2021肝癌免疫檢查點(diǎn)抑制劑相關(guān)不良反應(yīng)管理中國專家共識(完整版)

2021肝癌免疫檢查點(diǎn)抑制劑相關(guān)不良反應(yīng)管理中國專家共識（完整版）摘要免疫檢查點(diǎn)抑制劑（ICIs）的臨床應(yīng)用顯著改善肝細(xì)胞癌（簡稱肝癌）病人預(yù)后。隨著ICIs在肝癌中的廣泛應(yīng)用，免疫相關(guān)不良反應(yīng)（irAE）越來越受到重視。肝癌復(fù)雜的疾病特征和多手段結(jié)合的治療模式對irAE管理提出挑戰(zhàn)。因此，《肝癌免疫檢查點(diǎn)抑制劑相關(guān)不良反應(yīng)管理中國專家共識（2021版）》編審委員會組織多學(xué)科專家共同討論并制訂該共識。該共識聚焦肝癌irAE管理相關(guān)問題，提出建議，旨在提高臨床醫(yī)師規(guī)范、安全用藥的能力，從而使病人從免疫治療中得到最大獲益。關(guān)鍵詞肝腫瘤；免疫治療；免疫檢查點(diǎn)抑制劑；不良反應(yīng)；管理；專家共識原發(fā)性肝癌是我國常見惡性腫瘤之一。2020年，中國原發(fā)性肝癌新發(fā)病例數(shù)41萬，居惡性腫瘤新發(fā)病例第5位，死亡病例數(shù)39萬，居惡性腫瘤致死病例第2位，其中肝細(xì)胞癌（簡稱肝癌）占原發(fā)性肝癌的85%~90%［1］。近年來，以程序性死亡受體1（programmeddeath?1，PD?1）抗體、程序性死亡配體1（programmeddeathligand?1，PD?L1）抗體和細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞相關(guān)抗原4（cytotoxicTlymphocyteassociatedantigen?4，CTLA?4）抗體為代表的免疫檢查點(diǎn)抑制劑（immunecheckpointinhibitors，ICIs）在肝癌的臨床治療中取得突破性進(jìn)展，但I(xiàn)CIs激活機(jī)體免疫功能的同時，常伴隨免疫相關(guān)不良反應(yīng)（immune-relatedadverseevents，irAE）［2］。已有的研究結(jié)果顯示：肝癌與其他惡性腫瘤比較，行ICIs治療后irAE發(fā)生率相似，但肝臟irAE的發(fā)生率有升高趨勢［3］。肝癌常合并肝硬化并伴有全身表現(xiàn)，病人肝外器官功能障礙可引起與irAE重疊癥狀和體征，或加重irAE嚴(yán)重程度。目前的irAE管理指南未充分考慮肝癌疾病特點(diǎn)，因此，有必要制訂《肝癌免疫檢查點(diǎn)抑制劑相關(guān)不良反應(yīng)管理中國專家共識（2021版）》（以下簡稱共識）。該共識編審委員會邀請相關(guān)專科專家針對肝癌ICIs治療常見irAE、常見irAE的臨床表現(xiàn)及管理、ICIs聯(lián)合其他治療發(fā)生irAE的診斷及管理要點(diǎn)、ICIs與常見合并用藥的聯(lián)合應(yīng)用管理、特殊群體病人應(yīng)用ICIs的管理要點(diǎn)及irAE后免疫治療再挑戰(zhàn)等熱點(diǎn)問題進(jìn)行探討，給予建議，以期為臨床應(yīng)用ICIs治療肝癌提供參考。一、肝癌ICIs治療常見irAE肝癌行ICIs治療時，除ALT和（或）AST升高外，病人不良反應(yīng)與其他惡性腫瘤行ICIs治療的irAE類似，范圍幾乎累及所有器官。免疫治療與局部治療（消融治療、TACE、內(nèi)外放療等）及系統(tǒng)性治療（靶向治療、化療、不同靶點(diǎn)ICIs聯(lián)合治療）的聯(lián)合應(yīng)用會增加病人不良反應(yīng)發(fā)生率，對irAE的診斷和管理造成困難。肝癌行ICIs單藥治療、ICIs聯(lián)合系統(tǒng)性治療（靶向治療、不同靶點(diǎn)ICIs聯(lián)合治療）后，病人各系統(tǒng)irAE發(fā)生率見圖1［4?13］。肝癌病人發(fā)生irAE最常見器官或系統(tǒng)包括皮膚、結(jié)腸、肝臟和內(nèi)分泌系統(tǒng)，其他相對少見但會威脅病人生命的irAE包括間質(zhì)性肺炎和免疫性心肌炎。不同ICIs對應(yīng)的irAE譜不同，CTLA?4抗體引起的irAE主要包括結(jié)腸炎和垂體炎；PD?1和（或）PD?L1抗體常見的irAE包括甲狀腺功能減退和間質(zhì)性肺炎。