雙免治療及抗體藥物偶聯(lián)物在晚期胃癌治療中應(yīng)用進(jìn)展2024（全文）

雙免治療及抗體藥物偶聯(lián)物在晚期胃癌治療中應(yīng)用進(jìn)展2024(全文)2010年，ToGA研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，靶向人類表皮生長因子受體2(humanepidermalgrowthfactorreceptor2,ERBB2,亦稱HER2)治療[曲PD-1)及其配體(programmeddeath-ligand1,PD-L1)抗胞的直接殺傷作用，如靶向PD-1/抗細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞相關(guān)抗原4 1.1抗PD-1/PD-L1單抗和CTLA-4單抗聯(lián)合疫反應(yīng)的早期階段抑制T細(xì)胞的活化[6]。CTLA-4在調(diào)節(jié)性T細(xì)胞 顆粒酶B等細(xì)胞因子的釋放，抑制Treg功能，增強(qiáng)抗腫瘤免疫[11]。1.1.2臨床應(yīng)用PD-1抗體納武利尤單抗(Nivoluma聯(lián)合CTLA-4抗體伊匹木單抗(Ipilimumab,IPI)治療最早于2016年該研究共分為3個(gè)隊(duì)列，分別為NIVO3mg/kg、NIVO1mg/kg聯(lián)合vs.12%),但其中位總生存期(overallsurvival,OS)與NIVO單藥組相似(6.9個(gè)月vs.6.2個(gè)月)?？赡茉蛑皇荘D-L1陽性與高度微衛(wèi)星不穩(wěn)定(microsatelliteinstability-high,MSI-H)人群比例在NIVO組較高。同時(shí)，≥Ⅲ級(jí)治療相關(guān)不良反應(yīng)(treatment-relatedadverse研究基于Checkmate032研究的結(jié)果繼續(xù)選擇了NIVO1+IPI3劑量組，11.8個(gè)月),但在中位緩解持續(xù)時(shí)間(durationofresponse,DoR)上驗(yàn)亦未能達(dá)到4個(gè)月無進(jìn)展生存率的主要終點(diǎn)(57.8%vs.44.7%),但雙免組1年內(nèi)疾病控制率(diseasecontrolrate,DCR)顯著提高(15.2%Vs.4.3%)[15]。AIOMOONLIGHT研同時(shí)聯(lián)合NIVO+IPI對(duì)比FOLFOX誘導(dǎo)后序貫NIVO+IPI顯著提高了6個(gè)月無進(jìn)展生存率(60%vs.30%,P=0.026也顯著增高(70.0%vs.43.3%)[16]。因此，對(duì)于雙免聯(lián)合用藥的劑量IgG1單克隆抗體，其Fc端可通過抗體依賴細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒性作用 PFS)延長1.7個(gè)月(7.0個(gè)月vs.5.3個(gè)月),中位OS延長4.2個(gè)月(15個(gè)月vs.10.8個(gè)月);并在預(yù)設(shè)的所有PD-L1聯(lián)合陽性評(píng)分(CPS)分層月vs.5.5個(gè)月)和中位OS(12.9個(gè)月vs.8.9個(gè)月),同時(shí)未觀察到難以控制的不良反應(yīng)[18]。療組顯著改善病人ORR(70%vs.57%)和OS(未達(dá)到vs.10個(gè)月),死亡風(fēng)險(xiǎn)下降72%[4]。但該研究因出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)而中癌一線治療的ORR為62.1%,其中3例(10%)病人達(dá)完全緩解，DCR為79.3%,中位PFS為13.8個(gè)月。該研究還發(fā)現(xiàn)，與中性粒細(xì)胞與淋巴組的ORR(71.4%vs.53.3%)DCR(92.9%vs.66.7%)6個(gè)月和12個(gè)月無進(jìn)展生存率和總生存率均有獲益趨勢(6個(gè)月無進(jìn)展生存率：92%vs.57%;12個(gè)月無進(jìn)展生存率：80%vs.57%,P=0.85;6個(gè)月總生存率：100%vs.79%;12個(gè)月總生存率：100%vs.58%,P=0.051)[19]。療組與曲妥珠單抗+化療組相比，ORR提高22.7%,PFS延長3.6個(gè)月，高達(dá)77.8%,DCR為92.6%,提示靶免結(jié)合去化療模式在HER2陽性晚巴細(xì)胞中。