《腫瘤化療導(dǎo)致的中性粒細(xì)胞減少診治中國(guó)專(zhuān)家共識(shí)(2023)》解讀

腫瘤科2023年11月《腫瘤化療導(dǎo)致的中性粒細(xì)胞減少診治中國(guó)專(zhuān)家共識(shí)(2023)》解讀CONTENTSCONTENTSCIN的診斷及分級(jí)01CIN的特點(diǎn)02FN的定義和風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估03預(yù)防性使用G-CSF04中性粒細(xì)胞減少患者治療性使用G-CSF05G-CSF不良反應(yīng)及處理原則06感染預(yù)防和治療07《腫瘤化療導(dǎo)致的中性粒細(xì)胞減少診治中國(guó)專(zhuān)家共識(shí)(2023)》要點(diǎn)概述腫瘤化療導(dǎo)致的中性粒細(xì)胞減少腫瘤化療導(dǎo)致的中性粒細(xì)胞減少是化療常見(jiàn)的血液學(xué)不良事件和劑量限制性不良反應(yīng)?；煂?dǎo)致的中性粒細(xì)胞減少有可能導(dǎo)致化學(xué)藥物減量或延遲、粒細(xì)胞減少性發(fā)熱和嚴(yán)重的感染，從而增加治療費(fèi)用、降低化療效果、甚至?xí)?dǎo)致危及生命的并發(fā)癥。因此，正確評(píng)估患者發(fā)生中性粒細(xì)胞減少的風(fēng)險(xiǎn)，早期識(shí)別粒細(xì)胞減少性發(fā)熱和感染并進(jìn)行合理的預(yù)防和治療，對(duì)減少化療所致中性粒細(xì)胞減少相關(guān)并發(fā)癥、提高患者治療安全及抗腫瘤化學(xué)治療的療效等方面具有重要意義。CIN的診斷及分級(jí)401ANC(1.5~<2.0)×109/L1級(jí)ANC(1.0~<1.5)×109/L2級(jí)ANC(0.5~<1.0)×109/L3級(jí)ANC<0.5×109/L4級(jí)CIN是指使用骨髓抑制性化療藥物后引發(fā)外周血ANC的降低，即血常規(guī)結(jié)果中ANC<2.0×109/L。根據(jù)美國(guó)國(guó)家癌癥研究所不良事件通用術(shù)語(yǔ)標(biāo)準(zhǔn)5.0版將中性粒細(xì)胞減少分為4級(jí)：若對(duì)1次血常規(guī)檢測(cè)結(jié)果存疑時(shí)建議多次復(fù)查血常規(guī)以避免檢測(cè)方法帶來(lái)的誤差。CIN的谷值通常出現(xiàn)在化療后第7~14天。一、CIN的診斷及分級(jí)CIN的特點(diǎn)6021．中性粒細(xì)胞發(fā)育成熟的生理過(guò)程2．CIN的機(jī)制及特點(diǎn)原始粒細(xì)胞01早幼粒、中幼粒和晚幼粒細(xì)胞02成熟的中性粒細(xì)胞03釋放至外周血041.中性粒細(xì)胞發(fā)育成熟的生理過(guò)程骨髓是人體主要的造血器官，造血干細(xì)胞是最原始的造血細(xì)胞，造血干細(xì)胞可進(jìn)一步分化成各系造血祖細(xì)胞。原始粒細(xì)胞是目前最早可識(shí)別的中性粒細(xì)胞。分化發(fā)育最終分化最終分化中性粒細(xì)胞釋放至外周血后的半衰期約為8~12h。從原始粒細(xì)胞發(fā)育分化至成熟中性粒細(xì)胞的整個(gè)過(guò)程約需7~14d。未受損的骨髓每天約可以產(chǎn)生6×108個(gè)至4×109個(gè)成熟中性粒細(xì)胞，骨髓中成熟中性粒細(xì)胞的儲(chǔ)備量約為2.5×1012個(gè)，是外周血成熟中性粒細(xì)胞總數(shù)目的12~20倍。