目前，肝癌行ICIs聯(lián)合局部治療的研究僅為小樣本臨床試驗(yàn)，病人不良反應(yīng)發(fā)生率數(shù)據(jù)可能存在較大偏倚，本文不做過多闡述。二、常見irAE的臨床表現(xiàn)及管理發(fā)生irAE的常見器官或系統(tǒng)包括肝臟、皮膚、胃腸道、胰腺、內(nèi)分泌系統(tǒng)、心臟、腎臟和肺。（一）肝臟ICIs引起的肝臟irAE，稱為免疫介導(dǎo)的肝炎（immune?mediatedhepatitis，IMH）。與傳統(tǒng)治療方式引起的直接性肝損傷或經(jīng)特異性藥物治療引起的肝損傷不同，IMH為間接性肝損傷，主要由機(jī)體免疫反應(yīng)增強(qiáng)所致。1.IMH的診斷：IMH無特征性表現(xiàn)，規(guī)律隨訪的實(shí)驗(yàn)室檢查有助于發(fā)現(xiàn)IMH，確診依賴于組織病理學(xué)檢查。（1）臨床表現(xiàn)IMH發(fā)生較為隱匿，個體表現(xiàn)差異較大，通常無特殊臨床表現(xiàn)或癥狀，也可伴隨其他消化道癥狀，如納差、乏力等。（2）實(shí)驗(yàn)室檢查IMH實(shí)驗(yàn)室檢查表現(xiàn)為ALT、AST升高，伴或不伴TBil或ALP升高。（3）影像學(xué)檢查IMH影像學(xué)檢查無特征性表現(xiàn)。彩色多普勒超聲檢查可表現(xiàn)為肝實(shí)質(zhì)彌漫性回聲信號減弱伴門靜脈分支回聲信號增強(qiáng)，且常伴有膽囊壁增厚或膽囊區(qū)水腫。CT或MRI檢查可顯示彌漫性肝密度減低或T2加權(quán)成像高信號，注射造影劑后呈不均勻強(qiáng)化。發(fā)生嚴(yán)重IMH的病人可能有肝腫大、門靜脈周圍水腫等改變。雖然影像學(xué)檢查無特征性表現(xiàn)，但其可排除腫瘤超進(jìn)展或腫瘤壓迫所致肝功能異常。（4）肝臟穿刺活組織病理學(xué)檢查肝臟穿刺活組織病理學(xué)檢查對IMH診斷極有幫助。PD?1或PD?L1抗體單藥治療引起的IMH主要表現(xiàn)為均勻分布于肝小葉內(nèi)及匯管區(qū)的炎性病變，炎性細(xì)胞以CD8+T淋巴細(xì)胞為主；肝細(xì)胞水腫，伴空泡變、點(diǎn)灶狀壞死等，部分肝細(xì)胞內(nèi)膽汁淤積；可發(fā)現(xiàn)中央靜脈內(nèi)皮、小膽管炎性病變等［14］。少數(shù)發(fā)生嚴(yán)重IMH的病人可發(fā)現(xiàn)門靜脈纖維化改變或淋巴細(xì)胞性膽管炎致膽管缺失綜合征。CTLA?4抗體治療引起的IMH多表現(xiàn)為廣泛肝小葉病變，包括有竇組織細(xì)胞增生和中央靜脈內(nèi)皮炎性病變，CTLA?4抗體治療相關(guān)性肉芽腫性肝炎表現(xiàn)為組織中央有巨噬細(xì)胞環(huán)繞的脂質(zhì)空泡，外圍為纖維蛋白環(huán)，最外層為組織細(xì)胞［15］。2.IMH的鑒別診斷：ICIs引起的IMH，需要與病毒性（包括嗜肝病毒和其他病毒）肝炎復(fù)發(fā)、肝硬化失代償導(dǎo)致肝功能異常、肝癌進(jìn)展、自身免疫性肝炎以及其他合并用藥引起的肝臟毒性進(jìn)行鑒別診斷。HBV、自身抗體等實(shí)驗(yàn)室檢查及影像學(xué)檢查有助于鑒別診斷，肝臟穿刺活組織病理學(xué)檢查結(jié)果可用于最終確診。3.IMH的管理（1）分級管理1級：可不中斷ICIs治療，每周監(jiān)測1次肝功能。2級：需暫緩ICIs治療，口服潑尼松0.5~1mg/（kg·d），每3天監(jiān)測1次肝功能，待肝功能好轉(zhuǎn)后逐步減量。3級：需停止ICIs治療，靜脈滴注甲潑尼龍1~2mg/（kg·d），每1~2d監(jiān)測1次肝功能；降至2級后，可改為等效的潑尼松口服，并逐步減量。4級：需永久停用ICIs治療，病人立即靜脈滴注甲潑尼龍1~2mg/（kg·d）并住院治療，每天監(jiān)測1次肝功能；降至2級后，可改為等效的潑尼松口服，并逐步減量。應(yīng)用激素藥物治療IMH過程需密切監(jiān)測肝功能，激素藥物治療總療程建議>4周。（2）3級以上IMH經(jīng)靜脈滴注激素藥物治療>3d仍無好轉(zhuǎn)，需及時加用嗎替麥考酚酯，口服500~1000mg，2次/d；加用嗎替麥考酚酯仍無好轉(zhuǎn)，可考慮他克莫司聯(lián)合治療；有條件的醫(yī)療中心建議請肝病專科醫(yī)師會診。