《藥理學(xué)》課件-第35章 腎上腺皮質(zhì)激素類藥

第三十五章

腎上腺皮質(zhì)激素類藥物第一節(jié)糖皮質(zhì)激素第二節(jié)鹽皮質(zhì)激素第三節(jié)促皮質(zhì)素及皮質(zhì)激素抑制藥重點(diǎn)難點(diǎn)熟悉了解掌握糖皮質(zhì)激素的藥物分類、藥理作用及機(jī)制、臨床應(yīng)用及其不良反應(yīng)。臨床常用的皮質(zhì)激素制劑及用法。鹽皮質(zhì)激素、促皮質(zhì)素及皮質(zhì)激素抑制藥的藥理作用和臨床應(yīng)用。糖皮質(zhì)激素第一節(jié)導(dǎo)入案例患者，女性，32歲，因月經(jīng)量減少、多毛、痤瘡、體重增加、容易感染及挫傷就診。體格檢查：血壓150/95mmHg,血糖8.9mmol/L(正常值<6.5mmol/L),滿月臉，呈向心性肥胖。輔助檢查提示輕微骨質(zhì)疏松，垂體窩正常。尿游離皮質(zhì)醇2200nmol/24h(正常20~250nmol/24h),血漿皮質(zhì)醇870nmol/L(正常值140～690nmol/L),血鉀3.0mmol/L(3.5～5.5nmol/L)。根據(jù)臨床癥狀、體征及地塞米松抑制試驗(yàn)結(jié)果，初步診斷為庫(kù)欣綜合征。問(wèn)題：1）導(dǎo)致該患者發(fā)生庫(kù)欣綜合征原因是什么？該患者必要時(shí)候需要加用哪些藥物進(jìn)行治療？2）長(zhǎng)期使用糖皮質(zhì)激素還有哪些不良反應(yīng)及用藥中應(yīng)注意哪些事項(xiàng)?

激素：為所有內(nèi)分泌腺體所分泌的生物活性物質(zhì)。

特點(diǎn)：具有作用強(qiáng)大、活性高、用量小，作用廣泛。

作用：①調(diào)節(jié)機(jī)體的主要物質(zhì)代謝；

②調(diào)控機(jī)體器官的發(fā)育和功能；

③參與機(jī)體的應(yīng)激反應(yīng)，維持機(jī)體內(nèi)環(huán)境的平衡

腎上腺位于腎臟的上方，左右各一，腎上腺分為兩部分：外周部分為皮質(zhì)，占大部分；中心部分為髓質(zhì)，占小部分。腎上腺皮質(zhì)激素類藥物腎上腺皮質(zhì)激素藥物指天然與合成的腎上腺皮質(zhì)激素及其拮抗藥，臨床常用的皮質(zhì)激素主要是糖皮質(zhì)激素類。腎上腺皮質(zhì)激素是腎上腺皮質(zhì)所分泌的激素的總稱。網(wǎng)狀帶性激素球狀帶鹽皮質(zhì)素束狀帶糖皮質(zhì)素球狀帶束狀帶網(wǎng)狀帶髓質(zhì)皮質(zhì)①束狀帶：糖皮質(zhì)激素(

Glucocorticoids)

代表藥：可的松、氫化可的松作用：影響物質(zhì)代謝過(guò)程受ACTH(AdrenocorticotropicHormone)調(diào)節(jié),②球狀帶：鹽皮質(zhì)激素(Mineralocorticoids)

代表藥：醛固酮作用：水鹽代謝受腎素-血管緊張素(Renine-Angiotensin)調(diào)節(jié)③網(wǎng)狀帶：性激素

腎上腺皮質(zhì)激素：腎上腺皮質(zhì)激素的化學(xué)結(jié)構(gòu)糖皮質(zhì)激素鹽皮質(zhì)激素腎上腺皮質(zhì)激素（Glucocorticosteroids，GC)〔構(gòu)效關(guān)系〕皮質(zhì)激素的基本結(jié)構(gòu)為類固醇(甾體，Steroids),由三個(gè)六元環(huán)與一個(gè)五元環(huán)組成，分別稱為A、B、C、D環(huán)?；钚曰鶊F(tuán)：C3酮基、C4～5雙鍵、C20羰基。糖皮質(zhì)激素與鹽皮質(zhì)激素比較：糖皮質(zhì)激素：可的松(cortisone)、氫化可的松(hydrocortisone)C17有羥基，C11有氧或羥基鹽皮質(zhì)激素:C17無(wú)羥基，C11無(wú)氧或有氧與C18相聯(lián)。*C1～2雙鍵：糖代謝及抗炎作用增加、水鹽代謝減弱（潑尼松，prednisone;潑尼松龍，prednisolone)；*C9引入氟，C16甲基或羥基，使糖代謝及抗炎作用更強(qiáng)、水鹽代謝更弱（地塞米松，dexamathasone);下丘腦垂體CRH腎上腺腎上腺皮質(zhì)激素ACTH

