影響－－換班和人員更換－－日常模具磨損和設(shè)備更換－－原輔料變化－－生產(chǎn)環(huán)境變化非無菌工藝驗(yàn)證工藝驗(yàn)證主要文件

準(zhǔn)備的驗(yàn)證方案生產(chǎn)至少連續(xù)的三批，使用SOP，按照方案取樣完成批記錄及驗(yàn)證記錄檢驗(yàn)并確認(rèn)符合標(biāo)準(zhǔn)要求，符合關(guān)鍵質(zhì)量特性驗(yàn)證報(bào)告準(zhǔn)備，批準(zhǔn)并簽字最初工藝批次的穩(wěn)定性研究非無菌工藝驗(yàn)證工藝過程驗(yàn)證的基礎(chǔ)最基本、最主要的：－－SOPs、相關(guān)培訓(xùn)記錄－－批記錄/設(shè)備歷史記錄－－任何附加的預(yù)驗(yàn)證記錄－－原輔料，成分及成品標(biāo)準(zhǔn)－－QC取樣計(jì)劃－－驗(yàn)證過的檢驗(yàn)方法、相關(guān)的方法驗(yàn)證及培訓(xùn)記錄－－清潔驗(yàn)證研究及方法非無菌工藝驗(yàn)證工藝過程驗(yàn)證流程工藝流程確認(rèn)及評價工藝過程標(biāo)準(zhǔn)評價選擇關(guān)鍵工藝參數(shù)驗(yàn)證試驗(yàn)設(shè)計(jì)決定取樣計(jì)劃選擇分析方法確認(rèn)IQ/OQ/PQ狀態(tài)工藝過程儀器校驗(yàn)及文件化批記錄評價SOP/培訓(xùn)記錄評價取樣方法及分析方法驗(yàn)證非無菌工藝驗(yàn)證工藝過程驗(yàn)證流程（續(xù)）準(zhǔn)備：方案開發(fā)評價方案最終方案方案執(zhí)行及總結(jié)報(bào)告非無菌工藝驗(yàn)證工藝過程驗(yàn)證職責(zé)

設(shè)備設(shè)施的IQ/OQ/PQ階段

工程部/生產(chǎn)部是重要角色，確保系統(tǒng)運(yùn)行符合其技術(shù)規(guī)范要求。工藝過程驗(yàn)證階段－－生產(chǎn)部門仍是重要角色，操作設(shè)備，夠資格的操作工－－開發(fā)及技術(shù)部門多數(shù)是在過程和產(chǎn)品的危險(xiǎn)性決策方面提供協(xié)助

以上尤其對新產(chǎn)品及新技術(shù)轉(zhuǎn)移方面適用非無菌工藝驗(yàn)證準(zhǔn)備：設(shè)備IQ/OQ狀態(tài)確認(rèn)

在驗(yàn)證某一工藝過程和產(chǎn)品制造之前，必須確認(rèn)所用的設(shè)備等都在所要求的工藝參數(shù)范圍運(yùn)行。確認(rèn)IQ/OQ/PQ已經(jīng)完成，并符合必須的可接受標(biāo)準(zhǔn)要求非無菌工藝驗(yàn)證準(zhǔn)備：設(shè)備IQ/OQ狀態(tài)確認(rèn)（續(xù)）

確認(rèn)運(yùn)行范圍－最大與最小范圍區(qū)間，能確保進(jìn)行始終如一的操作設(shè)備SOP、CLP及預(yù)防維修計(jì)劃非無菌工藝驗(yàn)證準(zhǔn)備：校準(zhǔn)儀表并記錄

檢查工藝過程及設(shè)備相關(guān)的各種儀表，確保儀表均在效期范圍之內(nèi)審查以前的校準(zhǔn)記錄，確保校準(zhǔn)過程中的所有數(shù)據(jù)判定都正確無誤非無菌工藝驗(yàn)證準(zhǔn)備：校準(zhǔn)儀表并記錄（續(xù)）

如果超出允差，應(yīng)審核糾正措施。檢測/控制關(guān)鍵工藝參數(shù)的儀器，需對生產(chǎn)的受影響批次進(jìn)行審核。非無菌工藝驗(yàn)證準(zhǔn)備：批記錄評價

收集與工藝過程相關(guān)的所有批記錄審核批記錄的下列內(nèi)容：－－與實(shí)際工藝步驟，與操作人員實(shí)際操作相符－－包含并記錄了所有關(guān)鍵工藝步驟－－對重量，計(jì)算及關(guān)鍵判斷項(xiàng)進(jìn)行復(fù)核及批準(zhǔn)的必要要求－－關(guān)鍵工藝步驟要足夠詳細(xì)，確保其操作性非無菌工藝驗(yàn)證準(zhǔn)備：批記錄評價典型的批記錄錯誤－－設(shè)定值是單值－－原輔料/成分供應(yīng)商二選一時沒有明確指定正確的條件－－所有點(diǎn)都應(yīng)包括一個范圍或允許誤差－－供應(yīng)商和允許的標(biāo)準(zhǔn)必須明確指定非無菌工藝驗(yàn)證準(zhǔn)備：SOP和培訓(xùn)記錄復(fù)核

