卡泊芬凈聯(lián)合伏立康唑治療真菌敗血癥

卡泊芬凈聯(lián)合伏立康唑治療真菌敗血癥病歷特點(diǎn)男性58歲急性發(fā)病，慢性病程反復(fù)寒戰(zhàn)、高熱15個(gè)月病歷特點(diǎn)發(fā)熱特點(diǎn)在1-2小時(shí)內(nèi)體溫上升到39℃-40℃發(fā)熱前多有寒戰(zhàn)持續(xù)約30分鐘，發(fā)熱無(wú)晝夜規(guī)律發(fā)熱多數(shù)出現(xiàn)在停用抗菌素后1-3天，近期在使用抗菌素時(shí)也可出現(xiàn)發(fā)熱后使用或改變抗菌素24-48小時(shí)內(nèi)體溫可降至正常，維持體溫正常最長(zhǎng)時(shí)間為77天。病例特點(diǎn)15個(gè)月前因腹痛診斷“急性膽源性胰腺炎”發(fā)作第8天行ERCP+EST+鼻膽管引流術(shù)，引流8天后拔管，過(guò)程順利，引流術(shù)后3天開(kāi)始寒戰(zhàn)、發(fā)熱；血培養(yǎng)及膽汁培養(yǎng)：大腸桿菌多次腹部MRCP水成像檢查及腹部CT檢查顯示：肝內(nèi)膽管炎。病歷特點(diǎn)既往史顱腦外傷導(dǎo)致“全垂體機(jī)能減退”、“尿崩癥”、“繼發(fā)性癲癇”8年；一直激素替代治療：醋酸氫化可的松、左甲狀腺素鈉片、醋酸去氨加壓素片；“繼發(fā)性高脂血癥”7年；病歷特點(diǎn)體格檢查血壓：170-120/100-60mmHg呼吸：12-30次/分，發(fā)熱時(shí)呼吸偏快脈搏：60-120次/分，發(fā)熱時(shí)心率偏快體溫：最高41℃，使用有效抗生素可下降病歷特點(diǎn)向心性肥胖、皮膚菲薄、胸壁靜脈曲張心肺查體無(wú)異常15月前第一發(fā)病時(shí)右上腹壓痛陽(yáng)性目前腹部查體無(wú)異常，無(wú)明確壓痛點(diǎn)急性膽源性胰腺炎ERCPEST術(shù)后肝內(nèi)膽管炎膿毒血癥（大腸桿菌）全垂體功能低減尿崩癥繼發(fā)性癲癇繼發(fā)性高脂血癥診斷抗菌素治療情況間斷予頭孢哌酮舒巴坦、莫西沙星、替硝唑、依替米星、哌拉西林三唑巴坦、亞胺培南、美羅培南美羅培南：08年12月至09年8月29日，間斷性6次使用，最長(zhǎng)持續(xù)使用時(shí)間77天，出現(xiàn)真菌感染（白色念株菌）停用表1發(fā)熱日期與當(dāng)時(shí)使用的抗生素發(fā)熱日期當(dāng)時(shí)使用的抗生素08.7.13莫西沙星08.7.27、28停用抗生素3天08.8.4頭孢哌酮舒巴坦、替硝唑08.8.29頭孢哌酮舒巴坦08.9.22莫西沙星08.10.14莫西沙星08.12.04哌拉西林三唑巴坦08.12.25頭孢哌酮舒巴坦09.1.4哌拉西林三唑巴坦09.1.10頭孢哌酮舒巴坦09.1.23哌拉西林三唑巴坦09.1.27頭孢哌酮舒巴坦09.2.11哌拉西林三唑巴坦09.2.28哌拉西林三唑巴坦09.3.13停美羅培南3天（未用抗生素）09.3.21頭孢哌酮舒巴坦09.4.14哌拉西林三唑巴坦09.5.12哌拉西林三唑巴坦09.5.18哌拉西林三唑巴坦09.6.8舒普深3g1/12H、依替米星0.11/日09.7.10美羅培南0.5g1/8H（美羅培南減量）09.7.26美羅培南0.5g1/8H（美羅培南減量）（降階梯）0.9.8.25至今連續(xù)發(fā)熱哌拉西林三唑巴坦4.5g/8H深靜脈置管培養(yǎng)09年8月28日拔管后行管頭培養(yǎng)為白色念球菌感染與血培養(yǎng)結(jié)果一致。