顱內(nèi)動(dòng)脈瘤栓塞輔助支架（CQZ2400092）

申請(qǐng)人名稱(chēng)：上海心瑋醫(yī)療科技股份有限公司 3 3 3 3 4 4 5 8 一、申請(qǐng)人名稱(chēng)上海心瑋醫(yī)療科技股份有限公司二、申請(qǐng)人住所中國(guó)（上海）自由貿(mào)易試驗(yàn)區(qū)臨港新片區(qū)正博路356號(hào)三、生產(chǎn)地址上海市張江高科技產(chǎn)業(yè)東區(qū)瑞慶路590號(hào)4幢201室一、產(chǎn)品概述（一）產(chǎn)品結(jié)構(gòu)及組成該產(chǎn)品由支架、輸送導(dǎo)絲和導(dǎo)入鞘三部分組成。其中支架部分由鎳鈦合金管材經(jīng)激光雕刻而成，在支架兩端有鉑銥顯影點(diǎn)，部分型號(hào)支架中部也有鉑銥顯影點(diǎn)；輸送導(dǎo)絲由遠(yuǎn)端繞絲、支架定位繞絲、近端繞絲、芯絲組成。產(chǎn)品經(jīng)環(huán)氧乙烷滅菌，一次性使用，貨架有效期3年。（二）產(chǎn)品適用范圍顱內(nèi)動(dòng)脈瘤栓塞輔助支架應(yīng)與治療顱內(nèi)前循環(huán)（頸內(nèi)動(dòng)脈、大腦前動(dòng)脈、大腦中動(dòng)脈至M1/M2分叉處、前交通動(dòng)脈和后交通動(dòng)脈）囊狀寬頸動(dòng)脈瘤（瘤頸≥4mm或瘤體/瘤頸比<2）的栓塞裝置（彈簧圈）一起使用，靶病變血管直徑為≥2mm且≤4.5mm。（三）型號(hào)/規(guī)格表1顱內(nèi)動(dòng)脈瘤栓塞輔助支架產(chǎn)品型號(hào)規(guī)格表10.021"無(wú)無(wú)2無(wú)有3無(wú)無(wú)4無(wú)有5無(wú)無(wú)6無(wú)有7無(wú)無(wú)8無(wú)有9無(wú)無(wú)無(wú)有無(wú)無(wú)無(wú)有無(wú)無(wú)無(wú)有無(wú)無(wú)無(wú)有有無(wú)有有有無(wú)有有有無(wú)有有（四）工作原理在臨床標(biāo)準(zhǔn)介入手術(shù)操作條件下，置入微導(dǎo)管來(lái)獲得血管入路，根據(jù)血管造影術(shù)來(lái)確定顱內(nèi)動(dòng)脈瘤位置，顱內(nèi)動(dòng)脈瘤栓塞輔助支架順著微導(dǎo)管到達(dá)病變位置后，自膨脹金屬支架利用自身的徑向支撐力防止動(dòng)脈瘤內(nèi)栓塞物從瘤頸內(nèi)脫落，用于輔助栓塞和重建血流。二、臨床前研究概述（一）產(chǎn)品性能研究1.產(chǎn)品技術(shù)要求研究產(chǎn)品技術(shù)要求項(xiàng)目如表2所示。表2產(chǎn)品技術(shù)要求研究摘要1234567892.產(chǎn)品性能評(píng)價(jià)支架有限元分析、疲勞試驗(yàn)等研究，結(jié)果表明產(chǎn)品符合設(shè)計(jì)輸入要求。（二）生物相容性該產(chǎn)品包含支架、輸送導(dǎo)絲和導(dǎo)入鞘三部分，支架為植入器械，與循環(huán)血液長(zhǎng)期接觸；輸送導(dǎo)絲為外部接入器械，與循環(huán)血液短期接觸；導(dǎo)入鞘不與血液接觸。申請(qǐng)人依據(jù)GB/T16886系列標(biāo)準(zhǔn)對(duì)植入器械及外部接入器械分別進(jìn)行了生物相容性評(píng)價(jià)，產(chǎn)品生物相容性風(fēng)險(xiǎn)可接受，具體評(píng)價(jià)項(xiàng)目詳見(jiàn)下表3。