兒童嚴(yán)重膿毒癥與膿毒性休克治療國(guó)際指南解讀(全文)

兒童嚴(yán)重膿毒癥與膿毒性休克治療國(guó)際指南解讀（全文）嚴(yán)重膿毒癥對(duì)于成人來說，病死率相對(duì)較低，但仍是發(fā)達(dá)國(guó)家先進(jìn)ICU中兒童死亡的主要原因。2002年兒科膿毒癥定義大會(huì)的召開，確定了兒童感染、膿毒癥、嚴(yán)重膿毒癥和多臟器功能障礙的概念。2004、2008年發(fā)布了嚴(yán)重膿毒癥與膿毒性休克治療國(guó)際指南(簡(jiǎn)稱指南)[\t"/CN115454201301/_blank"1,\t"/CN115454201301/_blank"2]，2012年來自30個(gè)國(guó)際組織的68位專家更新了2008版指南[\t"/CN115454201301/_blank"3]。新版指南納入的研究文獻(xiàn)及手稿更新至2012年秋天。2012版指南繼續(xù)采用GRADE(theGradingofRecommendations，Assessment，DevelopmentandEvaluation)分級(jí)系統(tǒng)。GRADE分級(jí)系統(tǒng)由推薦等級(jí)與證據(jù)強(qiáng)度兩部分構(gòu)成，前者為數(shù)字(1或2)，后者為字母A～D。在推薦等級(jí)方面，分為1級(jí)(文字表達(dá)為"推薦")、2級(jí)(文字表達(dá)為"建議")；推薦是指該措施有著良好的預(yù)期效果和經(jīng)濟(jì)效益；建議是指該措施可能有不可預(yù)知的不良反應(yīng)和較低的經(jīng)濟(jì)效益。在證據(jù)強(qiáng)度方面，分為A、B、C、D四級(jí)，強(qiáng)度逐漸下降(見\t"/CN115454201301/_blank"表1)。表1證據(jù)強(qiáng)度分級(jí)1兒童膿毒癥、嚴(yán)重膿毒癥、膿毒性休克的定義和診斷1.1定義膿毒癥定義為存在(可疑或證實(shí))的感染，并伴有感染的全身系統(tǒng)表現(xiàn)。嚴(yán)重膿毒癥定義為膿毒癥并臟器功能不全和組織低灌注。膿毒性休克指膿毒癥誘導(dǎo)的持續(xù)低血壓，對(duì)液體復(fù)蘇無效。膿毒癥誘導(dǎo)的組織低灌注指感染引起的低血壓、乳酸升高或少尿。1.2診斷新指南在明確或可疑感染的基礎(chǔ)上，提出了一般情況、炎癥情況、血流動(dòng)力學(xué)和組織灌注等診斷標(biāo)準(zhǔn)，見\t"/CN115454201301/_blank"表2，\t"/CN115454201301/_blank"表3。表2膿毒癥的診斷標(biāo)準(zhǔn)表3嚴(yán)重膿毒癥2兒童嚴(yán)重膿毒癥的處理2.1初始復(fù)蘇(1)成人推薦對(duì)膿毒癥誘導(dǎo)的組織低灌注者(定義為經(jīng)液體復(fù)蘇后仍然持續(xù)低血壓或血乳酸濃度≥4mmol/L)強(qiáng)調(diào)治療的"黃金6h"，建議將血乳酸水平作為評(píng)價(jià)組織低灌注的標(biāo)記物(分級(jí)：1C)。兒童建議對(duì)存在呼吸窘迫及低氧血癥的患兒，給予面罩吸氧，必要時(shí)也可給予高流量鼻導(dǎo)管或鼻咽持續(xù)氣道正壓通氣(continuouspositiveairwaypressure，CPAP)。中心靜脈通路難以建立時(shí)，可先建立外周血管通路或骨髓通路進(jìn)行液體復(fù)蘇及使用正性肌力藥物。