英夫利昔單克隆抗體因具有潛在肝臟毒性，不推薦用于IMH治療。（3）其他治療：有研究結(jié)果提示經(jīng)激素和嗎替麥考酚酯治療無效的急性重型肝炎可考慮應(yīng)用抗胸腺細(xì)胞球蛋白，此外，血漿置換，IL?6單克隆抗體、CD20單克隆抗體也可用于危重和難治性肝毒性病例治療［16?17］。有經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)療中心可考慮聯(lián)合應(yīng)用上述方法。推薦意見1：目前IMH尚無特異性預(yù)測生物標(biāo)志物，其預(yù)防較為困難。建議在開展ICIs治療前，全面評估病人發(fā)生IMH的易感性，以便在發(fā)生IMH后進(jìn)行評估和診斷。推薦意見2：IMH的處理需合理應(yīng)用激素和免疫抑制劑。3級以上IMH推薦行肝臟穿刺活組織病理學(xué)檢查。對于有經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)療中心，可于ICIs治療后肝功能異常早期行肝臟穿刺活組織病理學(xué)檢查以確診IMH［16，18］。需注意病人ALT、AST升高常伴隨凝血功能異常，會增加行肝臟穿刺時出血發(fā)生率。推薦意見3：ICIs引起的IMH預(yù)后總體較好，病人較少發(fā)生肝功能衰竭或死亡，通常治療1~3個月病人肝功能可恢復(fù)至其治療前水平。（二）皮膚1.irAE的診斷（1）發(fā)疹性藥疹（麻疹型或斑丘疹型藥疹）發(fā)疹性藥疹最為常見，表現(xiàn)為對稱分布于軀干、四肢的紅斑、丘疹，且漸趨融合，一般于1~2周內(nèi)自行消退。斑丘疹型藥疹可能是大皰性藥疹或重癥藥疹的早期表現(xiàn)，對于伴有面部水腫、黏膜受累及皮損疼痛的病人，應(yīng)密切監(jiān)測皮膚損傷的變化。（2）炎癥性皮膚病樣藥物反應(yīng)炎癥性皮膚病樣藥物反應(yīng)可表現(xiàn)為皮膚瘙癢癥、濕疹樣藥疹、銀屑病樣藥疹、苔蘚樣藥疹、輕型多形紅斑樣藥疹、痤瘡樣藥疹（丘疹膿皰性疹）、結(jié)締組織病樣藥物反應(yīng)等。ICIs引起的irAE與原發(fā)疾病如原發(fā)性銀屑病難以直接鑒別，應(yīng)結(jié)合病人用藥史、癥狀潛伏期以及相關(guān)實(shí)驗(yàn)室檢查（血常規(guī)、肝腎功能、自身免疫抗體、皮膚損害活組織病理學(xué)檢查及直接免疫熒光檢查等）綜合診斷。（3）大皰性藥疹大皰性類天皰瘡是大皰性藥疹最常見類型，常發(fā)生于ICIs治療5~6個月后，自身水皰病抗體檢查常顯示BP180抗體陽性。少數(shù)行CTLA?4抗體治療的病人可發(fā)生皰疹樣皮炎性皮膚不良反應(yīng)。（4）嚴(yán)重皮膚不良反應(yīng)（severecutaneousadversereactions，SCARs）［19］SCARs主要包括急性泛發(fā)性發(fā)疹性膿皰?。╝cutegeneralizedexanthematouspustulosis，AGEP）、Stevens?Johnson綜合征、Stevens?Johnson綜合征與中毒性表皮壞死松解癥（toxicepidermalnecrolysis，TEN）重疊、TEN及伴嗜酸性粒細(xì)胞增多和系統(tǒng)癥狀的藥物反應(yīng)（藥物超敏反應(yīng)綜合征）。除皮膚損害外，病人可伴有明顯黏膜受累、發(fā)熱、淋巴結(jié)腫大和肝功能異常等內(nèi)臟器官受累表現(xiàn)。雖然SCARs發(fā)病率較低，但病死率較高。（5）反應(yīng)性皮膚毛細(xì)血管增生癥（reactivecutaneouscapillaryendothelialproliferation，RCCEP）RCCEP是PD?1抗體卡瑞利珠單克隆抗體特有的皮膚不良反應(yīng)，在肝癌病人中發(fā)生率為67%，分級主要為1級和2級［6］。RCCEP的臨床表現(xiàn)主要為紅痣型，亦可呈珍珠型、桑椹型、斑片型和瘤樣型改變，組織病理學(xué)表現(xiàn)為真皮毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞增生。有研究結(jié)果顯示：卡瑞利珠單克隆抗體聯(lián)合化療或阿帕替尼治療肝癌可降低RCCEP發(fā)生率［10，20］。2.irAE的鑒別診斷ICIs引起的皮膚irAE需要與慢性肝?。