血液系統(tǒng)疾病診療技術（內(nèi)科學課件）

再生障礙性貧血

根據(jù)患者的病情、血象、骨髓及預后，通常將再障分為重型（SAA）和非重型（NSAA）。也有學者將NSAA分為中間型及輕型。概念再障（AA）是由于多種多種原因引起骨髓造血組織減少，造血干細胞損傷，造血微環(huán)境障礙，導致外周血全血細胞減少的貧血性疾病。臨床特點為進行性貧血、出血和繼發(fā)感染。從病因上AA可分為先天性和獲得性先天性：（1）Fanconi貧血（2）家族性增生低下性貧血（3）胰腺功能不全性再障獲得性：（1）原發(fā)性：不明原因（2）繼發(fā)性分類根據(jù)發(fā)病機制分類：（1）造血干（祖）細胞缺陷（2）造血微環(huán)境異常（3）免疫機制異常近來有學者認為：T細胞功能異常亢進通過細胞毒性T細胞直接殺傷或/和淋巴因子介導的造血干細胞過度凋亡引起的骨髓衰竭是AA的主要發(fā)病機制。分類在歐美發(fā)病率為4.7～13.7/10萬日本14.7～24/10萬我國為7.4/10萬可發(fā)生于各年齡組，青壯年居多男性多于女性流行病學約50%～75%病例病因不明為特發(fā)性而繼發(fā)性主要與下列有關：1.化學因素化學毒物：苯及衍生物對BM具有毒性作用?？梢种萍毎鸕NA及DNA的合成，導致染色體異常。藥物：主要有氯霉素、烷化劑及抗腫瘤抗代謝、解熱鎮(zhèn)痛藥等?？梢鹂赡嫘訠M抑制及不可逆性BM抑制破壞?？膳c劑量有關，也可與劑量無關（個體敏感性）。病因病因2.生物因素主要為病毒感染。肝炎病毒及微小病毒B19等肝炎病毒相關性再障（HAAA）在再障病例中可達20%，主要為丙肝，少數(shù)為乙肝。機制：對造血干細胞的直接抑制作用、病毒介的自身免疫異?；虍a(chǎn)生抗干細胞抗體、病毒損傷BM微環(huán)境及肝臟解毒功能減退等3.物理因素具有劑量依賴性并與組織特異的敏感性有關可影響DNA的合成、抑制或延緩細胞增殖、損傷造血微環(huán)境及造血干細胞，從而導致造血衰竭核泄漏時AA發(fā)病率明顯增高4.其他因素自身免疫病與再障妊娠與再障病因1．造血干細胞缺陷（種子學說）

包括量與質(zhì)的異常。BM中CD34+細胞數(shù)量下降，減少程度與病情的嚴重程度呈正相關。2．造血微環(huán)境異常（土壤學說）

造血微環(huán)境包括基質(zhì)細胞及其分泌的細胞因子。起支持造血細胞增殖及促進各種造血細胞生長發(fā)育的作用目前發(fā)現(xiàn)AA的BM中基質(zhì)細胞體外培養(yǎng)生長情況差，基質(zhì)細胞產(chǎn)生的集落剌激因子活性減低；基質(zhì)細胞萎縮、骨髓脂肪化改變，靜脈竇壁瓣水腫、出血、壞死。該類AA其BMT不易成功發(fā)病機制3．免疫功能異常（病蟲害）

AA與T淋巴細胞有密切相關。TC被激活可抑制自身及異體祖細胞集落形成淋巴細胞比例增加，TC亞群失衡：Th1型、CD8+T抑制細胞、CD25+T細胞和γδTCR+T細胞比例增高T細胞能分泌的造血負調(diào)控因子（IL-2、γ-IFN、TNF）明顯增高。髓系細胞凋亡亢進。該類患者免疫治療有效但免疫治療不能完全治療全部病例，說明再障并非經(jīng)典的自身免疫性疾病，異常免疫只是病因主要因素之一發(fā)病機制4．遺傳傾向