若必須行插管機(jī)械通氣治療，先進(jìn)行適當(dāng)?shù)男难軓?fù)蘇支持，以免在插管過程中出現(xiàn)心血管系統(tǒng)不穩(wěn)定(分級(jí)：2C)。嚴(yán)重膿毒癥的小嬰兒和新生兒功能殘氣量少，需要及早插管支持，但插管和機(jī)械通氣會(huì)增加胸腔內(nèi)壓，可導(dǎo)致靜脈回流減少和未經(jīng)液體負(fù)荷的患兒休克加重。給予高流量鼻導(dǎo)管或鼻咽CPAP，增加功能殘氣量，降低呼吸功。膿毒癥患兒對(duì)鎮(zhèn)靜藥物有明顯的不良反應(yīng)，如依托咪酯可抑制腎上腺功能而導(dǎo)致患兒病死率增加。(2)膿毒性休克復(fù)蘇的初始治療終點(diǎn)：毛細(xì)血管再充盈時(shí)間≤2s；年齡相關(guān)的正常血壓；脈搏正常，中心與外周動(dòng)脈搏動(dòng)無差別；四肢末梢溫暖；尿量>1ml/(kg·h)；意識(shí)正常。之后目標(biāo)：ScvO2≥70%，心臟指數(shù)在3.3～6.0L/(min·m2)(分級(jí)：2C)，與2008版指南相同。但兒童膿毒性休克時(shí)，乳酸水平通?？赡苁钦５?，故乳酸清除率不適用。(3)推薦使用美國(guó)危重病兒科高級(jí)生命支持協(xié)會(huì)2009年頒布的膿毒性休克指南(分級(jí)：1C)，見\t"/CN115454201301/_blank"圖1。圖1膿毒性休克治療流程圖(4)推薦診治難治性休克時(shí)評(píng)估及糾正氣胸、心包填塞、內(nèi)分泌急癥等情況(分級(jí)：1C)。內(nèi)分泌急癥包括腎上腺功能減退和甲狀腺功能減退。某些患兒還需注意是否存在腹腔內(nèi)高壓。新指南較2004、2008版增加了初始復(fù)蘇部分，且治療目標(biāo)明確，注重治療困難原因的追溯，體現(xiàn)了以全局觀點(diǎn)看待膿毒癥，把握重點(diǎn)的同時(shí)需注意關(guān)鍵性細(xì)節(jié)并快速穩(wěn)定關(guān)鍵器官功能。成人初始復(fù)蘇強(qiáng)調(diào)血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定，而兒科則更強(qiáng)調(diào)穩(wěn)定呼吸和心血管功能。2.2抗感染治療和感染源控制(1)推薦應(yīng)在診斷嚴(yán)重膿毒癥的1h內(nèi)使用經(jīng)驗(yàn)性抗菌藥物。使用抗菌藥物前盡可能留取血培養(yǎng)標(biāo)本。經(jīng)驗(yàn)性抗菌藥物需根據(jù)流行病學(xué)及當(dāng)?shù)厍闆r選擇(分級(jí)：1D)。新生兒及兒童建立血管通路及采血更為困難，血管通路建立前可肌肉注射或口服(能耐受的前提下)抗菌藥物，成人則要求靜脈使用(分級(jí)：1C)。藥物盡可能覆蓋各種病原微生物(包括細(xì)菌、真菌、病毒)和高組織濃度。每日進(jìn)行評(píng)估以防止耐藥，減少藥物毒性及費(fèi)用(分級(jí)：1B)。建議檢測(cè)降鈣素濃度幫助臨床醫(yī)師判定何時(shí)停用經(jīng)驗(yàn)性抗感染治療(分級(jí)：2C)。伴有中性粒細(xì)胞減少的嚴(yán)重膿毒癥及多重耐藥菌感染使用聯(lián)合抗感染治療(分級(jí)：2C)，3～5d得到藥敏結(jié)果后降階梯治療(分級(jí)：2B)；抗感染療程約7～10d，若臨床表現(xiàn)改善不明顯，某些真菌、病毒感染，免疫低下者可適當(dāng)延長(zhǎng)治療時(shí)間(分級(jí)：2C)。