（+）

（+）（—）（—）分泌調(diào)節(jié)的特點(diǎn)：晝夜節(jié)律性負(fù)反饋抑制作用應(yīng)激時(shí)一次性大劑量釋放糖皮質(zhì)激素的分泌調(diào)節(jié)糖皮質(zhì)激素藥物分類：

短效：氫化可的松、可的松作用維持8-12h

中效：潑尼松（強(qiáng)的松）、潑尼松龍（強(qiáng)的松龍）

維持12-36h

長(zhǎng)效：地塞米松、倍他米松維持36-54h

外用：氟氫可的松、氟輕松

類別藥物對(duì)糖皮質(zhì)激素受體的親和力水鹽代謝(比值)糖代謝（比值）抗炎作用（比值）等效劑量（mg）血漿半衰期（min）作用持續(xù)時(shí)間（h）短效氫化可的松1.001.01.01.020.00908～12可的松0.010.80.80.825.00308～12中效潑尼松0.050.84.03.55.006012～36潑尼松龍2.200.84.04.05.0020012～36甲潑尼龍11.900.55.05.04.0018012～36曲安西龍1.9005.05.04.00＞20012～36長(zhǎng)效地塞米松7.10020.0～30.030.00.75100～30036～54倍他米松5.40020.0～30.025.0～35.00.60100～30036～54注：表中水鹽代謝、糖代謝、抗炎作用的比值均以氫化可的松為1計(jì)；等效劑量以氫化可的松為標(biāo)準(zhǔn)計(jì)表：常用糖皮質(zhì)激素類藥物的比較

吸收：口服、注射均易吸收；局部用藥大量可致全身作用.分布：90%與血漿蛋白結(jié)合（80%與皮質(zhì)激素轉(zhuǎn)運(yùn)球蛋白結(jié)合），10%為游離型；

肝、腎疾病時(shí)，游離型GC增加。Why?代謝：肝臟內(nèi)還原代謝（A環(huán)C4-5雙鍵）;肝功不良時(shí)該代謝作用減慢。合用苯巴比妥、苯妥英鈉使其代謝加速。Why?二、體內(nèi)過(guò)程問(wèn)題：某病人患中毒性菌痢，需要用GC，但住院后發(fā)現(xiàn)其有嚴(yán)重肝功能不全，藥房只有強(qiáng)的松和氫化可的松，你會(huì)選擇哪種GC？潑尼松可的松在肝臟轉(zhuǎn)化為氫化可的松潑尼松龍生物效應(yīng)排泄：90%以上在48小時(shí)內(nèi)出現(xiàn)于尿中，尿中其代謝產(chǎn)物；

17-羥皮質(zhì)素、17-羥酮皮質(zhì)素可反映腎上腺-垂體功能。

?

生理劑量影響正常代謝，維持機(jī)體自身穩(wěn)定；?

超生理劑量時(shí)，可產(chǎn)生抗炎、免疫抑制等藥理作用。三、藥理作用及機(jī)制[生理效應(yīng)]1.糖代謝：肝糖元↑、肌糖原↑、血糖↑

①促進(jìn)糖元異生，②使葡萄糖分解減慢③減少機(jī)體對(duì)葡萄糖的利用

※加重、誘發(fā)糖尿病2.蛋白質(zhì)代謝：促進(jìn)分解，抑制合成

※皮膚菲薄、肌肉萎縮、骨質(zhì)疏松、成長(zhǎng)緩慢、淋巴組織萎縮、傷口愈合慢3.脂肪代謝：①促進(jìn)分解，抑制合成②使脂肪重新分布－向心性肥胖（胰島素分泌↑→促進(jìn)脂肪堆積→四肢不敏感、面背部敏感）4.水鹽代謝：弱；