AA常有HLA-DR2抗原連鎖傾向，兒童再障HLA-DRW3抗原顯著增高，可見于家族性再障，對其它化學物質(zhì)及感染的易感性可能亦與遺傳有關發(fā)病機制重型再障非重型再障急、快、重緩、慢、輕1.貧血多進行性加重；癥狀明顯呈慢性過程，可短時改善2.感染多有急性發(fā)熱，呈高熱，高熱少見，常為上感，迅速形成敗血癥，重癥及敗血癥少見呼吸、消化、皮膚感染3.出血重，早期，皮膚黏膜，皮膚黏膜為主，可見內(nèi)臟出血，內(nèi)臟出血少見，嚴重時顱內(nèi)出血極個別亦可顱內(nèi)出血臨床表現(xiàn)1．血象SAA呈重度全血減少，為正細胞正色素性貧血網(wǎng)織紅常在0.5%以下，且絕對值＜15×109/L。白細胞計數(shù)常＜2×109/L，N＜0.5×109/L，L明顯增高。血小板＜20×109/LNSAA減少程度弱于SAA實驗室檢查2．BMSAA多部位穿刺增生重度低下，粒、紅系及巨核細胞明顯減少，且形態(tài)大致正常，淋巴細胞及非造血細胞明顯增高，骨髓小粒缺如NSAA多部位骨穿增生減低，可見較多脂肪滴，粒紅及巨核細胞減少，淋巴、網(wǎng)狀及漿細胞比例增高，骨髓小粒極少，骨髓活檢呈造血細胞均勻減少實驗室檢查3．發(fā)病機制相關檢查CD4+：CD8+比例減低，Th1：Th2比值增高骨髓核型及染色體正常，骨髓鐵染色貯鐵增多，中性粒細胞NAP強陽性，溶血檢查均陽性

實驗室檢查4.其它檢查（1）骨髓活檢：增生減低，呈非造血細胞，并可骨髓間質(zhì)水腫及出血（2）造血細胞培養(yǎng)：粒單系祖細胞、紅系祖細胞及巨核系祖細胞均減少。急性AA成纖維祖細胞減少，慢性AA可1/2減少（3）用核素掃描檢查造血面積：可全面估計造血組織分布及骨髓受損的程度。AAA時明顯減少，CAA時一般減少，可見局部代償造血實驗室檢查1．AA的診斷標準（1）全血細胞減少，網(wǎng)織紅＜1%，L比例增高（2）一般無肝脾腫大（3）BM中至少1個部位增生減低或重度減低（如增生活躍，須有巨核細胞明顯減少及淋巴細胞相對增多），骨髓小粒非造血細胞增多（有條件者做骨髓活檢，顯示造血組織減少，脂肪組織增加）（4）除外引起全血減少的其他疾病，如PNH、急性造血功能停滯，MDS、AL等（5）一般抗貧血治療無效診斷2．AA分型診斷標準⑴.SAA-Ⅰ型：又稱AAA，發(fā)病急，貧血進行性加重，常伴嚴重感染和出血，血象符合下述中兩項：①網(wǎng)織紅＜1%，絕對值＜15×109/L②N＜0.5×109/L③Pt＜20×109/LBM多部位（包括胸骨）增生減低，三系造血細胞明顯減少,非造血細胞相對增多；骨髓小粒非造血細胞相對增多。如N＜0.2×109/L則為極重型AA⑵.NSAA型：又稱CAA，BM：三系或兩系減少，至少一個部位增生不良，如增生活躍，則淋巴細胞相對增多，巨核細胞明顯減少。如病情加重，臨床、血象及BM達到SAA-Ⅰ型標準則稱為SAA-Ⅱ型診斷一、支持治療

