中國藥物性肝損傷基層診療與管理指南(2024年)解讀

醫(yī)路有你中國藥物性肝損傷基層診療與管理指南（2024年）解讀中國藥物性肝損傷基層

診療與管理指南（2024年）解讀藥物性肝損傷（DILI）是指由化學藥品、生物制品、中成藥等藥品，以及中藥材、天然藥物、保健品、膳食補充劑等產(chǎn)品，或其代謝產(chǎn)物乃至其輔料、污染物、雜質(zhì)等所導致的肝損傷?；鶎俞t(yī)療機構(gòu)所管理的患者中，普遍存在老年患者較多、多種疾病并存、多藥聯(lián)合治療的現(xiàn)狀，都可能增加DILI的發(fā)生風險。而且，對肝損傷機制、風險因素和臨床表型等認識的局限，以及缺乏特異性診斷生物標志物和有效干預措施，使DILI的及時識別、建立診斷、預后預測、臨床管理和風險防范面臨巨大挑戰(zhàn)。醫(yī)路有你中國藥物性肝損傷基層診療與管理指南（2024年）解讀中國藥物性肝損傷基層診療與管理指南（2024年）解讀可導致肝損傷的藥物和信息可導致肝損傷的藥物和信息推薦意見：處方時可通過LiverTox和Hepatox網(wǎng)絡平臺了解可導致肝損傷的藥物信息。（B）加強中藥、保健品和膳食補充劑所致肝損傷的科學宣教，避免不合理使用和民眾自行采集、購買和服用中藥，尤其是非藥食同源的中藥。（C）醫(yī)路有你中國藥物性肝損傷基層診療與管理指南（2024年）解讀可導致肝損傷的藥物有哪些？可導致肝損傷的藥物有1000種以上，LiverTox和Hepatox網(wǎng)站有詳細記載?；鶎俞t(yī)療機構(gòu)中廣泛應用的一些藥物，如抗感染藥物（含抗結(jié)核藥）、非甾體類抗炎藥、中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物和心血管系統(tǒng)藥物（如降脂藥等），是導致肝損傷的主要病因；近年廣泛應用的靶向和免疫治療等新型抗腫瘤藥也可導致肝損傷。因此，基層醫(yī)務人員在面對使用上述藥物的患者時，應提醒患者注意監(jiān)測其肝損傷情況。醫(yī)路有你中國藥物性肝損傷基層診療與管理指南（2024年）解讀中藥、保健品和膳食補充劑會引起肝損傷嗎？中藥、保健品和膳食補充劑可導致肝損傷，其導致肝毒性的原因復雜。目前報道引起肝損傷的常見中藥有何首烏、雷公藤、淫羊藿、補骨脂、千里光、黃藥子、菊三七等及其湯藥或成藥，見附錄2。需要特別注意的是，一些特定的中藥可以導致特殊表型的急性DILI，如土三七可導致肝臟血管損傷引起肝竇阻塞綜合征；另外，有含綠茶提取物、藤黃果等成分或酵素成分的保健品和膳食補充劑造成肝損傷的報道?；鶎俞t(yī)務人員應避免不合理用藥，并加強科學宣教，避免民眾自行采集、購買、服用中草藥。醫(yī)路有你中國藥物性肝損傷基層診療與管理指南（2024年）解讀中藥、保健品和膳食補充劑會引起肝損傷嗎？醫(yī)路有你中國藥物性肝損傷基層診療與管理指南（2024年）解讀中國藥物性肝損傷基層診療與管理指南（2024年）解讀DILI的風險因素DILI的風險因素有哪些？已知的風險因素可歸納為藥物和患者個體相關兩大類，見圖1。目前尚無充分的證據(jù)表明已報道的風險因素可增加所有藥物導致肝損傷的風險。然而，一些風險因素可能會增加某些特定藥物的肝損傷風險，遺傳易感性可能是重要的決定因素?；鶎俞t(yī)療機構(gòu)中，老年和多病共存患者較多，多藥聯(lián)合治療的現(xiàn)象普遍，應特別注意藥物相互作用、多風險因素疊加導致的肝損傷風險。醫(yī)路有你中國藥物性肝損傷基層診療與管理指南（2024年）解讀中國藥物性肝損傷基層診療與管理指南（2024年）解讀DILI的臨床分型和臨床表型DILI的臨床分型和臨床表型推薦意見：臨床醫(yī)生應計算R值明確疑似急性DILI患者的臨床分型。