表3生物相容性評(píng)價(jià)項(xiàng)目表√√√√√√√√√×√×√×√√√√√√/√√√√√√×√×該產(chǎn)品采用環(huán)氧乙烷滅菌，無(wú)菌狀態(tài)提供。申請(qǐng)人提供了滅菌過(guò)程確認(rèn)報(bào)告，證明無(wú)菌保證水平為10-6。環(huán)氧乙烷殘留量不大于10μg/g，2-氯乙醇?xì)埩羲讲怀^(guò)9mg/件。（四）產(chǎn)品有效期和包裝該產(chǎn)品貨架有效期3年。申請(qǐng)人提供了貨架有效期驗(yàn)證報(bào)告，驗(yàn)證實(shí)驗(yàn)為加速老化驗(yàn)證，包括產(chǎn)品穩(wěn)定性、包裝完整性驗(yàn)證。在白豬動(dòng)脈模型及制作動(dòng)脈瘤的新西蘭大白兔動(dòng)物模型中評(píng)價(jià)顱內(nèi)栓塞輔助支架的使用性能及可行性。植入即刻、植入后4周、植入后3個(gè)月分別進(jìn)行觀察，評(píng)估動(dòng)脈瘤治療效果和對(duì)血管組織的影響等。評(píng)價(jià)指標(biāo)包括器械可操作器械可操作性：評(píng)價(jià)導(dǎo)入鞘使用性能、微導(dǎo)管兼容性、顯影性能、支架釋放性能、支架釋放再回收性能、輸送導(dǎo)絲回撤性能、支架支撐性能、支架與彈簧圈兼容性、支架貼壁器械安全性：血管內(nèi)血栓形成、炎癥反應(yīng)、支架內(nèi)皮化情況以及支架植入位置附近是否有局部出血、組織壞死等。動(dòng)物研究結(jié)果表明，產(chǎn)品達(dá)到預(yù)期設(shè)計(jì)要求。三、臨床評(píng)價(jià)概述申請(qǐng)人選擇臨床試驗(yàn)路徑進(jìn)行臨床評(píng)價(jià)，臨床試驗(yàn)的目的為評(píng)價(jià)申報(bào)產(chǎn)品顱內(nèi)動(dòng)脈瘤栓塞輔助支架在顱內(nèi)動(dòng)脈瘤彈簧圈栓塞過(guò)程中輔助應(yīng)用的安全性和有效性。臨床試驗(yàn)的設(shè)計(jì)為前瞻、多中心、隨機(jī)對(duì)照，選擇的對(duì)照器械為血管重建裝置和傳送系統(tǒng)。臨床試驗(yàn)在12家臨床機(jī)構(gòu)開(kāi)展，計(jì)劃入組204例，受試者按照1：1的比例隨機(jī)組99例，對(duì)照組98例)，PPS中有185例受試者（試驗(yàn)組94例，對(duì)照組91例SS集試驗(yàn)組96例,對(duì)照組97例。對(duì)研究對(duì)象進(jìn)行6次訪視（篩選訪視、術(shù)中訪視、術(shù)后7天內(nèi)或出院前訪視、術(shù)后3個(gè)月、術(shù)后6個(gè)月、術(shù)后12個(gè)月）。臨床試驗(yàn)的主要有效性評(píng)價(jià)指標(biāo)為：術(shù)后12個(gè)月動(dòng)脈瘤完全閉塞率（術(shù)后12個(gè)月血管造影顯示無(wú)再次治療，且不存在靶部位載瘤動(dòng)脈狹窄（>50%）的情況下，已治療的動(dòng)脈瘤完全閉塞）；主要安全性評(píng)價(jià)指標(biāo)為：12個(gè)月內(nèi)任何嚴(yán)重同側(cè)卒中或神經(jīng)系統(tǒng)死亡發(fā)生率。