ㄈ绫筒《拘愿窝祝┘霸l(fā)性膽汁性肝硬化引起的皮膚瘙癢癥，其他藥物（如靶向藥物）引起的皮膚損害以及其他原發(fā)性皮膚疾病如硬皮病、銀屑病等進(jìn)行鑒別診斷。3.irAE的管理推薦意見4：開展ICIs治療前，評估病人發(fā)生皮膚irAE的易感性（銀屑病病史或家族史、結(jié)締組織病史、藥物過敏史等），完善實(shí)驗(yàn)室檢查（血常規(guī)、肝腎功能、自身免疫抗體、皮膚損害活組織病理學(xué)檢查和皮膚直接免疫熒光檢查等），有利于后續(xù)評估和診斷。推薦意見5：行ICIs治療病人發(fā)生皮膚損害，必要時請皮膚科醫(yī)師會診以輔助診斷，難以鑒別診斷時行活組織病理學(xué)檢查。推薦意見6：大部分皮膚irAE經(jīng)早期發(fā)現(xiàn)并對癥治療可及時恢復(fù)，不影響后續(xù)ICIs治療。嚴(yán)重皮膚irAE需暫?；蛴谰猛Ｓ肐CIs治療，給予病人激素和免疫抑制劑治療，并請皮膚科醫(yī)師會診。對于暫停ICIs治療的病人，待irAE分級降至≤1級后，經(jīng)充分溝通可恢復(fù)ICIs治療，但需密切監(jiān)測隨訪。（三）胃腸道及胰腺主要介紹免疫性結(jié)腸炎及胰腺炎。1.免疫性結(jié)腸炎（1）診斷免疫性結(jié)腸炎的診斷主要依據(jù)臨床表現(xiàn)和ICIs用藥史，排除其他誘因如感染、藥物、原發(fā)疾病等綜合判斷。免疫性結(jié)腸炎通常表現(xiàn)為腹瀉、腹痛、黏液便、血便、發(fā)熱等，部分病人可能合并肛周疾病（肛瘺、肛裂、肛門膿腫）［21?22］。（2）鑒別診斷免疫性結(jié)腸炎需與感染性結(jié)腸炎、非甾體抗炎藥物相關(guān)結(jié)腸炎、放射性腸炎、缺血性腸炎等進(jìn)行鑒別診斷。病人發(fā)生腹痛時需與肝癌破裂出血、腫瘤相關(guān)疼痛等進(jìn)行鑒別診斷。可依據(jù)病人病史、腹部增強(qiáng)CT檢查等結(jié)果，經(jīng)消化內(nèi)科醫(yī)師會診并完善結(jié)腸鏡活組織病理學(xué)檢查后進(jìn)行鑒別診斷。（3）管理建議進(jìn)行分級管理［23］。1級：24~48h內(nèi)需密切監(jiān)測病情變化，若癥狀持續(xù)，需行糞便常規(guī)檢查和血常規(guī)檢查，病人需清淡飲食，必要時口服補(bǔ)液、使用止瀉藥物對癥處理。2級：建議行結(jié)腸鏡檢查，并同時開始激素治療［（口服潑尼松或甲潑尼龍1mg/（kg·d）］；若激素治療2~3d癥狀無改善或加重，增加激素劑量至2mg/（kg·d），可考慮增加英夫利昔單克隆抗體或維多珠單克隆抗體治療，并暫停ICIs治療。3~4級：建議行結(jié)腸鏡檢查（必要時增加腹盆腔增強(qiáng)CT檢查），并同時開始激素治療［（靜脈滴注潑尼松或甲潑尼龍1~2mg/（kg·d）］；若激素治療1~2d癥狀無改善或加重，可考慮增加英夫利昔單克隆抗體或維多珠單克隆抗體治療。3級病人永久停用CTLA?4抗體，不良反應(yīng)得到控制后可考慮重啟PD?1和（或）PD?L1抗體治療；4級病人永久停用ICIs。推薦意見7：免疫性結(jié)腸炎需排除其他病因后才能診斷，無法確定時行結(jié)腸鏡活組織病理學(xué)檢查。推薦意見8：≥2級免疫性結(jié)腸炎無需等待結(jié)腸鏡活組織病理學(xué)檢查結(jié)果，盡早應(yīng)用激素和對癥支持治療。2.免疫性胰腺炎：目前肝癌病人免疫性胰腺炎發(fā)生率尚不明確。（1）診斷與鑒別診斷免疫性胰腺炎表現(xiàn)為脂肪酶、淀粉酶升高，伴或不伴腹痛。中度或重度淀粉酶和（或）脂肪酶升高時可行腹部增強(qiáng)CT檢查或MRCP檢查，并結(jié)合病史進(jìn)行診斷。免疫性胰腺炎需與炎癥性腸病、腸易激綜合征、腸梗阻、胃癱、惡心及嘔吐、酒精性損傷、糖尿病等進(jìn)行鑒別診斷。（2）管理［24］輕度無癥狀伴淀粉酶和（或）脂肪酶升高：排除其他因素包括炎癥性腸病、腸易激綜合征、腸梗阻、胃癱、惡心及嘔吐、酒精性損傷、糖尿病等，評估并排除ICIs治療引起的胰腺炎后，可繼續(xù)ICIs治療。中度或重度淀粉酶和（或）脂肪酶升高：排除其他因素包括炎癥性腸病、腸易激綜合征、腸梗阻、胃癱、惡心及嘔吐、酒精性損傷、糖尿病等，同時行腹部增強(qiáng)CT檢查或MRCP檢查，評估并排除ICIs治療引起的胰腺炎，待癥狀緩解后可繼續(xù)行ICIs治療。2級：暫停ICIs治療，請消化內(nèi)科醫(yī)師會診，立即給予水化、抑制胰酶分泌等對癥處理。