單擊此處添加標(biāo)題至08年7月開(kāi)始，每次于發(fā)熱復(fù)發(fā)時(shí)即拔除深靜脈管，并做管頭培養(yǎng)均為陰性。單擊此處添加標(biāo)題于09年8月25日發(fā)熱時(shí)從置管側(cè)抽血行血培養(yǎng)及對(duì)側(cè)血培養(yǎng)，置管側(cè)血培養(yǎng)陰性，對(duì)側(cè)為陽(yáng)性。單擊此處添加標(biāo)題腸道菌群的監(jiān)測(cè)：大便球桿比保持在20-30/80-70無(wú)腹瀉等表現(xiàn)肺部霉菌感染：多次痰培養(yǎng)顯示：白色念珠菌患者無(wú)咳嗽、咳痰等臨床表現(xiàn)，給予抗菌素治療體溫降至正常，故未用抗真菌藥物。菌群失調(diào)監(jiān)測(cè)表2血培養(yǎng)結(jié)果與藥敏日期血培養(yǎng)敏感藥物08.7.14膽汁培養(yǎng)：大腸埃希菌G-桿菌（產(chǎn)ESBLS株）頭孢哌酮/舒巴坦、美羅培南、亞胺培南。08.7.14大腸埃希菌G-桿菌（產(chǎn)ESBLS株）頭孢哌酮/舒巴坦、哌拉西林三唑巴坦、美羅培南、亞胺培南。08.7.16膽汁培養(yǎng)：大腸埃希菌G-桿菌（產(chǎn)ESBLS株）頭孢哌酮/舒巴坦、美羅培南、亞胺培南、哌拉西林三唑巴坦、。08.8.03大腸埃希菌G-桿菌（產(chǎn)ESBLS株）頭孢哌酮/舒巴坦、哌拉西林三唑巴坦、美羅培南、亞胺培南。08.8.29大腸埃希菌G-桿菌（產(chǎn)ESBLS株）頭孢哌酮/舒巴坦、哌拉西林三唑巴坦、美羅培南、亞胺培南。08.9.10表皮葡萄球菌G+（產(chǎn)B-LAC）哌拉西林三唑巴坦、美羅培南、亞胺培南。08.9.22大腸埃希菌G-桿菌（產(chǎn)ESBLS株）頭孢哌酮/舒巴坦、哌拉西林三唑巴坦、美羅培南、亞胺培南。08.9.26大腸埃希菌G-桿菌（產(chǎn)ESBLS株）頭孢哌酮/舒巴坦、哌拉西林三唑巴坦、美羅培南、亞胺培南。08.10.14大腸埃希菌G-桿菌（產(chǎn)ESBLS株）頭孢哌酮/舒巴坦、哌拉西林三唑巴坦、美羅培南、亞胺培南。08.12.31大腸埃希菌G-桿菌（產(chǎn)ESBLS株）頭孢哌酮/舒巴坦、哌拉西林三唑巴坦、美羅培南、亞胺培南。09.1.7大腸埃希菌G-桿菌（產(chǎn)ESBLS株）頭孢哌酮/舒巴坦、哌拉西林三唑巴坦、美羅培南、亞胺培南。09.1.9大腸埃希菌G-桿菌（產(chǎn)ESBLS株）頭孢哌酮/舒巴坦、哌拉西林三唑巴坦、美羅培南、亞胺培南。09.2.11大腸埃希菌G-桿菌（產(chǎn)ESBLS株）美羅培南、亞胺培南。09.8.25白色念珠菌伊曲康唑、氟康唑耐藥，兩性霉素、克霉唑、氟胞嘧啶、咪康唑、制霉菌素敏感。09.8.27白色念珠菌伊曲康唑、氟康唑耐藥，兩性霉素、克霉唑、氟胞嘧啶、咪康唑、制霉菌素敏感。09.8.27白色念珠菌伊曲康唑、氟康唑、咪康唑耐藥，兩性霉素、克霉唑、氟胞嘧啶、制霉菌素敏感。09.8.28深靜脈置管培養(yǎng)為白色念珠菌伊曲康唑、氟康唑、咪康唑耐藥，兩性霉素、克霉唑、氟胞嘧啶、制霉菌素敏感。09.8.30白色念珠菌伊曲康唑、氟康唑耐藥，兩性霉素、克霉唑、氟胞嘧啶、制霉菌素敏感。