二、CIN的特點(diǎn)當(dāng)使用氟尿嘧啶、吉西他濱、紫杉類(lèi)等細(xì)胞周期特異性藥物時(shí)，外周中性粒細(xì)胞的谷值一般出現(xiàn)在化療后7~14d，于14~21d逐漸恢復(fù)至正常值以上；01當(dāng)使用環(huán)磷酰胺、阿霉素等細(xì)胞周期非特異性藥物時(shí)，中性粒細(xì)胞減少的谷值通常出現(xiàn)在化療后的10~14d，于21~24d逐漸恢復(fù)正常。02當(dāng)患者采用高劑量或密集方案化療時(shí)，患者的外周血中性粒細(xì)胞更可能出現(xiàn)低于正常范圍的長(zhǎng)時(shí)間谷值。03卡鉑單藥治療時(shí)中性粒細(xì)胞減少的谷值出現(xiàn)在化療后21d；04若為聯(lián)合化療，谷值可提前至第15天，通常用藥后約30d恢復(fù)；05司莫司汀單藥治療時(shí)白細(xì)胞或血小板減少谷值出現(xiàn)在4~6周，持續(xù)約5~10d，通常用藥后6~8周恢復(fù)。06化療引起的骨髓抑制包括急性骨髓抑制和潛在骨髓損傷。當(dāng)化療藥物導(dǎo)致造血祖細(xì)胞耗竭時(shí)，即出現(xiàn)急性骨髓抑制，但當(dāng)化學(xué)藥物引起造血干細(xì)胞自我更新能力發(fā)生障礙時(shí)，將導(dǎo)致潛在骨髓損傷。中性粒細(xì)胞降低的程度與使用化療藥物的種類(lèi)和劑量有關(guān)，即：2.

CIN的機(jī)制及特點(diǎn)二、CIN的特點(diǎn)FN的定義和風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估9031．FN的定義2．FN發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估3．化療相關(guān)因素4．患者自身因素FN是指嚴(yán)重的中性粒細(xì)胞降低合并發(fā)熱。注意確診中性粒細(xì)胞缺乏期間需避免經(jīng)直腸測(cè)溫或進(jìn)行直腸檢查，以防止腸道定植微生物進(jìn)入周?chē)つぜ败浗M織而引發(fā)感染。01.嚴(yán)重的中性粒細(xì)胞降低指：ANC<0.5×109/L(4級(jí))或ANC為(0.5~<1.0)×109/L(3級(jí))但預(yù)計(jì)在隨后的48h將下降至<0.5×109/L；02.發(fā)熱：是指單次口腔溫度測(cè)定≥38.3℃或≥38.0℃持續(xù)超過(guò)1h。1.FN的定義三、FN的定義和風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估在第1個(gè)周期化療前需要對(duì)患者進(jìn)行FN發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的評(píng)估，主要包括：01020304疾病類(lèi)型；化療方案(高劑量化療、劑量密集型化療和標(biāo)準(zhǔn)劑量化療)患者自身因素治療目的(根治性化療、輔助化療或姑息化療)。化療后FN的發(fā)生率以10%和20%為界將化療方案分為3類(lèi)：010203高危方案(FN發(fā)生率>20%)中危方案(FN發(fā)生率為10%~20%)低危方案(FN發(fā)生率<10%)FN的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)與特定化療藥物的骨髓毒性、劑量強(qiáng)度、患者自身因素及聯(lián)合用藥有關(guān)。2.

