抑郁癥的動(dòng)物模型

抑郁癥動(dòng)物模型徐林中國(guó)科學(xué)院昆明動(dòng)物研究所學(xué)習(xí)記憶實(shí)驗(yàn)室重大疾病模型與生物資源利用重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室應(yīng)激與各腦區(qū)的功能新藥研發(fā)中，抑郁癥動(dòng)物模型的主要藥效學(xué)和藥理學(xué)是臨床前必要的指標(biāo)01新藥的臨床試驗(yàn)成功率低，非人靈長(zhǎng)類(lèi)抑郁癥模型成為各大制藥企業(yè)關(guān)注的焦點(diǎn)02如何建立動(dòng)物模型，更好地模擬人類(lèi)抑郁癥的各種特點(diǎn)是研究抑郁癥機(jī)理的重要基礎(chǔ)03存在問(wèn)題賴散01生活無(wú)規(guī)律、不修邊幅02遲鈍03思維、記憶和注意等不如從前04判諾兩人05老頑固的性格，依然如故06消沉07情緒低落，負(fù)疚08焦慮/絕望09導(dǎo)致失眠或多睡，也許自殺念頭10抑郁癥的自評(píng)強(qiáng)迫游泳72sDRL國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)的新藥研究模型強(qiáng)迫游泳(forcedswim)原理：大鼠求生動(dòng)機(jī)的驅(qū)使，在水中掙扎企圖逃出水池。但是通過(guò)努力后卻無(wú)法逃生。最后產(chǎn)生的絕望行為指標(biāo)—不再掙扎！是一種習(xí)得性絕望動(dòng)物模型，幾乎所有的抗抑郁癥藥物能減少絕望行為的指標(biāo)進(jìn)入臨床試驗(yàn)的藥物需要在該模型中有效(主要藥效學(xué)指標(biāo))。但在該模型中有效的藥物，并不保證在人類(lèi)有效強(qiáng)迫游泳72sDRL又稱為獎(jiǎng)勵(lì)延遲，原理：大鼠見(jiàn)到燈光亮后，壓桿能得到飲水獎(jiǎng)勵(lì)，但是必須學(xué)會(huì)見(jiàn)到燈光后等待0、16、32、72s后，再去壓桿才能得到獎(jiǎng)勵(lì)。否則將再次開(kāi)始。在0s時(shí)動(dòng)物的正確率會(huì)高達(dá)100%，隨著延遲的增長(zhǎng)，到72s時(shí)，正確率將降低到60-70%。利用正確率判斷動(dòng)物在延遲獎(jiǎng)勵(lì)中的賴心程度01所有抗抑郁癥藥物均能增強(qiáng)延遲獎(jiǎng)勵(lì)的能力，該模型在新藥研發(fā)中成功率高于強(qiáng)迫游泳，但也不理想。也是臨床前新藥主要藥效學(xué)的必須指標(biāo)0272sDRL01高臺(tái)應(yīng)激02噪音應(yīng)激03擁擠應(yīng)激04母嬰隔離/產(chǎn)前應(yīng)激05旁觀應(yīng)激慢性弱應(yīng)激模型DevelopmentalModelofPsychopathology24-56-71214210AutismSchizoidReactiveAttachmentSeparationAnxietyODDConductDisorderTourettesPDDMentalRetardationAnxietyODDADHDSeparationAnxietyOveranxiousConductDisorderEatingDisorderSchizophreniaDepressionEatingDisorderIdentityDisorder6MOS人類(lèi)抑郁癥發(fā)病具有年齡依賴性，發(fā)育假說(shuō)遺傳特性有，但并不高慢性應(yīng)激，不可逃避的心理應(yīng)激慢性弱應(yīng)激的優(yōu)點(diǎn)5-HT和NE系統(tǒng)功能低下，有效的藥物治療是受體激動(dòng)劑、單氨類(lèi)氧化酶抑制劑、單氨類(lèi)再吸收轉(zhuǎn)運(yùn)體抑制劑01單氨類(lèi)再吸收轉(zhuǎn)運(yùn)體抑制劑還能增強(qiáng)海馬內(nèi)神經(jīng)細(xì)胞的再生；慢性應(yīng)激導(dǎo)致海馬內(nèi)神經(jīng)細(xì)胞的再生停止、神經(jīng)細(xì)胞的凋亡02應(yīng)激對(duì)海馬的影響受杏仁核調(diào)控；抑郁癥病人杏仁核活動(dòng)增高，海馬活動(dòng)降低03抑郁癥的機(jī)理不僅是抑郁癥，創(chuàng)傷后應(yīng)激綜合癥、強(qiáng)迫癥和毒品成癮均可能是記憶疾病抑郁癥是負(fù)性情緒記憶；創(chuàng)傷后應(yīng)激綜合癥是負(fù)性事件記憶；強(qiáng)迫癥是負(fù)性程序記憶；毒品成癮是正-負(fù)性情緒、事件記憶、習(xí)慣化記憶等這些疾病都涉及了杏仁核、海馬、應(yīng)激等如何利用抑郁癥動(dòng)物模型研究記憶的遺忘機(jī)理：永久性記憶，在提取或再先后需要再鞏固，此時(shí)永久性記憶變的脆弱，或容易被修改