次要有效性評(píng)價(jià)指標(biāo)為：即刻動(dòng)脈瘤栓塞成功率、器械成功率、術(shù)后6個(gè)月動(dòng)脈瘤復(fù)發(fā)率、術(shù)后6個(gè)月支架內(nèi)狹窄率；次要安全性評(píng)價(jià)指標(biāo)為：術(shù)后6個(gè)月、12個(gè)月改良Rankin評(píng)分良好率（mRS≤2分）、術(shù)后12個(gè)月內(nèi)死亡率（全因死亡率）、術(shù)后12個(gè)月內(nèi)與器械相關(guān)不良事件和嚴(yán)重不良事件發(fā)生率、術(shù)后12個(gè)月內(nèi)不良事件發(fā)生率、術(shù)后12個(gè)月內(nèi)嚴(yán)重不良事件發(fā)生率。總隨訪時(shí)間為12個(gè)月。主要有效性評(píng)價(jià)指標(biāo)為在FAS集中，試驗(yàn)組為90.91%（90/99對(duì)照組為81.63%（80/98組間差值及其95%CI為9.28%(-0.25%,18.81%)。組間差異的95%CI下限大于設(shè)定的非劣效界值，非劣效檢驗(yàn)P<0.001。在PPS中，試驗(yàn)組為95.74%（90/94對(duì)照組為87.91%（80/91組間差值及其95%CI為7.83%（-0.01%,15.68%）。組間差異的95%CI下限大于設(shè)定的非劣效界值，非劣效檢驗(yàn)P<0.001。FAS和PPS集,非劣效假設(shè)成立。主要安全性評(píng)價(jià)指標(biāo)為試驗(yàn)組為2.02%（2/99），對(duì)照3.35%）。由于組間差異的95%CI下限為-5.44%，大于設(shè)定次要有效性評(píng)價(jià)指標(biāo)：即刻動(dòng)脈瘤栓塞成功率，器械成功率，術(shù)后6個(gè)月動(dòng)脈瘤復(fù)發(fā)率，術(shù)后6個(gè)月支架內(nèi)狹窄率均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。次要安全性評(píng)價(jià)指標(biāo)均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，術(shù)后12個(gè)月內(nèi)死亡率（全因死亡率）試驗(yàn)組2例（肺炎、重癥感染導(dǎo)致感染性休克）與器械無(wú)關(guān)，試驗(yàn)組術(shù)后12個(gè)月內(nèi)與器械相關(guān)不良事件共發(fā)生4例次，其中試驗(yàn)組有1（1.01%）例受試者共發(fā)生1例次，對(duì)照組有3例受試者共發(fā)生3例次，試驗(yàn)組未發(fā)生與器械相關(guān)嚴(yán)重不良事件，對(duì)照組1例受試者發(fā)生1例次SAE。術(shù)后12個(gè)月內(nèi)共有123例受試者發(fā)生了307例次不良事件，其中試驗(yàn)組59例受試者發(fā)生了141例次AE，對(duì)照組64例受試者發(fā)生了166例次不良事件，試驗(yàn)組14例受試者發(fā)生了17例次嚴(yán)重不良事件，對(duì)照組20例受試者發(fā)生了26例次嚴(yán)重不良事件。綜上，申請(qǐng)人提供的臨床評(píng)價(jià)資料符合目前的臨床審評(píng)四、產(chǎn)品受益風(fēng)險(xiǎn)判定臨床受益：顱內(nèi)動(dòng)脈瘤栓塞輔助支架應(yīng)與治療顱內(nèi)前循環(huán)（頸內(nèi)動(dòng)脈、大腦前動(dòng)脈、大腦中動(dòng)脈至M1/M2分叉處、前交通動(dòng)脈和后交通動(dòng)脈）囊狀寬頸動(dòng)脈瘤（瘤頸≥4mm或瘤體/瘤頸比<2）的栓塞裝置（彈簧圈）一起使用，靶病變血管直徑為≥2mm且≤4.5mm。