FN發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估三、FN的定義和風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估常見(jiàn)的可能引發(fā)FN的高?；蛑形；煼桨敢?jiàn)表1、表2。三、FN的定義和風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估3.化療相關(guān)因素3.化療相關(guān)因素三、FN的定義和風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估患者自身因素也是影響FN發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的重要因素，增加FN發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的患者因素主要包括：年齡>65歲且接受全量化療；既往接受過(guò)化療或放療；持續(xù)中性粒細(xì)胞減少癥(>10d)；腫瘤侵犯骨髓；近期手術(shù)和(或)開(kāi)放性創(chuàng)傷；全身體能狀況較差，合并其他疾病，如肝(血清膽紅素超過(guò)正常值2倍以上)、腎(肌酐清除率≤50ml/min)、心、肺、內(nèi)分泌等基礎(chǔ)疾病；營(yíng)養(yǎng)狀況差；慢性免疫抑制狀態(tài)，如人免疫缺陷病毒感染、器官移植和移植后的長(zhǎng)期免疫抑制等；晚期疾病。臨床上需要根據(jù)患者的具體情況進(jìn)行個(gè)體化的判斷和決策。4.患者自身因素三、FN的定義和風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估預(yù)防性使用G-CSF1504預(yù)防性使用G-CSF的臨床獲益FN的一級(jí)預(yù)防FN的二級(jí)預(yù)防rhG-CSF和長(zhǎng)效PEG-rhG-GSF有研究表明，預(yù)防性使用G-CSF可以降低包括淋巴瘤、肺癌、乳腺癌等多種腫瘤患者FN的發(fā)生率、持續(xù)時(shí)間和嚴(yán)重程度，降低隨后的感染率和住院率，并改善患者按期進(jìn)行全劑量強(qiáng)度化療的情況。薈萃分析證實(shí)，預(yù)防性使用G-CSF可以降低中性粒細(xì)胞減少癥的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)和感染概率。一項(xiàng)薈萃分析納入3493例成年實(shí)體瘤和淋巴瘤患者，研究結(jié)果表明，預(yù)防性使用G-CSF降低了FN的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)(RR＝0.54，P<0.001)，提高了化療的相對(duì)劑量強(qiáng)度(P＝0.001)，并顯著降低了患者感染相關(guān)的死亡率(RR＝0.55，P＝0.018)和化療期間早期死亡率(RR＝0.60，P＝0.002)。G-CSF的預(yù)防可用于FN的一級(jí)預(yù)防、二級(jí)預(yù)防以及接受根治性劑量密集方案化療的患者在化療后進(jìn)行G-CSF的支持治療。1.預(yù)防性使用G-CSF的臨床獲益四、預(yù)防性使用G-CSF以下情況推薦使用G-CSF進(jìn)行一級(jí)預(yù)防以下情況不推薦使用G-CSF進(jìn)行一級(jí)預(yù)防接受FN高危化療方案的患者；接受FN中?；煼桨傅幕颊呷绻橛猩鲜觥?個(gè)患者自身風(fēng)險(xiǎn)因素；接受根治性或輔助性化療的患者，為保障化療劑量足量進(jìn)行；接受輔助或根治性劑量密集方案化療的患者，如尿路上皮癌接受新輔助劑量密集MVAC方案(氨甲喋呤+長(zhǎng)春花堿+阿霉素+順鉑)、高危乳腺癌接受劑量密集AC-T方案(多柔比星+環(huán)磷酰胺序貫紫杉醇)等。接受FN中?；煼桨盖也话橛谢颊咦陨盹L(fēng)險(xiǎn)因素的患者；接受FN低危化療方案的患者；接受姑息性化療患者G-CSF的預(yù)防作用尚無(wú)定論，需要醫(yī)師和患者雙方評(píng)估風(fēng)險(xiǎn)-效益比。如果因患者自身因素導(dǎo)致FN風(fēng)險(xiǎn)增加，可考慮預(yù)防性使用G-CSF；如果FN風(fēng)險(xiǎn)增加與化療方案相關(guān)，推薦更換為骨髓不良反應(yīng)更小的方案或降低藥物劑量以減少FN的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。一級(jí)預(yù)防指首次使用具有骨髓抑制的化療藥物后24~72h使用G-CSF，以預(yù)防FN的發(fā)生。2.