3級：停用ICIs治療，立即給予水化、抑制胰酶分泌等對癥處理，口服或靜脈滴注潑尼松或甲潑尼龍0.5~1mg/（kg·d）。4級：永久停用ICIs治療，立即給予水化、抑制胰酶分泌等對癥處理，口服或靜脈滴注潑尼松或甲潑尼龍1~2mg/（kg·d）。推薦意見9：排除其他病因，確診為免疫性胰腺炎后，停用ICIs治療，立即給予水化、抑制胰酶分泌等對癥處理，≥3級時給予激素治療。（四）內(nèi)分泌系統(tǒng)內(nèi)分泌系統(tǒng)irAE包括甲狀腺功能障礙或甲狀腺毒癥、垂體炎、腎上腺功能不全和糖尿病等，以甲狀腺功能障礙、垂體炎常見，腎上腺功能不全、糖尿病等少見［25?28］。1.甲狀腺功能障礙：甲狀腺功能障礙是最常見內(nèi)分泌系統(tǒng)irAE，主要包括甲狀腺功能減退癥（簡稱甲減）、甲狀腺功能亢進(jìn)癥（簡稱甲亢）和甲狀腺炎。（1）診斷①臨床表現(xiàn)甲減臨床表現(xiàn)為乏力、疲勞、情緒低落、體質(zhì)量輕度增加、便秘、聲音嘶啞等，嚴(yán)重時會出現(xiàn)認(rèn)知改變，也有部分病人幾乎沒有癥狀。甲亢臨床表現(xiàn)為食欲亢進(jìn)、心悸、易怒、多汗、失眠等。需要注意的是部分原發(fā)性甲減病人早期會出現(xiàn)甲狀腺毒癥表現(xiàn)。②實(shí)驗(yàn)室檢查主要監(jiān)測病人行ICIs治療前后甲狀腺激素水平改變。ICIs誘發(fā)的原發(fā)性甲減，病人血清促甲狀腺激素升高、游離甲狀腺素和（或）游離三碘甲腺原氨酸降低。ICIs誘發(fā)的甲亢，病人血清促甲狀腺激素降低、游離甲狀腺素和（或）游離三碘甲腺原氨酸升高。病人血清促甲狀腺激素降低或正常、游離甲狀腺素和（或）游離三碘甲腺原氨酸降低是繼發(fā)性甲減的特征，但不能排除垂體前葉功能減退。促甲狀腺激素受體抗體及甲狀腺過氧化物酶抗體檢測可呈或不呈陽性改變。（2）鑒別診斷合并肝臟基礎(chǔ)疾病如肝硬化、脂肪肝病人常發(fā)生甲狀腺功能異常，因此，肝癌病人行ICIs治療引起的甲狀腺功能異常需與之進(jìn)行鑒別診斷。肝硬化病人的游離甲狀腺素升高、游離三碘甲腺原氨酸降低，其中游離三碘甲腺原氨酸降低水平主要與肝功能異常程度相關(guān)。完善甲狀腺激素受體抗體及甲狀腺過氧化物酶抗體檢測有利于鑒別診斷。（3）管理①甲減1級：無癥狀，繼續(xù)ICIs治療。2~3級：出現(xiàn)嚴(yán)重癥狀時暫停ICIs治療，待癥狀消失后重啟治療；促甲狀腺激素>10IU/L時，補(bǔ)充甲狀腺素。4級：危及生命，需緊急干預(yù)處理，可參照黏液性水腫昏迷處理，應(yīng)用潑尼松治療，永久停用ICIs。②甲亢1級：無癥狀，繼續(xù)ICIs治療。2~3級：出現(xiàn)嚴(yán)重癥狀時暫停ICIs治療，待癥狀消失后重啟治療；可使用抗甲狀腺藥物甲巰咪唑或丙硫氧嘧啶。4級：危及生命，需緊急干預(yù)處理，參照甲亢危象處理，應(yīng)用潑尼松治療，永久停用ICIs。若癥狀明顯，需使用β?受體阻滯劑（如普萘洛爾）緩解癥狀。4~6周復(fù)查甲狀腺功能，若促甲狀腺激素仍低于正常值，且游離甲狀腺素和（或）游離三碘甲腺原氨酸降低，需及時行攝碘率檢查以排除Graves病。推薦意見10：肝癌病人常伴甲狀腺激素水平異常，需與ICIs治療引起的甲狀腺功能障礙相鑒別，明確診斷后及時對癥處理；甲減需明確病因，需要注意由垂體炎等引起的繼發(fā)性甲減。推薦意見11：2~3級甲減或甲亢可通過暫停ICIs，予以甲狀腺激素補(bǔ)充或抗甲狀腺藥物控制癥狀；4級甲減或甲亢需停用ICIs，應(yīng)用糖皮質(zhì)激素及時處理。2.垂體炎：ICIs治療引起的垂體炎，其臨床癥狀先于實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)異常發(fā)生。（1）診斷①臨床表現(xiàn)常見臨床表現(xiàn)為頭痛和疲勞，其他癥狀包括低血壓、惡心、腹痛、厭食、體質(zhì)量下降、性欲減退、多尿和多飲等。②實(shí)驗(yàn)室檢查ICIs治療引起的垂體炎常缺乏多種激素，包括性激素、胰島素樣生長因子、泌乳素、甲狀腺激素、皮質(zhì)醇和促腎上腺皮質(zhì)激素等。③影像學(xué)檢查MRI檢查可發(fā)現(xiàn)垂體體積中度增大。（2）鑒別診斷ICIs治療引起的垂體炎臨床表現(xiàn)均不典型，因此，臨床上需要與原發(fā)病或其他疾病引起的垂體炎進(jìn)行鑒別診斷。