以疑似DILI事件的首次異常肝臟生物化學檢查結(jié)果計算，R值=［丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶（ALT）實測值/ALT的正常值上限（ULN）］/［堿性磷酸酶（ALP）實測值/ALP的ULN］。（C）醫(yī)路有你中國藥物性肝損傷基層診療與管理指南（2024年）解讀DILI如何進行分型？實踐中常用的急性DILI分型是基于肝臟生物化學異常模式，通過計算R值，急性DILI可分為：（1）肝細胞損傷型：R≥5；（2）膽汁淤積型：R≤2；（3）混合型：2<R<5。R值通常以急性DILI事件首次可獲得的異常肝臟生物化學檢查結(jié)果計算。R值=［ALT實測值/ALT的ULN］/［ALP實測值/ALP的ULN］。對于疑似急性DILI患者，臨床醫(yī)生可通過計算R值快速判斷患者的急性DILI是以ALT或天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶（AST）顯著升高為主要表現(xiàn)的肝細胞損傷型，還是以ALP顯著升高為主要表現(xiàn)的膽汁淤積型，抑或是ALT或AST和ALP均顯著升高的混合型。這對臨床醫(yī)生在建立DILI診斷時更有效地做出鑒別診斷，盡快排除可表現(xiàn)為相同表型的其他病因，具有框架性的指導意義。3種類型急性DILI的比較見表2。醫(yī)路有你中國藥物性肝損傷基層診療與管理指南（2024年）解讀DILI如何進行分型？醫(yī)路有你中國藥物性肝損傷基層診療與管理指南（2024年）解讀DILI的臨床表型包括哪些？DILI的臨床表型復雜，包括急性、亞急性、慢性肝損傷類型，還包括一些特殊的臨床表型。見表3。醫(yī)路有你中國藥物性肝損傷基層診療與管理指南（2024年）解讀中國藥物性肝損傷基層診療與管理指南（2024年）解讀DILI的臨床表現(xiàn)DILI有特異性的臨床表現(xiàn)嗎？DILI的臨床表現(xiàn)無特異性，與其他各種急、慢性肝病類似。部分患者可伴或不伴不同程度的乏力、食欲減退、厭油、肝區(qū)脹痛及上腹不適等非特異性消化道癥狀。急性起病的肝細胞損傷型患者，輕者可無任何癥狀；重者則可出現(xiàn)黃疸，如全身皮膚和鞏膜黃染、尿色加深等表現(xiàn)。膽汁淤積明顯者可出現(xiàn)黃疸、大便顏色變淺和瘙癢等表現(xiàn)。進展為急性或亞急性肝衰竭者則可出現(xiàn)黃疸、凝血功能障礙、腹水、肝性腦病等相關癥狀。特殊表型患者，可呈現(xiàn)不同的臨床表現(xiàn)，如伴嗜酸粒細胞增多和系統(tǒng)癥狀的藥物反應患者可出現(xiàn)發(fā)熱、皮疹等肝外癥狀。醫(yī)路有你中國藥物性肝損傷基層診療與管理指南（2024年）解讀05醫(yī)路有你中國藥物性肝損傷基層診療與管理指南（2024年）解讀DILI的監(jiān)測、診斷和鑒別診斷的常用檢查DILI的監(jiān)測、診斷和鑒別診斷的常用檢查推薦意見：?用藥前和服藥期間的常規(guī)監(jiān)測中，至少應檢查ALT、AST、ALP、γ?谷氨酰轉(zhuǎn)移酶（GGT）、總膽紅素（TBil）、直接膽紅素（DBil）、白蛋白，必要時應加測凝血酶原時間或國際標準化比值（INR）。（B）7.DILI監(jiān)測、診斷和鑒別診斷的常用實驗室、影像學和組織學檢查有哪些？完整的肝臟生物化學檢查是治療前評估和定期監(jiān)測的重要措施，常用的肝臟生物化學檢查指標及可能的臨床意義見附錄3。用于DILI診斷的常用實驗室、影像學和組織學檢查見表4。超聲、X線、計算機斷層攝影術（CT）或磁共振成像（MRI）是包括DILI在內(nèi)各種肝臟疾病診斷或鑒別診斷的常用影像學檢查手段，所有疑似DILI患者應行腹部超聲常規(guī)檢查進行初步排查，其他影像學檢查應視患者的具體情況而定。