建議盡可能早地開始抗病毒治療(分級(jí)：2C)。有嚴(yán)重炎癥表現(xiàn)卻無明確感染依據(jù)者不推薦抗生素治療。(2)難治性低血壓的中毒性休克綜合征推薦克林霉素和抗毒素治療(分級(jí)：2D)。兒童缺乏循環(huán)抗毒素抗體，更易發(fā)生中毒性休克。有嚴(yán)重膿毒癥、紅皮病和可疑中毒性休克的兒童應(yīng)采用克林霉素治療以降低毒素產(chǎn)生。靜脈丙種球蛋白的作用并不明確，但在合并難治性休克時(shí)可以考慮使用。(3)推薦盡早和積極地控制感染源(分級(jí)：1D)。清創(chuàng)和控制感染源非常關(guān)鍵，包括壞死性肺炎、壞死性筋膜炎、壞疽性肌壞死、膿胸、膿腫。內(nèi)臟穿孔時(shí)需修復(fù)及清洗腹腔。延遲使用抗菌藥物、感染源控制不徹底及不能及時(shí)移除已感染的裝置共同促進(jìn)了病死率的增加。成人要求在明確感染灶后的12h內(nèi)處理(分級(jí)：1C)。(4)能耐受時(shí)，艱難梭菌腸炎需腸內(nèi)抗菌藥物治療。嚴(yán)重病例推薦口服萬古霉素(分級(jí)：1A)。成人首選甲硝唑，但最好選擇腸內(nèi)萬古霉素治療。非常嚴(yán)重的病例如腸造瘺或結(jié)腸切除患兒需考慮腸外治療。新指南較2008版更為詳盡，并強(qiáng)調(diào)了清創(chuàng)術(shù)和控制感染源的重要性，突出了中毒性休克綜合征艱難梭菌腸道感染的抗生素選擇。2.3液體復(fù)蘇兒童建議低血容量性休克的最初液體復(fù)蘇以等滲晶體液或白蛋白開始，以20ml/kg的晶體液(等量白蛋白)不少于5～10min內(nèi)快速輸注。同時(shí)糾正低血壓，增加尿量，改善毛細(xì)血管再充盈時(shí)間和外周血管搏動(dòng)，意識(shí)狀況改善，并且不引起肝腫大及肺部啰音。如果出現(xiàn)明顯的肝腫大及肺部啰音，需給予強(qiáng)心治療，并暫停液體復(fù)蘇。嚴(yán)重溶血性貧血(重癥瘧疾或鐮狀細(xì)胞危象)但無低血壓的患兒，晶體液及白蛋白輸注之前考慮輸血治療(分級(jí)：2C)。兒童血壓并不能單獨(dú)作為判定液體復(fù)蘇足夠的可信指標(biāo)，血壓一旦降低，心血管功能衰竭會(huì)很快發(fā)生。因此，推薦血壓正常或低血壓的兒童低血容量性休克均給予液體復(fù)蘇。肝腫大及肺部啰音是液體過度的有用指標(biāo)。若缺乏這些體征，則表示液體嚴(yán)重缺失，初始復(fù)蘇階段可給予40～60ml/kg或更多的液體量。液體復(fù)蘇無效的兒童難治性休克通常需要強(qiáng)心藥物及機(jī)械通氣。新指南強(qiáng)調(diào)了等滲晶體液和白蛋白的使用，明確了不推薦羥乙基淀粉。2.4正性肌力藥、升壓藥、擴(kuò)血管藥(1)成人推薦多巴酚丁胺[最大劑量20μg/(kg·min)]作為正性肌力藥物的首選(分級(jí)：1C)，但不推薦使心指數(shù)高于正常(分級(jí)：1B)。推薦升壓藥首選去甲腎上腺素，腎上腺素可一起加入或備選，不推薦多巴胺(分級(jí)：1B)。多巴胺作為去甲腎上腺素的替代升壓藥，不作為腎臟保護(hù)藥，僅用于高度選擇性的患者(低風(fēng)險(xiǎn)的心動(dòng)過速和絕對(duì)或相對(duì)性心動(dòng)過緩的患者)(分級(jí)：2C)。建議液體復(fù)蘇無效的患兒，在中心靜脈未建立前可通過外周通路給予強(qiáng)心治療(分級(jí)：2C)。研究顯示延遲使用強(qiáng)心藥物有增加死亡率的危險(xiǎn)，往往是由于難以獲得中心靜脈通路。