MRI檢查的靈敏度較高，有助于鑒別腫瘤轉(zhuǎn)移、感染性垂體疾病、垂體腺瘤等，但MRI檢查結(jié)果正常不能排除亞臨床垂體炎［29］。（3）管理1級：無癥狀，繼續(xù)ICIs治療。2~3級：暫停ICIs治療，口服醋酸可的松25.0~37.5mg/d，待癥狀緩解后可考慮重啟ICIs治療。出現(xiàn)嚴(yán)重頭痛、低鈉血癥或占位癥狀，靜脈滴注治療劑量糖皮質(zhì)激素如潑尼松1mg/（kg·d），同時結(jié)合病人激素水平予以相應(yīng)補(bǔ)充，需注意激素補(bǔ)充順序。4級：危及生命，需緊急干預(yù)處理，暫停ICIs治療至急性癥狀緩解；靜脈滴注大劑量糖皮質(zhì)激素［潑尼松2mg/（kg·d）或等效藥物］，積極治療原發(fā)病、去除誘因。推薦意見12：頭痛和疲乏是ICIs治療引起垂體炎的常見癥狀，診斷依賴于垂體靶腺激素水平檢測及垂體MRI檢查。推薦意見13：3~4級病人在急性期應(yīng)暫停ICIs治療，定期監(jiān)測激素水平并積極給予相關(guān)激素替代治療。3.內(nèi)分泌系統(tǒng)irAE監(jiān)測篩查流程：為及早識別ICIs治療引起的內(nèi)分泌系統(tǒng)irAE，建議于治療前、中、后期進(jìn)行監(jiān)測篩查。（五）心臟ICIs引起的免疫性心肌炎發(fā)生率較低，但致死率較高。目前肝癌病人免疫性心肌炎發(fā)生率尚不明確，尚未發(fā)現(xiàn)肝癌病人免疫性心肌炎有明顯特征性。1.診斷：免疫性心肌炎的診斷需完善常規(guī)心血管相關(guān)指標(biāo)檢查和評估，包括收集病史、臨床表現(xiàn)、體格檢查資料，完善心肌損傷生物標(biāo)志物、利鈉肽、D?二聚體、心電圖和超聲心動圖等檢查，并進(jìn)行主動檢測（ICIs首次治療后7d內(nèi)及隨后每次治療前后）。（1）臨床表現(xiàn)可表現(xiàn)為無癥狀、輕微癥狀、明顯癥狀或暴發(fā)性心肌炎［30］。初始癥狀多為非特異性，如乏力、心悸和氣短等；重癥心肌炎常伴發(fā)其他irAE，如肌炎，呼吸功能障礙、肝功能異常、甲狀腺功能異常等。典型心肌炎臨床綜合征包括心悸、胸痛、急性或慢性心力衰竭，以及心包炎、心包積液等表現(xiàn)。（2）心電圖約90%的病人心電圖檢查異常，可表現(xiàn)為各種類型的心律失常，其中相對特異性的表現(xiàn)為房室傳導(dǎo)阻滯。（3）心肌損傷生物標(biāo)志物約90%的病人出現(xiàn)肌鈣蛋白升高，且伴臨床癥狀的病人通常升高明顯；約70%的病人出現(xiàn)利鈉肽升高。（4）超聲心動圖<50%的病人出現(xiàn)左心室射血分?jǐn)?shù)下降，其中部分病人表現(xiàn)為嚴(yán)重左心室收縮功能異常（左心室射血分?jǐn)?shù)<35%），可能有節(jié)段室壁運(yùn)動異常、彌漫性左心室收縮功能減退、心腔擴(kuò)大或心室壁增厚等改變［31］。（5）心臟MRI檢查有研究結(jié)果顯示：免疫性心肌炎病人出現(xiàn)心肌晚期釓增強(qiáng)的比例<50%，低于傳統(tǒng)病因所致的心肌炎；約40%的病人左心室射血分?jǐn)?shù)>50%，其他表現(xiàn)包括T2加權(quán)成像短時間反轉(zhuǎn)恢復(fù)序列信號升高［32］。2.鑒別診斷：需要與原發(fā)性心血管疾病加重、急性冠脈綜合征、肺栓塞、腫瘤進(jìn)展及其并發(fā)癥、其他腫瘤治療引起的心血管并發(fā)癥及其他原因所致的心肌炎等進(jìn)行鑒別診斷。3.管理1級：亞臨床心肌損傷。僅有心臟損傷生物標(biāo)志物升高，無心血管癥狀、心電圖、超聲心動圖改變。請心血管科醫(yī)師會診，完善檢查；若心臟損傷標(biāo)志物輕度異常且保持穩(wěn)定，可繼續(xù)ICIs治療；若心臟損傷標(biāo)志物進(jìn)行性升高，應(yīng)暫緩ICIs治療，必要時給予糖皮質(zhì)激素治療；若診斷為無癥狀心肌炎，暫停ICIs治療，立即給予甲潑尼龍治療，初始劑量1~4mg/（kg·d），持續(xù)3~5d后逐漸減量［34］。心臟損傷生物標(biāo)志物恢復(fù)至治療前水平后繼續(xù)激素治療2~4周，可重啟ICIs治療，但需加強(qiáng)監(jiān)測。2級：輕微心血管癥狀，伴心臟損傷生物標(biāo)志物和（或）心電圖異常。病人立即停止ICIs治療并臥床休息，請心血管科醫(yī)師會診，心電監(jiān)護(hù)，完善檢查并立即給予激素治療；若激素治療不敏感，酌情聯(lián)用其他免疫抑制劑；心臟損傷生物標(biāo)志物恢復(fù)至治療前水平后慎重重啟ICIs治療。