醫(yī)路有你中國藥物性肝損傷基層診療與管理指南（2024年）解讀DILI的監(jiān)測、診斷和鑒別診斷的常用檢查醫(yī)路有你中國藥物性肝損傷基層診療與管理指南（2024年）解讀DILI的監(jiān)測、診斷和鑒別診斷的常用檢查醫(yī)路有你中國藥物性肝損傷基層診療與管理指南（2024年）解讀DILI的監(jiān)測、診斷和鑒別診斷的常用檢查DILI缺乏特征性組織學改變，通常情況下，無法僅依靠組織病理學獨立做出診斷，病理學提示的損傷類型和嚴重程度需緊密結(jié)合臨床表現(xiàn)、用藥史和實驗室檢查等作出診斷。肝活組織檢查可提供肝損傷組織學類型、范圍及嚴重程度等信息，在鑒別診斷時具有重要價值。醫(yī)路有你中國藥物性肝損傷基層診療與管理指南（2024年）解讀06醫(yī)路有你中國藥物性肝損傷基層診療與管理指南（2024年）解讀DILI的篩查和疑似患者發(fā)現(xiàn)DILI的篩查和疑似患者發(fā)現(xiàn)推薦意見：?應主動篩查和監(jiān)測下列患者（B）：1.應用已知具有肝毒性風險藥物的患者；2.存在已知風險因素而又需使用特定藥物者；3.多藥聯(lián)合或合并治療患者；4.老年患者；5.曾發(fā)生過免疫介導的DILI患者；6.伴有基礎肝病的患者。醫(yī)路有你中國藥物性肝損傷基層診療與管理指南（2024年）解讀DILI的篩查和疑似患者發(fā)現(xiàn)?下述情況應懷疑DILI的可能（B）：1.用藥后出現(xiàn)肝酶顯著升高或出現(xiàn)非特異性肝病相關癥狀者；2.基線肝酶異常者，用藥后出現(xiàn)肝酶較可獲得的基線平均水平升高超過1倍；3.不明原因肝損傷或肝病。藥物應用史不明確者應詳細追問是否存在可疑藥物、保健品、膳食補充劑或化學毒物暴露史。醫(yī)路有你中國藥物性肝損傷基層診療與管理指南（2024年）解讀DILI的篩查和疑似患者發(fā)現(xiàn)215（1）應用已知具有潛在肝毒性風險藥物的患者，如抗腫瘤、抗結(jié)核、抗感染、他汀類藥物等；（2）存在已知風險因素而又需使用特定藥物者；（5）曾發(fā)生過免疫介導的DILI患者；4（4）老年患者；3（3）可能存在藥物相互作用的多藥聯(lián)合或合并治療患者；6（6）伴有基礎肝?。ㄈ缫倚筒《拘愿窝?、脂肪性肝病、酒精性肝病、肝硬化等）的患者。醫(yī)路有你中國藥物性肝損傷基層診療與管理指南（2024年）解讀8.需要對哪些患者加強監(jiān)測和篩查，以及早發(fā)現(xiàn)疑似DILI患者？應對下列患者加強監(jiān)測和篩查：什么情況應懷疑DILI的可能性？用藥后的監(jiān)測中如出現(xiàn)ALT、AST、ALP、GGT、TBil等肝酶1項或多項指標水平顯著升高，或出現(xiàn)非特異性肝病相關癥狀者，排除肝損傷的其他常見病因后，應懷疑DILI的可能性。疑似DILI患者的及時發(fā)現(xiàn)流程見圖2。需注意的是，臨床上的部分DILI患者可能并無非特異性肝病相關癥狀，只是在常規(guī)監(jiān)測中發(fā)現(xiàn)肝酶水平升高，因此，基層醫(yī)務人員不應僅根據(jù)患者是否出現(xiàn)相應癥狀來識別疑似的DILI患者，應同時結(jié)合監(jiān)測中的肝酶水平是否顯著升高來早期識別疑似患者。醫(yī)路有你中國藥物性肝損傷基層診療與管理指南（2024年）解讀中國藥物性肝損傷基層診療與管理指南（2024年）解讀疑似DILI患者的病史采集疑似DILI患者的病史采集推薦意見：?疑似DILI患者，需采集的病史信息應至少足以評估1.可疑藥物的使用是否和疑似DILI事件存在明確、合理的時效關系；2.可疑藥物和/或同類藥物的既往應用史及反應；3.是否存在和疑似DILI事件有明確、合理時效關系的其他合并用藥；4.是否能排除肝損傷其他病因；5.