1．保護措施防治感染、防止出血、終止有害因素影響、加強護理等2．對癥治療⑴糾正貧血：輸入濃縮紅細胞⑵控制出血：止血藥，如促凝藥、抗纖溶藥及縮血管藥；可輸入血小板；酌情補充凝血因子⑶抗感染：確定感染部位、程度、性質(zhì)，完善藥敏，及時給予強力抗生素⑷護肝及其它支持治療治療二、針對發(fā)病機制的治療1．免疫抑制劑⑴抗胸腺細胞球蛋白/抗淋巴細胞球蛋白：主要用于SAA，應皮試、慢速。5日一療程⑵環(huán)孢素A（CSA）：適用于所有再障。3～6mg/Kg.d，療程為6～12月。注意肝、腎及消化道反應⑶其他：甲強龍、CTX等2．促進造血治療⑴雄激素：適于全部再障?？盗?mg.Tid，安雄40～80mg.Tid，丙睪100mg/天。起效需3～6個月⑵造血細胞因子：可用于所有再障，尤其是SAA。EPO、G-CSF、GM-CSF等治療三、BMT多適用于急性再障四、中藥治療多用于慢性再障五、改善造血微環(huán)境的治療治療白血病

第一節(jié)概述白血病是一類造血干細胞的惡性克隆性疾病。白血病細胞克隆具有增殖失控、分化障礙、凋亡受阻、免疫逃逸的生物學特征。在骨髓或其它造血組織中白血病細胞大量增生和蓄積，正常造血受抑制，浸潤全身各組織與臟器，產(chǎn)生相應的臨床表現(xiàn)。

病毒：(1)50年代初分離出第一株小鼠白血病病毒(MLV)，并證實是多種動物白血病的主要致病因素，為RNA病毒。(2)80年代初，分離出人類T細胞白血病病毒Ⅰ型（HTLV-Ⅰ），并證實是人類T細胞白血病的病因。

病因

電離輻射：X射線、γ射線、中子、放射性同位素等均可誘發(fā)白血病。

方式:一次性大劑量照射或小劑量反復照射。

病因

化學因素：損傷骨髓造血的化學因素均可致白血病。1.化學物質(zhì)苯、殺蟲劑、染發(fā)劑等。2.藥物國際抗癌研究中發(fā)現(xiàn)有50種藥物可引起AL。烷化劑：氮介、CTX、馬法蘭、白消安。氯霉素、保泰松、乙雙嗎啉。

病因

遺傳因素：證據(jù)來源于家族性白血病。同卵孿生子中，一個患白血病，另一個患病機會可高達20%。同胞兄弟姐妹之間同患白血病的機會比一般正常人高4倍。Faconic貧血--各種癌變。

病因

免疫因素：

自身免疫病患者容易發(fā)生慢性淋巴細胞白血病

病因發(fā)病機制1.增殖失控無節(jié)制增殖。2.分化障礙分化停滯。3.凋亡受阻白血病細胞蓄積。4.免疫逃逸AL極其有限的抗原性。第二節(jié)急性白血病

AcuteLeukemia急性白血病是造血干細胞的惡性克隆性疾病。骨髓中白血病細胞大量增殖并浸潤各種器官和組織,正常造血受抑制，主要表現(xiàn)為貧血

、出血、發(fā)熱及浸潤等。

臨床表現(xiàn)1.貧血（80%)常為首發(fā)，進行性加重。原因：無效造血、溶血、失血。2.發(fā)熱(70%)低熱白血病引起，高熱繼發(fā)感染。原因：細菌、病毒、霉菌感染。3.出血（40%）不同部位，不同程度。原因：血小板下降、浸潤感染、凝血因子減少。臨床表現(xiàn)4.器官和組織浸潤的表現(xiàn)淋巴結(jié)及肝脾腫大：ALL骨和關節(jié)疼痛：胸骨壓痛，綠色瘤齒齦腫脹、皮膚浸潤(sweet綜合征)：M4、M5中樞神經(jīng)系統(tǒng)白血?。–NSL）：ALL睪丸白血?。簝和疉LL齒齦腫脹皮膚浸潤

實驗室檢查（形態(tài)學）血象：1.白細胞質(zhì)和量的改變：出現(xiàn)相當數(shù)量的原始及幼稚細胞（白血病細胞）。約2/3的病人白細胞增高，可超過100×109/L，稱為高白細胞性白血病。1/3白細胞數(shù)減低或正常，如＜1.0×109/L，稱為白細胞不增多性白血病。2.貧血和血小板減少。骨髓象：1.骨髓增生旺盛。如增生低下，稱為低增生性白血病。2.原始+第二代≥30%。形態(tài)異常，AML可見Auer小體。3.正常的幼紅細胞和巨核細胞明顯減少。