3~4級：明顯的心血管癥狀或危及生命，永久停用ICIs。病人需住院緊急處理，多學(xué)科團(tuán)隊(duì)（心血管科、危重癥醫(yī)學(xué)科等）會診，ICU級別監(jiān)護(hù)，完善檢查；立即給予甲潑尼龍沖擊治療，500~1000mg/d，持續(xù)3~5d后逐漸減量；心臟損傷生物標(biāo)志物及心臟功能恢復(fù)至治療前水平后繼續(xù)激素治療4周；心律失常病人必要時安裝起搏器，危重癥病人及時給予循環(huán)、呼吸支持；對于激素治療24h無改善病人，聯(lián)用其他免疫抑制劑+血漿置換+生命支持。推薦意見14：通過實(shí)驗(yàn)室檢查和影像學(xué)檢查及早識別心肌炎，并進(jìn)行主動檢測。懷疑為無癥狀或2級以上心肌炎，立即停用ICIs治療，并采用激素常規(guī)治療。激素治療不敏感或無效，可聯(lián)用其他免疫抑制劑，必要時給予血漿置換或生命支持。（六）腎臟急性腎損傷是ICIs治療引起的最常見irAE，應(yīng)用兩種ICIs序貫治療或ICIs聯(lián)合化療會增加急性腎損傷的發(fā)生率［35?36］。1.診斷（1）臨床表現(xiàn)及檢查ICIs治療引起腎臟損傷臨床表現(xiàn)為腎功能快速減退、不同程度的蛋白尿，新發(fā)高血壓病或既往血壓控制良好的高血壓病人出現(xiàn)血壓控制不佳［37?41］。（2）組織病理學(xué)特征急性腎小管間質(zhì)性腎炎是最常見的組織病理學(xué)特征［42］。ICIs治療引起腎小球病變相對少見，其中寡免疫性腎小球腎炎伴血管炎較為常見，其次為足細(xì)胞病變（包括微小病變和局灶節(jié)段腎小球硬化）和C3腎小球病。有研究結(jié)果顯示：約40%腎小球病變的病人合并急性腎小管間質(zhì)性腎炎［43］。目前，ICIs治療引起腎小球病變的發(fā)病率和類型有所增加，對于新發(fā)蛋白尿或者24h尿蛋白定量>1g的病人、蛋白尿合并血尿病人、疑似急性腎小管間質(zhì)性腎炎但常規(guī)劑量激素治療無反應(yīng)的病人，建議盡早轉(zhuǎn)診腎內(nèi)科，必要時行腎臟穿刺活組織病理學(xué)檢查以明確診斷，指導(dǎo)治療。2.鑒別診斷（1）急性腎損傷病因鑒別診斷經(jīng)典的急性腎損傷分為3類：①腎臟灌注不足導(dǎo)致的腎前性腎損傷，如肝癌病人出現(xiàn)嘔吐腹瀉，或因納差攝入食物較少，或合并消化道出血等，需考慮腎前性因素導(dǎo)致的急性腎損傷。②腎小管壞死（缺血或腎毒性物質(zhì)）、腎小球腎炎或間質(zhì)性腎炎所導(dǎo)致的腎實(shí)質(zhì)損傷。ICIs等抗腫瘤藥物是引起急性腎小管間質(zhì)性腎炎的最常見原因，但還需排除其他藥物，如非甾體類消炎藥、造影劑暴露等所致的急性腎損傷。③泌尿道梗阻引起的腎后性腎損傷，應(yīng)用影像學(xué)檢查可以明確診斷，但需排除外溶瘤綜合征等誘發(fā)的腎臟內(nèi)腎后性梗阻。（2）蛋白尿病因鑒別診斷肝癌病人常合并HBV或HCV感染，而HBV或HCV感染是引起繼發(fā)性膜性腎病、膜增生性腎小球腎炎和冷球蛋白血癥相關(guān)性腎病的常見病因，因此，開展ICIs治療前應(yīng)全面評估病人基本情況，明確是否存在腎臟疾病。病人治療前尿液檢查和腎功能檢查均正常，治療過程中出現(xiàn)蛋白尿且伴隨治療療程呈增加趨勢，應(yīng)考慮酪氨酸激酶抑制劑、ICIs等藥物治療所致。此外，還需與肝腎綜合征鑒別，后者主要因肝臟被腫瘤細(xì)胞大量浸潤所致。肝癌病人可發(fā)展為任一類型的急性腎損傷，也可發(fā)生多種病理學(xué)類型的腎小球腎炎［44］。詳細(xì)詢問病史、根據(jù)病情及時行腎臟穿刺活組織病理學(xué)檢查有利于明確診斷。（3）管理1級：可繼續(xù)ICIs治療，并排查是否存在其他病因，監(jiān)測血肌酐和尿蛋白。2級：請腎內(nèi)科醫(yī)師會診并考慮腎臟穿刺活組織病理學(xué)檢查，暫停ICIs治療，給予病人潑尼松0.5~1.0mg/（kg·d）或其他等效藥物，持續(xù)治療至病情降為1級或恢復(fù)正常，繼續(xù)治療1個月后逐漸降低藥物用量。若治療1周后病情無改善，增加潑尼松劑量至1~2mg/（kg·d）或其他同效藥物。3~4級：轉(zhuǎn)診至腎內(nèi)科行腎臟穿刺活組織病理學(xué)檢查，永久停用ICIs治療，給予潑尼松1~2mg/（kg·d）或其他等效藥物。