停用可疑藥物后的反應等。（B）10.為建立正確的診斷，疑似DILI患者至少需采集哪些病史信息？DILI事件通常發(fā)生于使用了某一特定可疑藥物的6個月內(nèi)，但也有例外。明確可疑藥物的使用醫(yī)路有你中國藥物性肝損傷基層診療與管理指南（2024年）解讀疑似DILI患者的病史采集與肝損傷事件存在明確、合理的時效關系，僅是建立DILI診斷的第一步，尚需綜合其他信息才能明確肝損傷的真正病因，如需評估或排除合并肝膽系疾病（急性病毒性肝炎、伴隨的基礎肝病、膽道疾病等）和其他全身性疾病造成肝損傷，以及其他合并用藥造成肝損傷等的可能性；需了解可疑藥物和/或同類藥物的既往應用史及反應；需了解停用可疑藥物后的反應等。鑒于患者通常不會主動告知，臨床醫(yī)生應對疑似DILI患者仔細了解、詢問與DILI事件可能存在時效關系的其他各種化學藥品、生物制劑、中草藥和保健品等應用史，以及可能的化學毒物接觸或暴露史，臨床上的少數(shù)病例可能通過吸入、外用等途徑導致肝損傷。上述信息只有通過詳細的病史采集（包括可疑藥物應用史）才能獲得。詳細的病史采集對評估因果關系、最終建立DILI診斷至關重要。醫(yī)路有你中國藥物性肝損傷基層診療與管理指南（2024年）解讀疑似DILI患者的病史采集對所有疑似DILI患者，至少需采集的病史信息包括：人口學資料、飲酒史、過敏史、可疑藥物信息、合并用藥、疑似DILI事件的相關病史、伴隨疾病、既往肝損傷史，見表5。醫(yī)路有你中國藥物性肝損傷基層診療與管理指南（2024年）解讀08醫(yī)路有你中國藥物性肝損傷基層診療與管理指南（2024年）解讀DILI的診斷和鑒別診斷DILI的診斷原則是什么？DILI的診斷缺乏特異性生物標志物，目前仍是基于詳細的病史采集、臨床癥狀和體征、血清生物化學指標、影像學和組織學等排他性策略。根據(jù)藥品不良反應/事件關聯(lián)性評價的原則，建立診斷最終很大程度上依賴于：（1）藥物暴露或停藥與肝臟生物化學的改變有明確、合理的時效關系；（2）肝損傷的臨床和/或病理表現(xiàn)與可疑藥物已知的肝毒性一致；損（3）停藥或減少劑量后肝損傷顯著改善或恢復正常；（4）再次用藥后肝損傷再次出現(xiàn)；（5）排除了肝損傷的其他病因和基礎肝病的活動或復發(fā)，且無法用其他合并用藥、治療手段和原發(fā)疾病進展來解釋。DILI的總體診斷思路見圖3。醫(yī)路有你中國藥物性肝損傷基層診療與管理指南（2024年）解讀如何進行鑒別診斷？疑似DILI患者排除其他病因的鑒別診斷策略，可根據(jù)肝損傷的臨床類型，優(yōu)先排查表現(xiàn)為相同肝損傷類型的其他常見肝病。必要時，應考慮肝活組織檢查以獲得利于鑒別診斷的重要信息。DILI的診斷和鑒別診斷流程見圖4。13.診斷急性DILI時，異常的肝臟生物化學指標需要達到一定的閾值嗎？診斷急性DILI時，肝臟生物化學閾值需達到下述標準之一：（1）ALT≥5×ULN；（2）ALP≥2×ULN（尤其是伴隨GGT升高且排除骨骼疾病引起的ALP水平升高）；醫(yī)路有你中國藥物性肝損傷基層診療與管理指南（2024年）解讀如何進行鑒別診斷？（3）ALT≥3×ULN同時TBil≥2×ULN。上述肝臟生物化學閾值標準僅適用于急性DILI的診斷，不適用于慢性和特殊表型DILI的臨床診斷。對于未達上述閾值標準而因果關系評估為藥物引起者，可界定為藥物引起的肝臟生物化學指標異常，盡管多數(shù)情況下是一種適應性反應，通常不會導致嚴重的肝損傷，異常的指標甚至可自行恢復正常，但對這些患者應加強監(jiān)測和隨訪，以了解其演變和預后。醫(yī)路有你中國藥物性肝損傷基層診療與管理指南（2024年）解讀慢性DILI的診斷依據(jù)是什么？藥物導致的慢性肝臟炎癥、肝纖維化、肝硬化或門靜脈高壓等的實驗室、影像學和組織學證據(jù)，是慢性DILI的診斷依據(jù)。