LAG-3與配體主要組織相容性復(fù)合體Ⅱ(ma (EBV)陽性與MLH1缺陷胃癌中高度富集[23]。這為同時(shí)靶向RELATIVITY-060是一項(xiàng)探討使用NIVO和瑞拉利單抗未能提高ORR(48%vs.61%)中位PFS(7.0個(gè)月vs.8.3個(gè)月)及中位OS(13.5個(gè)月vs.16個(gè)月)[24]。但亞組分析發(fā)現(xiàn)，在LAG-3表達(dá)Ib期研究結(jié)果[25]。在該項(xiàng)研究中，聯(lián)合治療方式的ORR為88.2%,化為Tregs并上調(diào)Foxp3表達(dá)，發(fā)揮免疫抑制功能。Sathe等[27]發(fā)研究是一項(xiàng)I/Ib期開放標(biāo)簽利單抗(Ociperlimab)]聯(lián)合抗PD-1抗體[替雷利珠(Tislelizumab)]在IV期胃癌中的安全性和療效。在59例胃位DoR為8.6個(gè)月，中位PFS為7.3個(gè)月[29]。該會(huì)議同期公布了中位PFS未達(dá)到；6個(gè)月的無進(jìn)展生存率為77%。在PD-L1腫瘤區(qū)域陽性評(píng)分(tumorareapositivi進(jìn)一步提升至80%,其中1例病人獲得完全緩解；6個(gè)月無進(jìn)展生存率為93%,顯著優(yōu)于TAP<5%組(ORR:46%,6個(gè)月無進(jìn)展生存率：66%)2.1HER2靶向ADC類藥物2.1.1恩美曲妥珠單抗恩美曲妥珠單抗(Trastuzumab與TDM1療效呈顯著正相關(guān)[32]。此外，T-DM1的連接子不可裂解，倍)[33]因此，即使在HER2低表達(dá)的腫瘤細(xì)胞中，DS-8201也保留體腫瘤病人的I期研究。該項(xiàng)研究納入44例晚期HER2陽性胃癌病人，ORR為43.2%[34]。由此開展了DESTINY系列研究。多中心、Ⅱ期研究DESTINY-Gastric01旨在評(píng)估使用DS-8201對(duì)比化療(紫杉醇或伊立個(gè)月vs.3.5個(gè)月)和OS(12.5個(gè)月vs.8.4個(gè)月，P=0.01)顯著優(yōu)于化療組[35]。基于該研究，DS-8201成為首個(gè)被美國FDA批準(zhǔn)用于治療接受過至少2種方案的HER2陽性晚期胃癌病人的ADC類藥物。探索-,IHC1+]。在IHC2+/ISH-病人中，DS-8201的ORR達(dá)26.3%,中位OS達(dá)7.8個(gè)月，中位PFS達(dá)4.4個(gè)月，DCR達(dá)89.5%;在IHC1+人群標(biāo)準(zhǔn)二線治療方案(雷莫西尤單抗聯(lián)合紫杉醇)在HER2陽性晚期胃癌病(化靶、化靶免、以及靶免去化療模式)一線治療HER2陽性晚期胃癌病2.1.3RC48RC48為我國自主研發(fā)的ADC類藥物[37]。與DS-8201不同點(diǎn)主要表現(xiàn)為以下4點(diǎn)：(1)RC-48采用了一種新型的經(jīng)該項(xiàng)研究結(jié)果與既往二線治療數(shù)據(jù)相近，ORR為24.8%,中位PFS為4.1個(gè)月，中位OS為7.9個(gè)月，中位DoR為24.8個(gè)月。盡管于Destiny-Gastric01研究的療效，但其中位DoR延長近6倍，促使中地?cái)y帶兩個(gè)小分子藥物，使DAR保持較為恒定的2:1,從而降低了載藥中ORR為37.9%,中位PFS和中位OS分別為4.1、10.7個(gè)月[40]。僅有13.3%的病人發(fā)生了Ⅲ級(jí)TRAEs顯著低于DS-8201和RC48。ARX788于2021年1月被FDA授予胃癌孤兒藥資格，用于HER2陽性胃癌或胃期臨床研究顯示，Claudin18.2單克隆抗體Zobetuximab顯著改善[41-42]。同時(shí)，靶向Claudi期研究結(jié)果顯示，IBI343在Claudin18.2高表達(dá)(≥75%腫瘤細(xì)胞中Claudin18.2IHC≥2+)胃癌病人6mg/kg劑量組中ORR和DCR分別為36.7%和93.3%;8mg/Kg劑量組中ORR和DCR分別為47.1%和88.2%[44-45]。2024年，美國癌癥研究協(xié)會(huì)(AACR)年會(huì)上全球首報(bào)了胃結(jié)果顯示蘆康沙妥珠單抗ORR和DCR分別為22%和80.5%中位DoR中位PFS為3.7個(gè)月，中位OS為7.6個(gè)月，12個(gè)月總生存率為32.6%2.4