復(fù)蘇的初始階段，即便低血容量尚未完全糾正，也可使用強(qiáng)心/升壓治療來維持循環(huán)血壓。嚴(yán)重膿毒癥患兒可表現(xiàn)為高排低阻、低排高阻、低排低阻型休克，也可從一種休克形式轉(zhuǎn)變成另一種，需要根據(jù)血流動(dòng)力學(xué)情況來使用強(qiáng)心/縮血管治療。多巴胺耐受可使用腎上腺素或去甲腎上腺素。使用去甲腎上腺素后血管阻力仍低的患兒，有報(bào)道可使用血管加壓素和特利加壓素，但兒童缺乏使用安全性的相關(guān)數(shù)據(jù)，且有兩篇隨機(jī)對(duì)照研究顯示兒童使用血管加壓素后并不能改善預(yù)后。多巴胺較去甲腎上腺素更易導(dǎo)致心動(dòng)過速和心律失常的發(fā)生，成人已不作為膿毒性休克的首選升壓藥。而新版兒童指南部分尚未給出明確否定，但不再?gòu)?qiáng)調(diào)首選多巴胺。(2)建議血壓正常的低排高阻型休克，在強(qiáng)心的同時(shí)可使用擴(kuò)血管治療(分級(jí)：2C)。通過有創(chuàng)監(jiān)測(cè)顯示，患兒液體復(fù)蘇和強(qiáng)心治療后，持續(xù)處于低排高阻狀態(tài)且血壓正常時(shí)，擴(kuò)血管藥物可逆轉(zhuǎn)休克。磷酸二酯酶抑制劑(氨力農(nóng)、米力農(nóng)、依諾昔酮)和鈣增敏劑不受受體失敏影響，可能有助于逆轉(zhuǎn)休克。其他重要的擴(kuò)血管藥物包括亞硝酸類、前列環(huán)素、非諾多潘。有兩項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照研究顯示己酮可可堿可降低新生兒的死亡率。2.5體外膜肺(extracorporealmembraneoxygenation，ECMO)建議難治性膿毒性休克或伴有急性呼吸窘迫綜合征(acuterespiratorydistresssyndrome，ARDS)的休克患兒行ECMO治療(分級(jí)：2C)。新指南首次提出ECMO的支持治療。多組數(shù)據(jù)支持ECMO越來越成為治療難治性膿毒性休克的重要手段。2.6類固醇激素成人不建議對(duì)經(jīng)過液體復(fù)蘇和升壓藥治療后血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定的膿毒性休克患者使用靜脈用氫化可的松。不建議采用促腎上腺皮質(zhì)激素刺激試驗(yàn)來判定患者是否需要給予氫化可的松治療(分級(jí)：2B)。無休克的膿毒癥患者不推薦使用類固醇激素(分級(jí)：1D)。低劑量的氫化可的松建議持續(xù)輸注(分級(jí)：2D)而不是重復(fù)推注。兒童建議對(duì)兒茶酚胺抵抗性休克和懷疑或證實(shí)腎上腺功能絕對(duì)不全的患兒及時(shí)使用類固醇激素治療(分級(jí)：1A)。約25%的膿毒性休克患兒存在絕對(duì)腎上腺功能不全，高危因素包括嚴(yán)重膿毒性休克和紫癜，由于先前因慢性病接受類固醇激素治療及腦垂體或腎上腺異常引起。初始治療階段氫化可的松以應(yīng)激劑量50mg/(m2·24h)輸注；短期內(nèi)逆轉(zhuǎn)休克需要最大50mg/(kg·d)持續(xù)輸注。死亡多發(fā)生在膿毒癥伴絕對(duì)腎上腺功能不全或發(fā)生膿毒性休克的8h內(nèi)，但腎上腺功能不全仍未給出明確的定義。2.7蛋白C和活化蛋白濃縮物無論成人和兒童均不再推薦，此藥已撤出市場(chǎng)。