長期、反復肝酶水平輕度升高的患者，在排除其他病因后，應警惕藥物導致慢性DILI的可能性，醫(yī)務人員應詳細詢問藥物或化學毒物暴露史。慢性DILI的部分患者，即使已停用了可疑藥物或脫離了化學毒物的暴露環(huán)境，仍可能進展為不同程度的肝纖維化甚至肝硬化，成為隱源性肝硬化的重要病因。臨床上的部分病例可能以不明原因慢性肝損傷/慢性肝炎甚至肝硬化首診。醫(yī)路有你中國藥物性肝損傷基層診療與管理指南（2024年）解讀何時應考慮肝活組織檢查？下述情況時建議進行肝活組織檢查：（1）其他競爭性病因無法完全排除，尤其是自身免疫性肝炎仍無法排除而且考慮采用免疫抑制治療。（2）停用可疑藥物后，如果肝臟生化指標持續(xù)升高或有肝功能惡化的征象；停用可疑藥物后，肝細胞損傷型患者的ALT峰值水平在30~60d未下降>50%，或膽汁淤積型患者的ALP峰值水平在180d內(nèi)未下降>50%。（3）如果肝臟生物化學指標異常持續(xù)超過180d，臨床懷疑存在慢性肝病和慢性DILI者。（4）疑似慢性肝病基礎上的DILI，病因無法甄別者。（5）肝移植、骨髓移植等器官移植后出現(xiàn)的肝損傷。醫(yī)路有你中國藥物性肝損傷基層診療與管理指南（2024年）解讀需要用什么方法進行因果關系評估？在排除了肝損傷的其他常見病因后，應對疑似DILI患者進行因果關系評估。因果關系評估是界定肝損傷是否由藥物引起，建立DILI診斷的關鍵和必要步驟。RUCAM因果關系評估量表（附錄4）可對疑似患者提供系統(tǒng)性、框架性評估指導意見，可作為臨床實踐中的主要方法。醫(yī)路有你中國藥物性肝損傷基層診療與管理指南（2024年）解讀什么情況下應結(jié)合專家意見進行因果關系評估？在中藥、保健品、膳食補充劑、多種可疑藥物和伴隨基礎肝病的DILI等臨床場景中，RousselUclaf因果關系評估法（RUCAM）量表的可靠性可能降低，機械應用可能會造成誤診或漏診，應結(jié)合其他工具如專家意見進行綜合評估。專家意見通常是由專業(yè)的、對肝損傷診治經(jīng)驗豐富的消化科、肝病科專家承擔，基層醫(yī)療機構(gòu)可通過轉(zhuǎn)診或會診對疑難病例進行協(xié)助評估、診斷。專家意見因果關系評估標準可參照下述標準：明確：可能性>95%；極可能：可能性75%~95%；很可能：可能性50%~74%；可能：可能性25%~49%；不太可能：可能性<25%。醫(yī)路有你中國藥物性肝損傷基層診療與管理指南（2024年）解讀09醫(yī)路有你中國藥物性肝損傷基層診療與管理指南（2024年）解讀避免再次應用可疑藥物避免再次應用可疑藥物推薦意見：嚴格避免通過再激發(fā)驗證DILI的診斷，并強烈建議臨床醫(yī)生提醒患者避免再次應用致肝損傷的可疑藥物，尤其初次應用后導致了較為嚴重的肝損傷。（A）18.肝損傷恢復后，是否能再次使用導致肝損傷的可疑藥物以驗證診斷的準確性？當患者在使用某一特定藥物后出現(xiàn)了肝損傷，再次使用后再次引起肝損傷，且再次肝損傷時的ALT>3×ULN，稱之為再激發(fā)陽性。再激發(fā)陽性幾乎可以明確DILI的診斷，但是，其具有潛在的嚴重后果，可能會導致快速、更嚴重的再次肝損傷甚至急性肝衰竭，尤其是對于首次的藥物暴露已導致嚴重肝損傷，如符合海氏法則的患者，或者由免疫反應或免疫介導為基礎的肝損傷患者。因此，臨床醫(yī)生應嚴格避免通過再激發(fā)來驗證DILI的診斷。醫(yī)路有你中國藥物性肝損傷基層診療與管理指南（2024年）解讀中國藥物性肝損傷基層診療與管理指南（2024年）解讀嚴重程度評估DILI的嚴重程度應如何評估？