(1)保鈉排鉀→高血壓、水腫

(2)排鈣增加、腸鈣吸收減少→骨質(zhì)疏松5.循環(huán)系統(tǒng)：增加血管平滑肌對(duì)兒茶酚胺的敏感性→提高血管張力、維持血壓6.應(yīng)激反應(yīng)各種刺激→ACTH和GC↑→各種生理效應(yīng)糖皮質(zhì)激素－藥理作用1、抗炎作用：

2、抗免疫作用：

3、抗毒作用

4、抗休克作用：

5、造血系統(tǒng)：

6、其他“四抗一造”藥理作用:超生理劑量時(shí)1.抗炎作用：抗各種原因引起的炎癥，增加機(jī)體耐受力及降低炎癥的血管反應(yīng)性及細(xì)胞反應(yīng)性.抗炎癥各個(gè)階段的反應(yīng)：早期：紅腫熱痛晚期：肉芽組織，疤痕……※注意：在減輕癥狀的同時(shí)，也降低了防御功能，也使炎癥后期組織的修復(fù)功能降低，易使病灶擴(kuò)散，傷口愈合障礙?？寡鬃饔脵C(jī)制：抑制炎性介質(zhì)及調(diào)節(jié)多種細(xì)胞因子的產(chǎn)生與釋放。（1）抑制炎性介質(zhì)的產(chǎn)生與釋放：

①誘導(dǎo)脂皮素1的生成→抑制PLA2→AA↓→PGE2、PGI2、LT生成↓→抗炎；

②誘導(dǎo)ACE(angiotensinconvertingenzyme)→促進(jìn)緩激肽降解→血管擴(kuò)張與疼痛↓→抗炎；③粘附分子及趨化因子的表達(dá)↓白細(xì)胞與血管內(nèi)皮細(xì)胞的粘附↓向炎癥部位的游走與滲出↓（２）調(diào)節(jié)細(xì)胞因子的產(chǎn)生：致炎因子：白細(xì)胞介素(interleukin,IL)-1-6、８、11-13,腫瘤壞死因子(tumornecrosisfactor,TNF)等；抑制致炎因子的基因轉(zhuǎn)錄；抗炎因子：IL-10和IL-1受體拮抗劑;促進(jìn)抗炎因子的表達(dá)。（３）抑制NOS的活性：NO能增加炎性部位的滲出、水腫形成及組織損傷等。Question?糖皮質(zhì)激素的抗炎作用機(jī)理和阿司匹林的抗炎作用機(jī)理有何區(qū)別？

2.

免疫抑制：多環(huán)節(jié)抑制激素抑制巨嗜細(xì)胞吞噬，處理抗原小劑量抑制細(xì)胞免疫(T)大劑量干擾體液免疫(B)3.抗毒作用:提高機(jī)體對(duì)細(xì)菌內(nèi)毒素的耐受力。（1）穩(wěn)定溶酶體膜而減少內(nèi)源性致熱源的釋放（2）抑制下丘腦體溫調(diào)節(jié)中樞的反應(yīng)性。4.抗休克：抗炎、免疫抑制、抗毒作用的綜合結(jié)果，也與以下因素有關(guān)：①加強(qiáng)心肌收縮力，心輸出量↑；②擴(kuò)張痙攣血管，降低血管對(duì)某些縮血管物質(zhì)的敏感性，改善微循環(huán)；③穩(wěn)定溶酶體膜，減少心肌抑制因子（myocardialdepressantfactor，MDF）的形成。5.血液、造血系統(tǒng)：三多,兩少.

刺激骨髓造血機(jī)能

*增高：紅細(xì)胞、血小板、中性粒細(xì)胞(功能低下）*降低：淋巴細(xì)胞、嗜酸粒細(xì)胞。6.中樞神經(jīng)：興奮性提高，可誘發(fā)精神失常。

*精神病、癲癇患者慎用7.其他作用：

1）

允許作用（permissiveaction）：糖皮質(zhì)激素對(duì)有些組織細(xì)胞雖無(wú)直接活性，但可給其他激素發(fā)揮作用創(chuàng)造有利條件，稱為允許作用。2）

退熱作用用于嚴(yán)重的中毒性感染，常具有迅速而良好的退熱作用。四、作用機(jī)制

與GCs受體（GCR）結(jié)合后發(fā)揮作用激素結(jié)合區(qū)：與GCs特異結(jié)合DNA結(jié)合區(qū)：與特異DNA相互作用Tau1區(qū)/功能區(qū)：影響轉(zhuǎn)錄性基因活化、介導(dǎo)激素-受體進(jìn)入核內(nèi)（1）GCR的活化：