FN的一級(jí)預(yù)防四、預(yù)防性使用G-CSF二級(jí)預(yù)防：指患者在第2個(gè)周期和后續(xù)每周期化療之前要對(duì)患者進(jìn)行FN風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，如果患者前1個(gè)周期化療在未預(yù)防性使用G-CSF的情況下發(fā)生過(guò)FN或劑量限制性中性粒細(xì)胞減少性事件，下次化療后預(yù)防性使用G-CSF。劑量限制性中性粒細(xì)胞減少性事件指嚴(yán)重的粒細(xì)胞下降達(dá)到最低點(diǎn)或粒細(xì)胞下降程度影響到化療藥物的劑量。二級(jí)預(yù)防同時(shí)還可促進(jìn)前1個(gè)周期化療導(dǎo)致粒細(xì)胞下降的恢復(fù)過(guò)程，保障下個(gè)周期化療的劑量以及按時(shí)進(jìn)行。如果患者在前1個(gè)周期化療后發(fā)生了嚴(yán)重的粒細(xì)胞下降或FN，需考慮本周期降低化療藥物的劑量，但當(dāng)患者是以治愈作為治療目的時(shí)，應(yīng)慎重考慮化療藥物的減量。如果患者前1個(gè)周期化療在未預(yù)防性使用G-CSF的情況下未發(fā)生過(guò)FN或劑量限制性中性粒細(xì)胞減少性事件，本周期不推薦預(yù)防性使用G-CSF，下一周期化療之前需重復(fù)評(píng)估。3.FN的二級(jí)預(yù)防G-CSF預(yù)防使用可選擇短效rhG-CSF多次注射，也可選擇半衰期更長(zhǎng)的PEG-rhG-GSF單次注射。短效rhG-CSF主要經(jīng)腎臟清除，PEG-rhG-GSF主要經(jīng)中性粒細(xì)胞介導(dǎo)清除。目前中國(guó)已經(jīng)上市的rhG-CSF和PEG-rhG-CSF藥物見(jiàn)表3。4.rhG-CSF和長(zhǎng)效PEG-rhG-GSF01rhG-CSF短效，每日劑量為5μg/kg(按四舍五入原則計(jì)算至最接近的藥瓶劑量)，1次/d，化療后次日即開(kāi)始每天使用，最長(zhǎng)使用至化療后3~4d內(nèi)開(kāi)始每天持續(xù)用藥，直至中性粒細(xì)胞恢復(fù)正?；蚪咏Ｋ?，但對(duì)于接受14d化療方案的患者，應(yīng)該在化療開(kāi)始后的第7天注射rhG-CSF。02PEG-rhG-CSF長(zhǎng)效，單次劑量為成人6mg，兒童100mcg/kg(單次最大劑量為6mg)，平均半衰期47h，每周期僅需注射1次；基于已有證據(jù)，PEG-rhG-GSF可用于3周或2周化療方案后中性粒細(xì)胞下降的預(yù)防，每周化療方案不推薦使用；每周期化療后24~72h使用，推薦與下一周期化療至少間隔時(shí)間為12d。4.rhG-CSF和長(zhǎng)效PEG-rhG-GSF03特別說(shuō)明同步放化療患者不推薦預(yù)防性使用rhG-CSF；粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞集落刺激因子沙格司亭不再推薦用于FN的預(yù)防；皮下注射是所有rhG-CSF的首選給藥方式；預(yù)防性使用G-CSF的患者，若化療前1d的中性粒細(xì)胞>30×109/L或白細(xì)胞計(jì)數(shù)>50×109/L，則本周期G-CSF用量需減半；rhG-CSF和PEG-rhG-CSF禁止用于對(duì)G-CSF有嚴(yán)重過(guò)敏反應(yīng)史的患者和有嚴(yán)重肝腎心肺功能障礙的患者，對(duì)于有藥物過(guò)敏史或過(guò)敏體質(zhì)的患者應(yīng)慎重給藥；rhG-CSF不可與氟尿嘧啶類(lèi)、依托泊苷、放線(xiàn)菌素D等化療藥物配伍，以及不可與頭孢類(lèi)抗生素、甲硝唑、克林霉素、低分子肝素鈉、甘露醇、呋塞米等藥物配伍；rhG-CSF不推薦與替吉奧和卡培他濱等口服化療藥同時(shí)使用，待白細(xì)胞和中性粒細(xì)胞恢復(fù)正常后可考慮恢復(fù)口服化療藥的使用。