實驗室檢查（形態(tài)學）細胞化學染色特點

實驗室檢查（形態(tài)學）急性白血病分型1976年提出急性白血病FAB分型80年代提出白血病的MIC-M分型1999年提出WHO2000分型方法急性白血病FAB分型

急性髓細胞白血病：

M0

急性髓細胞白血病微分化型

M1急性粒細胞白血病未分化型

M2急性粒細胞白血病部分分化型

M3急性早幼粒細胞白血病

M4急性粒-單核細胞白血病

M5急性單核細胞白血病

M6急性紅白血病

M7急性巨核細胞白血病

急性淋巴細胞白血?。篖1、L2、L3AML-M1AML-M2AML-M3AML-M4AML-M6AML-M7

ALL-L3免疫學檢查

ClusterofDifferentiationsystem

系列特異性和階段特異性

MICROSCOPY(immunochemistry)FLOWCYTOMETRYAntibodiesCell實驗室檢查AML:

cMPO、CD117、CD13、CD33、

CD65、CD14、CD15、CD64、

HLA-DR、血型糖蛋白、CD41、CD61ALL:B:CD79a

、cCD22、cIgM、CD19、

CD20、CD10、CD24

T:cCD3、TCR、CD2、CD5、CD7、CD4、

CD8、CD10、CD1a、TdTStemCell:

CD34+、CD38-、Lin-細胞遺傳學和分子生物學異常染色體改變基因改變白血病類型t(8;21)(q22;q22)AML1-ETOM2t(15;17)(q22;q21)PML-RARαM3t(11;17)(q23;q21)PLZF-RARαM4inv(16)(p13;q22)CBFβ-MYH11M4Eot(16;16)(p13;q22)CBFβ-MYH11M4Eot(11q23)MLLM4/M5t(8;14)(q24;q32)MYC-IgHL3t(9;22)(p34;q11)BCR-ABLM4EoAPLwitht(15;17)

PML-RAR

診斷臨床表現(xiàn)、血象、骨髓象白血病細胞>30%FAB分型WHO2000分型鑒別診斷1.骨髓增生異常綜合征（MDS）。2.類白血病反應。3.巨幼細胞貧血和M6。4.再生障礙性貧血。5.特發(fā)性血小板減少性紫癜。6.粒細胞缺乏癥。

治療（一）一般治療（支持治療）1.防治高白細胞綜合征2.防治感染3.糾正貧血4.控制出血5.尿酸性腎病的防治6.止吐7.保護重要臟器8.其他加強營養(yǎng)、糾正水電解質(zhì)平衡紊亂。（二）化學治療

化療的策略：目的：盡快達到完全緩解，使病人長期存活直至治愈。原則：早期、足量、聯(lián)合、個體化。階段：誘導緩解，緩解后治療（強化治療、鞏固治療、維持治療）。

治療（二）化學治療

化學治療完全緩解標準:1.白血病的癥狀和體征消失。紅細胞及巨核細胞系列正常。2.血象Hb≥100g/L（男）或90g/L（女）中性粒細胞絕對值≥1.5×109/L

血小板≥100×109/L

外周血白細胞分類中無白血病細胞。3.骨髓象:原始+第二代≤5%。

治療誘導緩解治療(標準方案)

AML:DA

柔紅霉素(DNR)

阿糖胞苷(Ara-C)ALL:VLDP

長春新堿(VCR)

柔紅霉素(DNR)

左旋門冬酰胺酶(L-ASP)

強的松(Pred)

治療鞏固強化治療骨髓達CR標準后2周開始，進行3個循環(huán)、9個療程的序貫治療，每療程間隔2～3周,每療程后行1次骨髓檢查。

AML：1）DA2）HA3）中劑量Ara-CALL：1）VLDP或VDCP。

2）EA:VP16+Ara-C3）大劑量氨甲呤(HD-MTX)