GCR廣泛存在于許多組織的細(xì)胞漿中，處于非激活狀態(tài)，和幾種蛋白（HSP90、HSP70、親免疫蛋白等）結(jié)合成為復(fù)合體。GC＋GC-R結(jié)合HSP90等蛋白脫離GC?GC-R復(fù)合物（活化的GC-R）與特異性DNA位點(diǎn)（promoter)結(jié)合進(jìn)入細(xì)胞核內(nèi)基因轉(zhuǎn)錄增加或減少mRNA水平改變改變相關(guān)蛋白的水平生物學(xué)效應(yīng)五、糖皮質(zhì)激素臨床應(yīng)用

1.替代療法

2.嚴(yán)重急性感染3.防止某些炎癥的后遺癥4.自身免疫性疾病5.抗休克6.血液病7.局部應(yīng)用

1.替代療法適用于治療腎上腺皮質(zhì)功能不全癥（腎上腺危象和Addison’s?。?、腦垂體前葉功能減退癥及腎上腺次全切除術(shù)后。五、糖皮質(zhì)激素臨床應(yīng)用2.嚴(yán)重感染*原則上用于嚴(yán)重感染伴有敗血癥者，目的為消除對(duì)機(jī)體有害的炎癥和過(guò)敏反應(yīng)，緩解癥狀，防止腦、心等重要器官的損害，利于病人度過(guò)危險(xiǎn)期。必須指出：☆

GC無(wú)抗菌作用，且降低機(jī)體的防御功能，必須伍用足量的抗生素；☆

病毒感染一般不用，無(wú)抗病毒作用，用后感染易擴(kuò)散；☆

防止某些炎癥的后遺癥，避免粘連影響功能。3.自身免疫性疾病、過(guò)敏性疾病、異體器官移植排斥反應(yīng)。風(fēng)濕病、紅斑狼瘡、腎病綜合征等，緩解癥狀過(guò)敏性皮炎、血管神經(jīng)性水腫、輸血反應(yīng)等，緩解癥狀梭形腫脹天鵝頸樣畸形尺側(cè)偏斜類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎：機(jī)體免疫功能異?！ぱ住P(guān)節(jié)炎系統(tǒng)性紅斑狼瘡：Nephroticsyndrome尿蛋白>3.5g/d以上；血漿白蛋白<30g/L；水腫；高血脂。4.抗休克：

輔助治療。感染中毒性休克為首選，過(guò)敏性休克為次選，心源性休克要結(jié)合病因，低血容量休克補(bǔ)液。5.血液病：

急性淋巴細(xì)胞性白血病，再障，粒細(xì)胞減少，血小板減少癥等。6.局部應(yīng)用：

皮膚，眼,呼吸道。1.長(zhǎng)期大量應(yīng)用引起：(1)類腎上腺皮質(zhì)功能亢進(jìn)綜合征（柯興征，cushingsyndrome）脂質(zhì)代謝紊亂：向心性肥胖、滿月臉、水牛背、多血質(zhì)、紫紋等。鎖骨上窩脂肪墊。頰部及鎖骨上窩脂肪堆積有特征性。六、不良反應(yīng)及注意事項(xiàng)

2）蛋白質(zhì)代謝紊亂：皮膚變薄，皮膚彈性纖維斷裂，可見(jiàn)微血管的紅色。毛細(xì)血管脆性增加易有皮下淤血。肌萎縮及無(wú)力。骨質(zhì)疏松，病理性骨折。(2)誘發(fā)或加重感染(3)誘發(fā)或加重潰瘍、穿孔(4)高血壓、動(dòng)脈粥樣硬化(5)骨質(zhì)疏松、肌肉萎縮、傷口愈合慢，發(fā)育障礙，致畸胎(6)精神失常2.停藥反應(yīng)(1)醫(yī)源性腎上腺皮質(zhì)功能不全☆長(zhǎng)期應(yīng)用GCs→下丘腦-垂體-腎上腺皮質(zhì)系統(tǒng)抑制→ACTH分泌↓→腎上腺皮質(zhì)功能↓；

☆此時(shí)停藥：外源性減少、內(nèi)源性不足→醫(yī)源性腎上腺皮質(zhì)功能不全☆注意：①不要突然停藥，②盡量降低每日維持量或采用隔日給藥，③停藥數(shù)月后遇應(yīng)激情況要給予足量的GC。(2)反跳現(xiàn)象及停藥癥狀