收集工藝及準(zhǔn)備的現(xiàn)行確認(rèn)每一個人都培訓(xùn)了每一個程序如果操作設(shè)置點(diǎn)或參數(shù)包括在SOP中，而不在批記錄中，這些參數(shù)必須有同樣的要求（是范圍）如可能，相關(guān)SOP和批記錄結(jié)合在一起來確認(rèn)所有必要的生產(chǎn)步驟非無菌工藝驗(yàn)證準(zhǔn)備：標(biāo)準(zhǔn)復(fù)核

識別所有關(guān)鍵的過程標(biāo)準(zhǔn)和成品標(biāo)準(zhǔn)決定取樣要求及取樣方法，應(yīng)在過程中每一點(diǎn)及結(jié)束時取樣識別關(guān)鍵的產(chǎn)品特性，它們在過程中及產(chǎn)品釋放要求都很重要非無菌工藝驗(yàn)證準(zhǔn)備：標(biāo)準(zhǔn)復(fù)核

關(guān)鍵產(chǎn)品特性確保產(chǎn)品功能和療效有些特性，如氣味、粘度等對客戶滿意來說也是必須的，但不一定會改變產(chǎn)品功能及療效非無菌工藝驗(yàn)證工藝過程驗(yàn)證文件化

驗(yàn)證過程要正規(guī)記錄記錄工藝參數(shù)，確保驗(yàn)證試驗(yàn)完全執(zhí)行可以使用特別的批記錄，記錄附加的檢查和取樣，或者記錄在另一份數(shù)據(jù)表上非無菌工藝驗(yàn)證工藝過程驗(yàn)證文件化

批記錄或附加數(shù)據(jù)表上，必須包括所有取樣點(diǎn)和可接受標(biāo)準(zhǔn)執(zhí)行驗(yàn)證方案過程中，包括批記錄及數(shù)據(jù)表格的復(fù)印件非無菌工藝驗(yàn)證文件準(zhǔn)備：取樣計(jì)劃

決定過程中及成品的取樣數(shù)量及類型，在方案中明確，取樣要有記錄成品取樣計(jì)劃常超出常規(guī)的成品取樣量保證足夠的樣品量，滿足對工序能力，標(biāo)準(zhǔn)及特性符合性評價非無菌工藝驗(yàn)證文件準(zhǔn)備：取樣計(jì)劃

詳細(xì)描述取樣操作，取樣目的，明確在方案及批記錄中描述：－－合適的取樣器；一般取樣器，單劑量取樣器－－防污染保護(hù)－－樣品收集的容器－－貼簽要求－－取樣量，數(shù)量及位置確保足夠的樣品量：一般3倍非無菌工藝驗(yàn)證文件準(zhǔn)備：檢驗(yàn)方法的選擇

每一樣品有合適的檢驗(yàn)方法有時，過程檢驗(yàn)不充分，額外的檢驗(yàn)必須執(zhí)行

如：提高攪拌速度達(dá)到最大允許限度，可能引起產(chǎn)生氣泡，而導(dǎo)致過長的脫氣泡時間，當(dāng)取樣檢查時產(chǎn)品表面有氣泡，樣品中有過多氣泡非無菌工藝驗(yàn)證文件準(zhǔn)備：檢驗(yàn)方法的選擇

審核檢驗(yàn)方法驗(yàn)證文檔，確認(rèn)每一個分析方法和所選的取樣方法都有方法驗(yàn)證報(bào)告支持確保實(shí)驗(yàn)室人員具備檢驗(yàn)資格，經(jīng)過培訓(xùn)及評價更重要的是確認(rèn)成品方法驗(yàn)證文檔對過程中關(guān)鍵決策點(diǎn)的試驗(yàn)方法，也應(yīng)確認(rèn)其方法驗(yàn)證非無菌工藝驗(yàn)證驗(yàn)證方案開發(fā)

原則與IQ/OQ/PQ

一般格式包括描述檢驗(yàn)，可接受標(biāo)準(zhǔn)。包括用于記錄過程數(shù)據(jù)和檢驗(yàn)數(shù)據(jù)的附件。如果采用的工藝參數(shù)，取樣計(jì)劃，可接受標(biāo)準(zhǔn)是依據(jù)其他的科學(xué)原理，在方案中應(yīng)注明包括檢驗(yàn)儀器和過程中使用的儀器，并校驗(yàn)過非無菌工藝驗(yàn)證驗(yàn)證方案開發(fā)－SOP

批準(zhǔn)的SOP：生產(chǎn)，取樣及檢驗(yàn)如果有委托加工，應(yīng)確認(rèn)這些SOP列入在合同加工方的培訓(xùn)計(jì)劃中非無菌工藝驗(yàn)證