可按以下國際DILI專家工作組標準，對肝損傷的嚴重程度進行評估：1級（輕度）：ALT≥5×ULN或ALP≥2×ULN且TBil<2×ULN；2級（中度）：ALT≥5×ULN或ALP≥2×ULN且TBil≥2×ULN，或有癥狀性肝炎；3級（重度）：ALT≥5×ULN或ALP≥2×ULN且TBil≥2×ULN，或有癥狀性肝炎并達到下述任何1項：（1）INR≥1.5；（2）腹水和/或肝性腦病，病程<26周，且無肝硬化；（3）DILI導致的其他器官功能衰竭；4級（致命）：因DILI死亡，或需接受肝移植才能存活。醫(yī)路有你中國藥物性肝損傷基層診療與管理指南（2024年）解讀中國藥物性肝損傷基層診療與管理指南（2024年）解讀標準診斷格式DILI的標準診斷格式包括哪些要素？完整的DILI診斷應包括診斷名稱、臨床類型、病程、RUCAM評分結(jié)果或?qū)＜乙庖娫u估結(jié)果、嚴重程度分級。診斷舉例：藥物性肝損傷，肝細胞損傷型，急性，RUCAM9分（極可能），嚴重程度3級。藥物性肝損傷，膽汁淤積型，慢性，RUCAM7分（很可能），嚴重程度2級。藥物性肝損傷，肝細胞損傷型，急性，RUCAM4分（可能），專家意見：極可能，嚴重程度3級。醫(yī)路有你中國藥物性肝損傷基層診療與管理指南（2024年）解讀中國藥物性肝損傷基層診療與管理指南（2024年）解讀急性DILI的預后預測和隨訪急性DILI的預后？急性DILI事件的預后和自然史可呈現(xiàn)不同的臨床結(jié)局，包括：（1）肝損傷完全恢復：及時停用可疑藥物后，在6個月內(nèi)或更長時間的隨訪中，急性DILI事件導致的肝損傷完全恢復，肝酶恢復正?；蚧€水平，預后良好，這是多數(shù)急性DILI患者的臨床結(jié)局。（2）發(fā)生急性肝衰竭或致死性事件：少數(shù)患者病程中可出現(xiàn)重癥化或病情惡化，進展為急性肝衰竭需接受肝移植治療，甚至導致死亡等致死性不良臨床結(jié)局。約10%符合海氏法則的急性DILI患者具有進展為急性肝衰竭的風險。（3）演變?yōu)槁訢ILI或延遲恢復：部分患者在急性DILI事件發(fā)生后，可呈現(xiàn)慢性化表現(xiàn)，最終演變?yōu)槁訢ILI，作為其臨床結(jié)局。急性DILI事件后的6個月或1年，肝臟生物化學指標仍未恢復至正?；蚧€水平，醫(yī)路有你中國藥物性肝損傷基層診療與管理指南（2024年）解讀急性DILI的預后？提示急性肝損傷可能轉(zhuǎn)化為慢性或肝損傷延遲恢復。高齡、血脂異常和急性發(fā)作時的嚴重程度，可能是肝損傷慢性化或延遲恢復的風險因素。膽汁淤積型DILI患者肝損傷慢性化或延遲恢復的風險更高，可能需要更長的時間恢復。醫(yī)路有你中國藥物性肝損傷基層診療與管理指南（2024年）解讀急性DILI患者，應如何隨訪？對所有急性DILI患者，應堅持隨訪到肝損傷恢復或達到相應的臨床結(jié)局事件（如慢性化、急性肝衰竭、接受肝移植和死亡等）。完整的肝臟生化檢查是隨訪的主要手段，病情顯著改善、穩(wěn)定的患者，可1~2個月監(jiān)測1次。隨訪中，即使肝酶已恢復正?；蚧€水平，也至少應隨訪到急性DILI事件后的半年或1年，以確認其轉(zhuǎn)歸。如在半年或1年的隨訪后，患者的肝酶仍未恢復正?；蚧€水平，臨床上考慮已轉(zhuǎn)化成慢性DILI，在后續(xù)的隨訪中，除了定期完整的肝臟生化檢查，還應定期進行影像學檢查，如每3~6個月行腹部B超檢查，有條件的醫(yī)療機構(gòu)可每年進行肝臟瞬時彈性成像等檢查，以評估肝纖維化的進展情況并及時發(fā)現(xiàn)肝硬化可能。醫(yī)路有你中國藥物性肝損傷基層診療與管理指南（2024年）解讀中國藥物性肝損傷基層診療與管理指南（2024年）解讀DILI的治療DILI的治療推薦意見：一旦發(fā)生DILI，應及時停用可疑藥物。停藥標準可參考美國食品藥品監(jiān)督管理局發(fā)布的藥物臨床試驗中的細則。