治療APL(M3)治療：

全反式維甲酸（ATRA)

三氧化二砷（As2O3）中樞神經(jīng)系統(tǒng)白血病的治療1.預防:鞘內(nèi)注射(i.t)MTXAra-cDEX，2次/周，共3周。2.顱部放療：2400～3000cGy

脊髓放療：1200～1800cGy

治療過敏性紫癜

紫癜的定義

醫(yī)學上把直徑在3-5mm的皮下出血稱為紫癜。引起紫癜的原因有多種，如：變態(tài)(過敏)反應、血小板減少、家族遺傳等。過敏性紫癜是由于機體發(fā)生變態(tài)(過敏)反應而引起的一種常見疾病，是因機體對某些致敏物質(zhì)發(fā)生變態(tài)(過敏)反應，導致毛細血管脆性和通透性增加，血液外滲，出現(xiàn)皮膚紫癜、粘膜及某些器官出血，并可同時出現(xiàn)皮膚水腫、蕁麻疹等其它過敏表現(xiàn)。過敏性紫癜任何年齡都可發(fā)病，一般以兒童和青少年較多見。春、秋季節(jié)發(fā)病較多。發(fā)病機制蛋白質(zhì)及其他大分子變應原作為抗原，刺激人體產(chǎn)生抗體（主要為IgG），后者與抗原結(jié)合成抗原-抗體復合物，沉積于血管內(nèi)膜，激活補體，導致中性粒細胞的游走、趨化及一系列炎性介質(zhì)的釋放，引起血管炎癥反應。此種炎性反應除見于皮膚、粘膜小動脈及毛細血管外，尚可累及腸道、腎臟及關節(jié)腔等部位小血管。小分子變應原作為半抗原，與人體內(nèi)某些蛋白質(zhì)結(jié)合構(gòu)成抗原，刺激機體產(chǎn)生抗體，此類抗體吸附于血管及其周圍的肥大細胞，當上述半抗原再度進入體內(nèi)時，即與肥大細胞上的抗體產(chǎn)生免疫反應，致肥大細胞釋放一系列炎性介質(zhì)，引起血管炎性反應。臨床表現(xiàn)輔助檢查1.血常規(guī)：白細胞正?；蛟黾?，中性或嗜酸性粒細胞比例增多，血小板計數(shù)正?；蛏?。胃腸道出血嚴重時可有貧血表現(xiàn)。2.出凝血功能：出血和凝血時間正常，血塊退縮實驗正常，部分患兒毛細血管脆性試驗陽性。3.尿常規(guī)：腎臟受累時可有紅細胞、蛋白及管型，重者可有肉眼血尿。4.大便隱血試驗：有消化道癥狀者多陽性。5.血液免疫學檢查：血沉（ESR）正?；蛟隹?；血清IgA可升高，IgG、IgM正常，亦可輕度升高；補體C3、C4正常或升高；抗鏈球菌溶血素（ASO）可呈陽性；抗核抗體（ANA）和類風濕因子（RF）陰性。6.腎功能：多正常，嚴重患兒可有肌酐清除率降低，尿素氮和血肌酐增高。表現(xiàn)為腎病綜合征者，有血清白蛋白降低和膽固醇增高。7.超聲檢查：對有消化道癥狀者可進行腹部B超檢查，有利于腸套疊的早期診斷。診斷標準1.皮膚紫癜：分批出現(xiàn)的可觸性紫癜，或下肢明顯的瘀點，無血小板減少。2.腹痛：急性彌漫性腹痛，可出現(xiàn)腸套疊或胃腸道出血。3.組織學檢查：以IgA免疫復合物沉積為主的白細胞碎裂性血管炎，或IgA沉積為主的增殖性腎小球腎炎。4.關節(jié)炎或關節(jié)痛：（1）關節(jié)炎：急性關節(jié)腫脹或疼痛伴有活動受限；（2）關節(jié)痛：急性關節(jié)疼痛不伴有關節(jié)腫脹或活動受限。5.