2.8血制品(1)建議兒童維持(7.0～9.0g/dl)的血紅蛋白目標(biāo)值，對(duì)上腔靜脈ScvO2<70%的膿毒性休克，復(fù)蘇血紅蛋白的目標(biāo)值為10g/dl。待病情穩(wěn)定，休克和低氧血癥糾正后，7g/dl以上的血紅蛋白目標(biāo)值是合理的(分級(jí)：1B)。嚴(yán)重膿毒癥患兒最合適的血紅蛋白水平目前尚不明確。一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照研究顯示，早期目標(biāo)導(dǎo)向治療中ScvO2<70%的患兒，最初72h內(nèi)以血紅蛋白10g/dl為輸注閾值，可提高存活率。(2)建議兒童血小板計(jì)數(shù)低于10×109/L且臨床沒有出血表現(xiàn)，或低于20×109/L有嚴(yán)重出血傾向，或高于50×109/L但有活動(dòng)性出血、手術(shù)、侵襲性操作時(shí)，需要預(yù)防性輸注血小板。(3)建議兒童膿毒癥誘導(dǎo)的血栓性紫癜性疾病，包括彌散性血管內(nèi)凝血、繼發(fā)性血栓性血管病、血栓性血小板減少性紫癜的患兒給予血漿輸注治療(分級(jí)：2C)。新鮮冰凍血漿中含有蛋白C、抗凝血酶Ⅲ和其他抗凝蛋白，可用來逆轉(zhuǎn)血栓性微血管病導(dǎo)致的多臟器功能衰竭和進(jìn)行性紫癜。膿毒性休克的快速?gòu)?fù)蘇過程中可逆轉(zhuǎn)大部分的彌散性血管內(nèi)凝血，但紫癜在一些患兒的進(jìn)行性增加，部分由于消耗了大量的抗凝蛋白(如蛋白C、抗凝血酶Ⅲ、ADAMTS13)。血漿的輸注可糾正延長(zhǎng)的凝血酶原時(shí)間，部分凝血活酶時(shí)間并終止紫癜。大量血漿輸注需同時(shí)使用利尿劑、持續(xù)腎臟替代治療或血漿置換，以防止液體負(fù)荷超過10%。新指南對(duì)血制品的輸注有了推薦等級(jí)，顯示了血制品輸注嚴(yán)格管理的重要性。2.9機(jī)械通氣兒童與成人一致，建議在機(jī)械通氣時(shí)使用肺保護(hù)性通氣策略(分級(jí)：2C)。成人推薦小潮氣量6ml/kg通氣(分級(jí)：1A)，適當(dāng)平臺(tái)壓≤30cmH2O(分級(jí)：1B)(1cmH2O＝0.098kPa)，高PEEP(分級(jí)：2C)，難治性低氧血癥時(shí)采用肺復(fù)張手法(分級(jí)：2C)，PaO2/FiO2比值≤100mmHg(1mmHg＝0.133kPa)時(shí)采用俯臥位通氣(分級(jí)：2B)，床頭抬高(分級(jí)：1B)等肺保護(hù)性通氣策略，保守的液體策略，無創(chuàng)通氣，建立撤機(jī)計(jì)劃；不建議常規(guī)采用肺動(dòng)脈置管。ARDS患兒需要高PEEP來維持功能殘氣量和氧合，30～35cmH2O的高氣道峰壓來維持潮氣量在6～8ml/kg和清除CO2。但同時(shí)也會(huì)引起靜脈回流減少，導(dǎo)致需要更積極的液體復(fù)蘇及升壓藥的使用。2.10鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛及藥物毒性(1)推薦機(jī)械通氣的膿毒癥患者使用鎮(zhèn)靜治療以達(dá)到鎮(zhèn)靜的目的(分級(jí)：1B/1D)。成人不推薦對(duì)不伴有ARDS的患者給予神經(jīng)肌肉阻滯劑(分級(jí)：1C)，但建議可對(duì)早期的、膿毒癥誘導(dǎo)的ARDS和PaO2/FiO2<150mmHg的患者短期(<48h)使用神經(jīng)肌肉阻滯劑(分級(jí)：2C)。