（A）藥物性肝衰竭患者建議轉(zhuǎn)診，應考慮肝移植治療（B）；有條件的機構(gòu)，人工肝可作為一種選擇（C）；成人患者，建議盡早給予靜脈注射N乙酰半胱氨酸（NAC）治療（B）；門冬氨酸鳥氨酸可能有助于降低重癥或肝衰竭患者的血氨水平（C）。糖皮質(zhì)激素可用于由免疫介導的伴有超敏和自身免疫特征的DILI，以及免疫檢查點抑制劑肝毒性的治療（B）。不建議將其作為DILI的常規(guī)治療手段。（C）異甘草酸鎂和雙環(huán)醇可用于治療ALT明顯升高的急性肝細胞損傷型或混合型DILI患者。（A）ALT/AST升高的輕、中度肝細胞損傷型DILI患者，合理選擇甘草酸二銨、復方甘草酸苷等其他甘草酸類、水飛薊素類、多烯磷脂酰膽堿、谷胱甘肽、醫(yī)路有你中國藥物性肝損傷基層診療與管理指南（2024年）解讀DILI的治療護肝片和五靈膠囊（丸）等藥物治療（C）。不推薦2種或以上降低ALT為主的藥物聯(lián)合應用（B）。ALP升高的膽汁淤積型DILI患者，可選擇熊去氧膽酸或S?腺苷蛋氨酸治療。（C）在抗腫瘤藥和抗結(jié)核藥等高風險藥物治療中，不建議常規(guī)對每個患者預防性使用肝損傷治療藥物（B）。但對于有藥物和患者個體高風險因素的人群，可考慮預防性使用（C）。23.DILI的治療目標是什么？DILI的治療目標應包括：（1）促進肝損傷盡早恢復；（2）防止肝損傷的重癥化或慢性化，避免急性肝衰竭或慢性DILI甚至肝硬化等終點事件的發(fā)生，最終降低由此導致的全因或肝臟相關死亡風險；（3）減少DILI事件對原發(fā)疾病治療的影響。醫(yī)路有你中國藥物性肝損傷基層診療與管理指南（2024年）解讀DILI的基本治療原則是什么？及時停用可疑肝損傷藥物，盡量避免再次使用可疑或同類藥物，是針對肝損傷病因的最主要措施，也是DILI的最基本治療原則。醫(yī)路有你中國藥物性肝損傷基層診療與管理指南（2024年）解讀何時應考慮停用可疑藥物？美國食品藥品監(jiān)督管理局制定了藥物臨床試驗中的停藥原則，出現(xiàn)下列情況之一應考慮停用可疑藥物，在臨床實踐中可供參考：（1）血清ALT或AST>8×ULN；（2）ALT或AST>5×ULN，持續(xù)2周；（3）ALT或AST>3×ULN，且TBil>2×ULN或INR>1.5；（4）ALT或AST>3×ULN，伴逐漸加重的疲勞、惡心、嘔吐、右上腹疼痛或壓痛、發(fā)熱、皮疹和/或嗜酸粒細胞增多（>5%）。醫(yī)路有你中國藥物性肝損傷基層診療與管理指南（2024年）解讀藥物性急性肝衰竭如何治療？如患者的肝損傷達到3級（重度）的標準，提示可能發(fā)生藥物性急性肝衰竭，急性肝衰竭的患者建議盡快轉(zhuǎn)診。肝移植是目前最有效的治療手段。門冬氨酸鳥氨酸可能有助于重癥或肝衰竭患者的高血氨治療。人工肝可提高無移植生存率，在有條件的基層醫(yī)療機構(gòu)可作為一種選擇。NAC是被美國食品藥品監(jiān)督管理局批準用來治療對乙酰氨基酚引起的固有型DILI的唯一解毒藥物。目前，NAC靜脈注射被普遍接受用于藥物導致急性肝衰竭的成人患者的治療，且應盡早使用，建議推薦用法：50~150mgkg-d-。兒童患者不推薦NAC治療。醫(yī)路有你中國藥物性肝損傷基層診療與管理指南（2024年）解讀糖皮質(zhì)激素是否能用于DILI的治療？糖皮質(zhì)激素在DILI治療中的常規(guī)應用，尚缺乏高級別循證醫(yī)學證據(jù)支持。因此，糖皮質(zhì)激素不應成為DILI的常規(guī)治療方案。確需應用時應嚴格掌握適應證，充分權衡可能的獲益和風險。伴隨超敏或自身免疫征象的免疫介導的DILI是糖皮質(zhì)激素應用的指征，如伴嗜酸粒細胞增多和系統(tǒng)癥狀的藥物反應、藥物誘導的自身免疫樣肝炎、免疫檢查點抑制劑相關肝毒性，但其最佳劑量和療程尚不清楚，需進一步研究。