補(bǔ)充診斷真菌敗血癥（白念菌血癥）肝內(nèi)硬化性膽管炎低鉀低鈉血癥卡泊芬凈聯(lián)合伏立康唑的劑量首劑：卡泊芬凈70mg靜滴1/日01次日：卡泊芬凈50mg靜滴1/日023日后仍高熱03卡泊芬凈70mg靜滴1/日持續(xù)30天04（首劑）伏立康唑0.4靜滴1/日05（次日）伏立康唑0.2靜滴2/日持續(xù)20天06伏立康唑0.2口服2/日07抗真菌期間合并使用的抗菌素馬斯平2g1/8小時(shí)阿米卡星0.4g1/日用藥期間發(fā)熱后改為美羅培南1.01/8h體溫降至正常轉(zhuǎn)歸臨床轉(zhuǎn)歸聯(lián)合治療7天后體溫35.8-37℃之間；脈搏88-116次/分；血壓106-160/70-100mmHg之間；呼吸16-34次/分；氧飽和99%（吸氧1.5L/分）。實(shí)驗(yàn)室檢查血培養(yǎng)連續(xù)3次陰性用藥前后肝腎功能對(duì)比用藥前用藥后白細(xì)胞3.58-3.43*109/l5.46*109/l中性粒細(xì)胞N64.9-76%;63.7%血小板PLT70-99110AST83.4105.5ALT32.943.3SCR6245治療前后（1，3）-β-D葡聚糖的變化發(fā)熱前發(fā)熱時(shí)治療1月4.5-28pg/nl84-94.5pg/nl49.8-41pg/nl討論近年來(lái)由于廣譜抗菌藥物的大量使用以及各種有創(chuàng)性診斷和治療手段的廣泛開(kāi)展，深部真菌感染和真菌敗血癥的發(fā)生率呈逐年上升，美國(guó)報(bào)道：念珠菌菌血癥已占醫(yī)院獲得性血行感染中的第4位。由于真菌敗血癥早期診斷和治療存在的困難，使其病死率很高。討論該病人真菌敗血癥診斷依據(jù)？討論可疑真菌敗血癥有原發(fā)的呼吸道或消化道感染，治療未愈或加重；發(fā)熱基礎(chǔ)上出現(xiàn)陣發(fā)性高熱，或最初發(fā)熱控制后復(fù)發(fā)，抗生素治療無(wú)效。呼吸、消化及神經(jīng)系統(tǒng)等癥狀；存在免疫缺陷、長(zhǎng)期用廣譜抗生素、接受侵襲性操作（如中心靜脈管或留置導(dǎo)管、氣管插管或氣管切開(kāi)、機(jī)械通氣，留置導(dǎo)尿管、鼻飼管，血液透析等）的患者出現(xiàn)發(fā)熱，或僅中度發(fā)熱，全身中毒癥狀表現(xiàn)不重，但精神萎靡，全身內(nèi)臟有多發(fā)小膿腫，均應(yīng)懷疑真菌敗血癥的發(fā)生。確診：血培養(yǎng)：血培養(yǎng)真菌陽(yáng)性討論該例患者存在：長(zhǎng)期使用廣譜抗生素接受侵襲性操作，如留置中心靜脈管Becksague等研究：接受中心靜脈置管與未接受以上治療的患者相比，其真菌敗血癥的發(fā)生率為12．3對(duì)3．8。長(zhǎng)期大劑量糖皮質(zhì)激素的應(yīng)用。血培養(yǎng)：白色念珠菌討論該病人有使用卡泊芬凈適應(yīng)癥嗎？討論卡泊芬凈的藥理機(jī)制為非競(jìng)爭(zhēng)性抑制β一(1，3)一D-肽聚糖合成酶，破壞真菌細(xì)胞壁糖酶的合成。哺乳類(lèi)細(xì)胞無(wú)細(xì)胞壁，故該類(lèi)藥物對(duì)人體的毒性較低?？