4.rhG-CSF和長(zhǎng)效PEG-rhG-GSF中性粒細(xì)胞減少患者治療性使用G-CSF2205對(duì)發(fā)生FN的患者對(duì)于嚴(yán)重中性粒細(xì)胞減少但不伴有發(fā)熱的患者對(duì)化療后發(fā)生嚴(yán)重中性粒細(xì)胞減少但無(wú)發(fā)熱的患者對(duì)化療后發(fā)生嚴(yán)重中性粒細(xì)胞減少但無(wú)發(fā)熱的患者，不推薦常規(guī)治療性使用G-CSF。對(duì)于嚴(yán)重中性粒細(xì)胞減少但不伴有發(fā)熱的患者，治療性使用G-CSF并未降低住院率或感染率。對(duì)發(fā)生FN的患者治療性使用G-CSF與安慰劑相比可顯著縮短FN的持續(xù)時(shí)間、抗生素的使用時(shí)間和患者的住院時(shí)間。治療性使用G-CSF是指針對(duì)已經(jīng)出現(xiàn)中性粒細(xì)胞減少的患者進(jìn)行治療性應(yīng)用G-CSF。五、中性粒細(xì)胞減少患者治療性使用G-CSF對(duì)于確診FN的患者，需要分以下情況進(jìn)行處理：用法用量：對(duì)于本周期化療后曾預(yù)防性使用PEG-rhG-GSF的患者，不建議額外補(bǔ)充rhG-CSF；對(duì)于未預(yù)防性使用rhG-CSF的患者，需進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，如果存在并發(fā)感染風(fēng)險(xiǎn)因素可考慮治療性使用rhG-CSF，如果不伴有并發(fā)感染風(fēng)險(xiǎn)，不推薦治療性使用G-CSF?；颊叩闹饕腥撅L(fēng)險(xiǎn)因素包括膿毒血癥、患者年齡>65歲、ANC<0.5×109/L、中性粒細(xì)胞持續(xù)減少時(shí)間預(yù)計(jì)>10d、合并有肺炎或其他感染疾病、侵襲性的真菌感染、住院期間伴發(fā)熱、既往曾發(fā)生過(guò)FN。治療性使用G-CSF的具體用法為rhG-CSF5μg/(kg·d)，皮下注射，持續(xù)給藥直至ANC恢復(fù)正常或者接近正常水平。需要說(shuō)明的是治療性G-CSF不推薦使用PEG-rhG-GSF。五、中性粒細(xì)胞減少患者治療性使用G-CSFG-CSF不良反應(yīng)及處理原則2506骨痛10%~30%的患者發(fā)生輕度至中度骨痛，非甾體類(lèi)抗炎藥通?？梢杂行Э刂瓢Y狀，但由于合并癥、不良反應(yīng)、藥物與藥物的相互作用以及藥物與疾病的相互作用，非甾體抗炎藥可能不適合所有接受G-CSF支持的化療患者。目前并不推薦降低G-CSF的劑量來(lái)治療G-CSF相關(guān)性骨痛。01過(guò)敏反應(yīng)包括皮膚、心血管系統(tǒng)或呼吸系統(tǒng)的過(guò)敏反應(yīng)。02脾臟破裂有病例報(bào)道顯示，患者在使用G-CSF后出現(xiàn)脾臟破裂，其中一些有致死風(fēng)險(xiǎn)，脾臟破裂多發(fā)生在潛在造血功能障礙患者、實(shí)體腫瘤患者和健康的外周血造血干細(xì)胞供者中。如果患者出現(xiàn)腹痛(尤其是左上腹)、惡心嘔吐及逐漸加重的貧血等臨床癥狀，需警惕脾破裂的風(fēng)險(xiǎn)。03六、G-CSF不良反應(yīng)及處理原則肺不良反應(yīng)見(jiàn)于霍奇金淋巴瘤患者接受含博來(lái)霉素方案化療，尤其是ABVD方案(阿霉素+博來(lái)霉素+長(zhǎng)春花堿+達(dá)卡巴嗪)，每2周給予1次博來(lái)霉素后G-CSF治療可引起肺不良反應(yīng)。