28.急性肝細胞損傷型或混合型DILI患者，治療藥物應如何選擇？異甘草酸鎂是目前唯一具有急性DILI適應證的藥物。雙環(huán)醇是首個開展治療急性DILI適應證注冊研究的口服藥物。在隨機對照試驗研究中，異甘草酸鎂和雙環(huán)醇被證明可促進肝損傷恢復，有效降低急性患者的ALT和AST水平，促進ALT和AST水平恢復正常。因此，對于ALT顯著升高的急性肝細胞損傷型或混合型DILI患者，推薦異甘草酸鎂或雙環(huán)醇治療。醫(yī)路有你中國藥物性肝損傷基層診療與管理指南（2024年）解讀糖皮質(zhì)激素是否能用于DILI的治療？29.降低ALT水平的其他肝損傷治療藥物，是否可治療肝細胞損傷型或混合型DILI患者？其他肝損傷治療藥物對DILI的有效性證據(jù)多來自小樣本隨機對照試驗或基于真實世界的回顧性研究，其確切療效有待進一步研究提供的高級別循證醫(yī)學證據(jù)證實。鑒于這些藥物多具有良好的安全性，對于不伴黃疸的輕、中度肝細胞損傷型和混合型DILI患者，可合理使用甘草酸二銨、復方甘草酸苷等其他甘草酸類、水飛薊素類、谷胱甘肽、多烯磷脂酰膽堿等口服或靜脈注射藥物，以及國內(nèi)廣泛應用的中成藥，如護肝片、五靈膠囊（丸）等，以降低ALT水平。醫(yī)路有你中國藥物性肝損傷基層診療與管理指南（2024年）解讀膽汁淤積型DILI患者，應選擇哪些藥物治療？盡管確切療效有待高級別循證醫(yī)學證據(jù)證實，膽汁淤積型DILI患者，尤其是嚴重或恢復緩慢的膽汁淤積型或混合型DILI患者可使用熊去氧膽酸或S?腺苷蛋氨酸治療，用以降低ALP水平。醫(yī)路有你中國藥物性肝損傷基層診療與管理指南（2024年）解讀膽汁淤積型DILI患者，應選擇哪些藥物治療？2種及以上肝損傷治療藥物聯(lián)合應用，是否療效更好？目前無證據(jù)顯示2種及以上肝損傷治療藥物的聯(lián)合應用有更好療效，因此，不推薦2種及以上降低ALT為主的肝損傷治療藥物聯(lián)合應用。盡管缺乏證據(jù)，但對于混合型DILI患者，選擇一種以降低ALT為主的藥物，同時選擇另一種改善膽汁淤積表現(xiàn)的藥物，是可接受的。醫(yī)路有你中國藥物性肝損傷基層診療與管理指南（2024年）解讀預防性應用肝損傷治療藥物是否會減少DILI發(fā)生風險？在抗腫瘤藥和抗結(jié)核藥等高風險藥物治療中，預防性應用肝損傷治療藥物減少DILI發(fā)生的證據(jù)尚不充分，因此，不建議常規(guī)對每例患者預防性用藥。但對于有藥物和患者個體高風險因素的人群，如首次暴露后曾導致了肝損傷、伴有基礎肝病或使用有明確證據(jù)會導致DILI的藥物等，應在綜合評估DILI發(fā)生風險的基礎上，有選擇地考慮預防性用藥，應盡可能選擇曾開展過較大樣本量預防性研究和具有較好藥物經(jīng)濟學證據(jù)的藥物。醫(yī)路有你中國藥物性肝損傷基層診療與管理指南（2024年）解讀中國藥物性肝損傷基層診療與管理指南（2024年）解讀DILI的預防DILI的預防推薦意見：處方時應評估或識別DILI的潛在風險因素或高風險患者，盡可能避免處方肝毒性藥物，臨床藥師應加入治療決策團隊。加強針對公眾的健康和合理用藥教育，指導患者按藥品說明書用藥，糾正錯誤的用藥習慣。（B）醫(yī)路有你中國藥物性肝損傷基層診療與管理指南（2024年）解讀基層醫(yī)務人員應如何減少DILI的發(fā)生風險？基層醫(yī)務人員在處方藥物時應評估或識別DILI的潛在風險因素或DILI高風險患者，充分權衡獲益/風險，盡可能避免處方肝毒性藥物。治療中應定期監(jiān)測，及時識別疑似DILI患者。臨床藥師應加入治療決策團隊，對臨床常見的DILI高風險處方定期反饋，以期有效指導臨床，以確保符合藥物配伍原則并避免配伍禁