雖然尚無任何數(shù)據(jù)支持應(yīng)用某種特定藥物或方案，但是丙泊酚不應(yīng)長(zhǎng)時(shí)間用于<3歲的嬰幼兒，因其可能發(fā)生致死的代謝性酸中毒。膿毒性休克的患兒需避免或謹(jǐn)慎使用依托咪酯或右美托咪啶，因其分別影響腎上腺軸及交感神經(jīng)系統(tǒng)，不利于血流動(dòng)力學(xué)的穩(wěn)定。(2)推薦監(jiān)測(cè)藥物毒性的實(shí)驗(yàn)室監(jiān)測(cè)。膿毒性休克時(shí)藥物的代謝會(huì)減少，而使藥物相關(guān)的不良反應(yīng)發(fā)生的危險(xiǎn)增加(分級(jí)：1C)。2.11血糖控制新指南建議兒童血糖控制同成人標(biāo)準(zhǔn)(≤180mg/dl)，而2008版指南未推薦。新生兒和兒童輸注葡萄糖需配合胰島素治療(分級(jí)：1C)。成人推薦每1～2小時(shí)監(jiān)測(cè)血糖，血糖和胰島素輸注達(dá)到穩(wěn)定后4h進(jìn)行監(jiān)測(cè)(分級(jí)：1C)。嬰兒輸注液體時(shí)有發(fā)生低血糖的危險(xiǎn)，輸液時(shí)葡萄糖的攝取糖速在4～6mg/(kg·min)，新生兒在6～8mg/(kg·min)。多篇報(bào)道顯示高血糖可增加病死率和住院時(shí)間。一項(xiàng)在PICU采用胰島素嚴(yán)格控制血糖和中度控制血糖的隨機(jī)對(duì)照研究顯示，病死率下降，同時(shí)低血糖發(fā)生率增加。新生兒和兒童胰島素治療過程中需嚴(yán)密監(jiān)測(cè)血糖以防止低血糖的發(fā)生，因?yàn)樾律鷥汉蛢和莾?chǔ)備及肌肉糖異生相對(duì)不足；人群異質(zhì)性，一些體內(nèi)無內(nèi)源性胰島素，其他一些呈高胰島素水平或胰島素抵抗。2.12利尿治療和腎臟替代治療成人建議對(duì)發(fā)生急性腎衰竭的嚴(yán)重膿毒癥患者予持續(xù)腎臟替代和間歇透析治療，二者效果相當(dāng)(分級(jí)：2B)。對(duì)血流動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定的膿毒癥患者使用持續(xù)腎臟替代治療來管理液體平衡(分級(jí)：2D)。兒童建議在休克糾正后使用利尿劑減輕液體過負(fù)荷，若無效，可使用持續(xù)靜脈-靜脈濾過治療或間歇透析治療除去10%的過負(fù)荷液體(分級(jí)：2C)。2.13深靜脈血栓的預(yù)防對(duì)青春期前膿毒癥患兒深靜脈血栓的預(yù)防無推薦等級(jí)。大部分兒童深靜脈血栓的形成與深靜脈置管有關(guān)。肝素涂層的導(dǎo)管可降低導(dǎo)管相關(guān)性深靜脈血栓的風(fēng)險(xiǎn)。沒有數(shù)據(jù)支持ICU患兒使用普通肝素和低分子肝素可預(yù)防導(dǎo)管相關(guān)性深靜脈血栓。2.14應(yīng)激性潰瘍的預(yù)防成人推薦對(duì)伴有出血傾向的嚴(yán)重膿毒癥/膿毒性休克的患者，給與H2受體阻滯劑或質(zhì)子泵抑制劑預(yù)防應(yīng)激性潰瘍(分級(jí)：2C)。質(zhì)子泵抑制劑優(yōu)于H2受體阻滯劑(分級(jí)：2C)。無危險(xiǎn)因素的患者無需預(yù)防(分級(jí)：2B)。兒童無推薦等級(jí)。研究顯示臨床上嚴(yán)重上消化道出血發(fā)生的概率兒童與成人相似。盡管療效并不確定，