腎臟受累：（1）蛋白尿：>0.3g/d，或晨尿樣本白蛋白肌酐比>30mmol/mg；（2）血尿，紅細胞管型：每高倍視野紅細胞>5個，或尿潛血≥2+，或尿沉渣見紅細胞管型。其中第1條為必要條件，加上2~5中的至少一條即可診斷為過敏性紫癜；對于非典型病例，尤其在皮疹出現(xiàn)之前已出現(xiàn)其他系統(tǒng)癥狀時容易誤診，注意鑒別診斷。治療目前無特效療法，主要采取對癥支持治療。1.一般治療：臥床休息，注意液量、營養(yǎng)及保持保持電解質(zhì)平衡。積極尋找并去除致病因素，控制感染。飲食建議從基本的食物淀粉類開始使用，適當限制異種蛋白攝入，隨著過敏狀態(tài)逐漸解除，再逐一添加肉蛋魚蝦等異種蛋白。2.對癥治療：有蕁麻疹或血管神經(jīng)性水腫時，應用抗組胺藥物和鈣劑，如H2受體阻滯劑西咪替丁，用法：20~40mg/（kg.d），分2次靜滴，1~2周后改為口服，15~20mg/（kg.d），分三次服用，繼續(xù)應用1~2周；可用大劑量維生素C2~3g/d，改善血管通透性；腹痛時應用解痙藥物，如654-2；消化道出血時應禁食。3.抗凝治療：本病急性期往往存在高凝狀態(tài)，多種凝血因子水平異常，對于紫癜性腎炎患者可加用抗凝藥物，阿司匹林3~5mg/（kg.d），每日1次口服或雙嘧達莫片3~5mg/（kg.d），分次服用。以紫癜性腎炎為主要表現(xiàn)時，可用肝素鈉120~150U/kg加入10%葡萄糖溶液100ml中靜脈滴注，每日1次，連續(xù)5天或肝素鈣10IU/kg皮下注射，每日2次，連續(xù)7天。4.糖皮質(zhì)激素：單獨皮膚或關節(jié)病變時，無須使用糖皮質(zhì)激素。以下幾種情況是用激素的指征：①嚴重消化道病變，如消化道出血時，可用潑尼松1~2mg/（kg.d），分次口服，或用地塞米松、甲潑尼龍靜脈滴注，癥狀緩解后即可停用；②表現(xiàn)為腎病綜合征者，可用潑尼松1~2mg/（kg.d）不短于8周；③急進性腎炎可用甲基潑尼松龍沖擊治療，每次10~30mg/kg（總量<1g），每日或隔日1次，3次為1個療程。激素治療無效者，可加用免疫抑制劑。但目前對于早期應用糖皮質(zhì)激素能否預防腎臟損害的發(fā)生，仍存在爭議。5.血漿置換：適用于急進性紫癜性腎炎（病理提示新月體形成）及過敏性紫癜伴有嚴重合并癥者。生活中注意事項過敏性紫癜患者在生活中注意事項：過敏性紫癜患者極易受外界環(huán)境影響而加重，因此在日常生活中應做好以下工作。①去除可能的過敏原②注意休息，避免勞累。③注意保暖，防止感冒。④避免情緒波動，防止昆蟲叮咬。⑤避免服用可能引起過敏的藥物。⑥控制和預防感染，在有明確的感染或感染灶時選用敏感的抗生素，但應避免盲目地預防性使用抗生素。⑦注意飲食，禁食生蔥、生蒜、辣椒、酒類等刺激性食品；肉類、海鮮、雞蛋、牛奶等高動物蛋白食品；飲料、小食品等方便食品。原發(fā)免疫性血小板減少癥

ITP的概念

亦稱原發(fā)性或免疫性血小板減少性紫癜，是因免疫機制使血小板破壞增多的臨床綜合征。其特點為外周血血小板減少，骨髓巨核細胞發(fā)育成熟障礙，臨床以皮膚黏膜或內(nèi)臟出血為主要表現(xiàn)。病因和發(fā)病機制血小板相關抗