ú捶覂魧?duì)念珠菌屬包括白念珠菌、非白念珠菌屬2004年10月被FDA批準(zhǔn)用于治療侵襲性念珠菌病(包括中性粒細(xì)胞減少癥及非中性粒細(xì)胞減少癥患者的念珠菌血癥)2009指南：中性粒細(xì)胞減少患者的念珠菌血癥大部分患者的一線(xiàn)治療推薦棘白菌素類(lèi)卡泊芬凈：負(fù)荷劑量70mg，隨后50mg/d(A-II)米卡芬凈：100mg/d(A-II)阿尼芬凈：負(fù)荷劑量200mg，隨后100mg/d(A-III)可選治療：唑類(lèi)藥物的使用推薦氟康唑：病情不十分危重，近期未使用過(guò)唑類(lèi)藥物的患者可以選擇負(fù)荷劑量800mg(12mg/kg)，隨后400mg(6mg/kg/d)(B-III)伏立康唑：需要覆蓋其他霉菌時(shí)400mg(6mg/kg)，2次/d，共2劑；隨后200mg(3mg/kg)，2次/d(B-III)2009指南：非中性粒細(xì)胞減少患者的念珠菌血癥大部分成人患者的一線(xiàn)治療推薦(A-I)氟康唑[負(fù)荷劑量800mg(12mg/kg),隨后400mg/d(6mg/kg/d)]棘白菌素類(lèi)卡泊芬凈：負(fù)荷劑量70mg，隨后50mg/d米卡芬凈：100mg/d阿尼芬凈：負(fù)荷劑量200mg，隨后100mg/d針對(duì)不同人群，專(zhuān)家組贊同的用藥選擇棘白菌素類(lèi)(如卡泊芬凈）：中重度～重度患者；近期使用過(guò)唑類(lèi)藥物的患者(A-III)氟康唑：病情不十分危重，近期未使用過(guò)唑類(lèi)藥物的患者(A-III)棘白菌素轉(zhuǎn)換為氟康唑：對(duì)氟康唑敏感（如白色念珠菌）、病情穩(wěn)定的患者(A-II)討論伏立康唑的作用機(jī)制是抑制真菌中由細(xì)胞色素P450酶介導(dǎo)的14α-固醇去甲基化，從而抑制真菌細(xì)胞膜麥角固醇的生物合成，損傷真菌細(xì)胞膜。討論伏立康唑?qū)俚诙铣傻姆颠蜓苌?，?duì)各種酵母菌、絲狀真菌、曲霉菌具有廣譜活性，椐報(bào)道在患者和健康志愿者中都有很好的耐受性，少數(shù)不良反應(yīng)為視覺(jué)障礙、肝功能異常和皮膚反應(yīng)。應(yīng)為視覺(jué)障礙、肝功能異常和皮膚反應(yīng)討論真菌感染的臨床表現(xiàn)無(wú)特殊性，獲得確診的證據(jù)相當(dāng)困難，難以早期確診，常常延誤治療。討論G試驗(yàn)對(duì)真菌感染有指導(dǎo)意義嗎？討論（1，3）-β-D葡聚糖廣泛存在于真菌細(xì)胞壁中，在真菌細(xì)胞的生長(zhǎng)代謝過(guò)程中可自然脫落下來(lái)而進(jìn)入循環(huán)，有試驗(yàn)結(jié)果顯示其在診斷深部真菌感染中意義比較顯著具有較高的診斷敏感度，診斷特異度和陰性預(yù)測(cè)值均接近100％。討論美國(guó)FDA批準(zhǔn)（1，3）-β-D葡聚糖用于血液病、腫瘤等免疫受損的患者侵襲性真菌感染(invasivefungalinfections，IFI)的診斷。該試劑盒對(duì)診斷IFI的敏感性為60％～100％，G試驗(yàn)具有早期診斷的重要意義。G試驗(yàn)在診斷真菌感染的臨床價(jià)值

國(guó)外國(guó)內(nèi)

單次兩次以上單次兩次敏感性100％65％62．5％93．3%％，特異性90％96％89.7％98．3％陽(yáng)