臨床風(fēng)險(xiǎn)：與境內(nèi)已上市同類(lèi)產(chǎn)品相似，可能存在或引起支架內(nèi)血栓、動(dòng)脈瘤出血/破裂、神經(jīng)障礙發(fā)生率（如運(yùn)動(dòng)障礙、肌張力障礙）、神經(jīng)系統(tǒng)不良事件（如大腦梗死、短暫性腦缺血發(fā)作、癲癇、大腦缺血、供血不足）等。根據(jù)申請(qǐng)人提供的申報(bào)資料，經(jīng)綜合評(píng)價(jià)，在目前認(rèn)知水平上，認(rèn)為該產(chǎn)品的上市為適用人群帶來(lái)的受益大于風(fēng)險(xiǎn)。為保證用械安全，基于對(duì)主要剩余風(fēng)險(xiǎn)的規(guī)避，在說(shuō)明書(shū)中提示以下信息。（一）注意事項(xiàng)1.如果內(nèi)包裝已打開(kāi)或破損，請(qǐng)勿使用。2.請(qǐng)?jiān)谟行趦?nèi)使用產(chǎn)品，在低溫、避光和干燥環(huán)境中貯藏產(chǎn)品。3.手術(shù)開(kāi)始前應(yīng)仔細(xì)檢查所需使用的全部器械及其功能4.使用前仔細(xì)檢查顱內(nèi)動(dòng)脈瘤栓塞輔助支架，確保產(chǎn)品無(wú)損壞。如果任何組件被破壞、缺失或變形，請(qǐng)勿使用顱內(nèi)動(dòng)脈瘤栓塞輔助支架。5.確認(rèn)產(chǎn)品標(biāo)簽，明確動(dòng)脈瘤的尺寸，以及要使用支架6.必須向患者提供適當(dāng)?shù)目鼓齽?。手術(shù)期間必須保持抗凝治療和顱內(nèi)動(dòng)脈擴(kuò)張。7.對(duì)于不能使用抗血小板治療和/或抗凝治療的患者使用顱內(nèi)動(dòng)脈瘤栓塞輔助支架可能導(dǎo)致患者血栓形成的風(fēng)險(xiǎn)8.顱內(nèi)動(dòng)脈瘤栓塞輔助支架不能作為獨(dú)立裝置單獨(dú)使用，例如在不使用彈簧圈填塞的情況下治療動(dòng)脈瘤。9.顱內(nèi)動(dòng)脈瘤栓塞輔助支架在釋放時(shí)會(huì)出現(xiàn)短縮。請(qǐng)參考“產(chǎn)品型號(hào)規(guī)格”部分來(lái)檢查顱內(nèi)動(dòng)脈瘤栓塞輔助支架每個(gè)尺寸的短縮值。10.支架回收不能超過(guò)一次。11.由于支架和彈簧圈重疊，在栓塞過(guò)程中，如果彈簧圈突出到載瘤動(dòng)脈中，X射線下不一定能看到。為了避免彈簧圈突出到載瘤動(dòng)脈中，可能需要間歇性地進(jìn)行多角度的血管12.只有在使用高清晰度射線成像設(shè)備進(jìn)行透視檢查的條件下才能完成支架以及彈簧圈的釋放。13.兩個(gè)或多個(gè)支架重疊使用的效果和安全性尚不明確。14.支架所能承受球囊擴(kuò)張力尚不明確。15.在將導(dǎo)絲或微導(dǎo)管穿過(guò)已釋放的支架網(wǎng)眼時(shí)必須小（二）禁忌證1.禁用抗血小板藥物和/或抗凝治療的患者。2.血管造影顯示存在以下解剖學(xué)結(jié)構(gòu)異常而不適合接受血管內(nèi)治療的患者：（1）嚴(yán)重的顱內(nèi)血管迂曲或狹窄。（2）對(duì)藥物治療無(wú)效的顱內(nèi)血管痙攣。