反跳現(xiàn)象：長(zhǎng)期用藥因減量太快或是突然停藥所致原發(fā)病復(fù)發(fā)或加重。對(duì)激素的依賴性及病情尚未控制。

停藥癥狀：出現(xiàn)原來(lái)沒(méi)有的癥狀－肌痛、乏力、發(fā)熱、情緒低沉等[療程與用法]大劑量突擊療法：危重病人的搶救；一般劑量長(zhǎng)程療法：慢性疾病反復(fù)發(fā)作，腎病綜合征、支氣管哮喘、結(jié)締組織病等；局部應(yīng)用：用于皮膚病眼病，可用氫化考的松及潑尼松龍等小劑量替代療法：用于垂體前葉功能減退，阿狄森氏病等。隔日療法：小劑量替代療法一般劑量長(zhǎng)期療法大劑量突擊療法隔日療法糖皮質(zhì)激素類藥物的給藥方法氫化可的松注射液與輸液的配伍氫化可的松在水中幾乎不溶解（溶解度0.028％）,其注射液是以稀乙醇(50％)為溶劑制成的(5mg/ml)。該藥不可直接注射，必須加入輸液（5%葡萄糖液或0.9%氯化鈉液）。每20ml注射液（含藥100mg）需要用輸液500ml,終濃度為0.2mg/ml，可良好溶解。如若輸液量不足或振搖不勻，可產(chǎn)生不溶性沉淀。因注射液中含乙醇，乙醛脫氫酶缺乏者使用后可引起二硫侖（雙硫醒）反應(yīng)，禁忌使用。

*隔日療法：根據(jù)腎上腺皮質(zhì)激素分泌的晝夜節(jié)律性，將一日或兩日的總藥量在隔日早晨一次給予?；颊?，男，60歲，因支氣管哮喘入院，患者還伴有高血壓及糖尿病。醫(yī)生處方如下，分析是否合理用藥，為什么？RP：①0.9％生理鹽水100ml，氨茶堿0.25g，地塞米松5mg，iv.gtt；②特布他林2.5mg，p.o.b.i.d處方分析分析：該處方不合理。因地塞米松可致血糖、血壓升高，對(duì)糖尿病、高血壓患者不利。特布他林也會(huì)引起血糖和血壓升高，臨床禁用于高血壓、糖尿病患者。同時(shí)特布他林與氨茶堿合用時(shí)，應(yīng)適當(dāng)減少氨茶堿的用藥劑量。

鹽皮質(zhì)激素第二節(jié)醛固酮主要作用于腎臟的遠(yuǎn)曲小管，促進(jìn)Na+、Cl-的重吸收和K+、H+的排出，其中潴Na+的作用是原發(fā)的。它與下丘腦分泌的抗利尿激素相互協(xié)調(diào)，共同維持體內(nèi)水、電解質(zhì)的平衡。醛固酮潴鈉排鉀機(jī)制可能與類固醇的基因效應(yīng)有關(guān)。去氧皮質(zhì)酮潴鈉作用只有醛固酮的1%～3%，但遠(yuǎn)較氫化可的松大。醛固酮分泌過(guò)多，其顯著的鈉水潴留及排鉀效應(yīng)則可引起低血鉀、組織水腫及高血壓。若鹽皮質(zhì)激素分泌水平過(guò)低會(huì)導(dǎo)致水鈉流失和血壓降低的癥狀。鹽皮質(zhì)激素（mineralocorticoids）主要有醛固酮和去氧皮質(zhì)酮，對(duì)維持機(jī)體正常的水、電解質(zhì)代謝起著重要作用。一、藥理作用及機(jī)制臨床上鹽皮質(zhì)激素常與氫化可的松等合用作為替代療法，用于慢性腎上腺皮質(zhì)功能減退癥，以糾正患者失鈉、失水和鉀潴留等，恢復(fù)水和電解質(zhì)的平衡。替代療法的同時(shí)，每日須補(bǔ)充食鹽6～10g。二、臨床應(yīng)用促皮質(zhì)素及皮質(zhì)激素抑制藥第三節(jié)促腎上腺皮質(zhì)激素（adrenocorticotropin，ACTH）由垂體前葉嗜堿細(xì)胞合成分泌，是一種由39個(gè)氨基酸組成的多肽，ACTH的生理活性主要依賴于前24個(gè)氨基酸殘基，氨基酸殘基25～39則主要與ACTH的免疫原性有關(guān)。ACTH的合成和分泌受到