對(duì)于使用ABVD或StanfordV化療方案(多柔比星+長(zhǎng)春花堿+氮芥+長(zhǎng)春新堿+博來(lái)霉素+足葉乙苷+潑尼松)的經(jīng)典霍奇金淋巴瘤患者不推薦常規(guī)聯(lián)合使用G-CSF。研究表明，在沒(méi)有G-CSF支持的情況下，ABVD可以安全地全量使用。而由于劑量遞增的BEACOPP方案(博來(lái)霉素+依托泊苷+多柔比星+環(huán)磷酰胺+長(zhǎng)春新堿+丙卡巴肼+潑尼松)不良反應(yīng)和治療延遲的高發(fā)生率，推薦將G-CSF支持用于采用該方案治療的霍奇金淋巴瘤患者。04其他潛在不良反應(yīng)急性呼吸窘迫綜合征、肺泡出血、鐮狀細(xì)胞危象等。05六、G-CSF不良反應(yīng)及處理原則感染預(yù)防和治療2807低?；颊叩臀；颊呤侵割A(yù)計(jì)嚴(yán)重中性粒細(xì)胞減少持續(xù)時(shí)間≤7d、無(wú)共存疾病、無(wú)嚴(yán)重肝腎功能障礙的患者，這類(lèi)患者發(fā)生嚴(yán)重并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)較低。高?；颊吒呶；颊邽轭A(yù)計(jì)中性粒細(xì)胞減少(ANC<0.5×109/L)持續(xù)>7d的患者，此外如果FN患者存在持續(xù)性共存疾病或嚴(yán)重肝腎功能障礙，無(wú)論其中性粒細(xì)胞減少持續(xù)多久，均認(rèn)為是高?；颊?。通常根據(jù)FN和嚴(yán)重并發(fā)癥發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的高低將患者分為低危和高危組。目前認(rèn)為大多數(shù)因?qū)嶓w瘤接受常規(guī)化療的患者屬于低?；颊?，而成人血液系統(tǒng)惡性腫瘤患者及造血干細(xì)胞移植受者屬于高?；颊?。七、感染預(yù)防和治療癌癥支持治療多國(guó)協(xié)會(huì)(MASCC)風(fēng)險(xiǎn)指數(shù)(表4)被證實(shí)可以預(yù)測(cè)FN相關(guān)的內(nèi)科并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)，可以作為臨床醫(yī)師選擇整體護(hù)理和治療策略的基本工具。MASCC總分<21分者被判定為高?；颊撸溆酁榈臀；颊撸呶；颊呓ㄗh入院接受靜脈廣譜抗生素的治療，低危的部分患者入院或門(mén)診接受口服抗菌藥物的治療。但MASCC模型有一定局限性，它不能明確患者發(fā)生并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)以及確定哪些患者需要住院治療。七、感染預(yù)防和治療通常使用廣譜抗生素對(duì)無(wú)發(fā)熱的中性粒細(xì)胞減少患者進(jìn)行抗感染預(yù)防以預(yù)防最常見(jiàn)的病原體感染，并不推薦對(duì)所有患者常規(guī)預(yù)防性應(yīng)用廣譜抗生素，可能會(huì)引起其他不良反應(yīng)，如二次感染。低風(fēng)險(xiǎn)中性粒細(xì)胞減少患者預(yù)計(jì)嚴(yán)重的中性粒細(xì)胞減少(ANC<0.5×109/L)持續(xù)時(shí)間≤7d時(shí)不推薦常規(guī)使用抗生素預(yù)防。高風(fēng)險(xiǎn)中性粒細(xì)胞減少患者推薦使用針對(duì)銅綠假單胞菌和其他革蘭陰性桿菌的預(yù)防性方案，常用藥物有左氧氟沙星(1次500或750mg，1次/d，