若治療1周后病情≥2級，可選擇硫唑嘌呤、環(huán)磷酰胺、環(huán)孢霉素、霉酚酸酯或利妥昔單克隆抗體中的1種藥物進(jìn)行聯(lián)合治療［45?46］。推薦意見15：出現(xiàn)不良反應(yīng)時，應(yīng)首先排除并糾正其他原因?qū)е碌哪I損傷，包括停止使用潛在的腎臟毒性藥物，糾正腎前性因素等，并在1周內(nèi)復(fù)查腎功能和尿蛋白。≥2級的腎臟不良反應(yīng)建議行腎臟穿刺活組織病理學(xué)檢查。推薦意見16：病人發(fā)生≥2級腎臟不良反應(yīng)且病情呈持續(xù)狀況時，應(yīng)及時轉(zhuǎn)診至腎內(nèi)科治療。（七）肺雖然免疫治療相關(guān)的肺炎較少見，但其發(fā)生后病人病情常較為嚴(yán)重，是導(dǎo)致停止免疫治療的最常見原因之一。肝癌病人發(fā)生免疫治療相關(guān)肺炎尚無明顯的特征性。1.診斷與鑒別診斷：行ICIs治療后，影像學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)不明原因肺部浸潤，或發(fā)生新的呼吸道癥狀時，需考慮免疫治療相關(guān)肺炎，其診斷為排他性診斷。（1）臨床表現(xiàn)新發(fā)或癥狀惡化的咳嗽和呼吸困難是ICIs治療引起肺炎最常見的癥狀。病人出現(xiàn)心動過速和缺氧，通常提示病情加重。部分病人可能會發(fā)生呼吸困難和干咳，但無影像學(xué)檢查結(jié)果異常的情況。有研究結(jié)果顯示：發(fā)生免疫治療相關(guān)肺炎的病人中，>50%合并發(fā)生肺部以外的irAE［47］。上述無明顯特征性的癥狀難于與其他合并癥進(jìn)行鑒別診斷，如惡性腫瘤致淋巴管炎、肺炎、肺水腫、慢性阻塞性肺疾病急性加重、肺泡出血或病人治療前存在的肺部疾病及肺血管心血管異常［48］。（2）影像學(xué)檢查胸部CT檢查是首選影像學(xué)檢查。非特異性間質(zhì)性肺炎是最常見的CT檢查影像學(xué)表現(xiàn)，通?？梢姺涡∪~間隔增厚、胸膜下網(wǎng)狀影及機(jī)化性肺炎（外周分布的斑片狀實(shí)變影），其他影像學(xué)表現(xiàn)包括提示超敏性肺炎的小葉中心性結(jié)節(jié)、支氣管擴(kuò)張、非特異性磨玻璃樣改變和各種混合表現(xiàn)。更嚴(yán)重者可能會發(fā)現(xiàn)肺部蜂窩狀變化的特征。目前尚無用于肺部irAE診斷的組織病理學(xué)檢查特征，但支氣管鏡檢查和肺穿刺活組織病理學(xué)檢查仍是鑒別診斷的有力手段。（3）支氣管鏡檢查及支氣管肺泡灌洗支氣管鏡檢查可用于排除肺部感染和腫瘤進(jìn)展。免疫治療相關(guān)肺炎病人支氣管肺泡灌洗液以淋巴細(xì)胞改變最為典型，病人也可能出現(xiàn)外周血和支氣管肺泡灌洗液中嗜酸性粒細(xì)胞增多。有研究結(jié)果顯示：大多數(shù)藥物誘導(dǎo)的間質(zhì)性肺炎病人中，其支氣管肺泡灌洗液CD4+/CD8+比例通常會降低［49］。（4）肺穿刺活組織病理學(xué)檢查細(xì)胞間質(zhì)性肺炎、機(jī)化性肺炎和彌漫性肺泡損傷是最常見的肺部組織病理學(xué)改變。與ICIs治療相關(guān)的其他肺部不良反應(yīng)還有結(jié)節(jié)病樣肉芽腫反應(yīng)、腫瘤假進(jìn)展、腫瘤真進(jìn)展、氣道疾?。宰枞苑尾『吐灾夤苎祝⑿厍环e液、心包積液、機(jī)會性感染（如真菌、分枝桿菌、病毒和寄生蟲）。2.管理1級：門診密切隨訪，暫停ICIs治療，2~4周內(nèi)重復(fù)影像學(xué)檢查，若無改變，考慮繼續(xù)ICIs治療。2級：住院治療，暫停ICIs治療，同時開始全身糖皮質(zhì)激素治療，起始劑量為1mg/（kg·d），持續(xù)1~2周或待病情降至1級，開始逐步減量。激素逐漸減量需根據(jù)病人肺炎嚴(yán)重程度和對初始治療的反應(yīng)進(jìn)行，常需要使用4~6周。若不能完全排除感染，需考慮聯(lián)用經(jīng)驗(yàn)性抗感染治療。病情降至1級或治療前水平，評估后可考慮重啟ICIs治療。癥狀持續(xù)的2級和3~4級：住院治療，永久停用ICIs治療。建議使用更高劑量的類固醇［潑尼松2mg/（kg·d）或其他等效藥物］治療直至臨床癥狀改善，隨后6~8周內(nèi)逐步減量［50］。若類固醇治療48~96h臨床癥狀無改善，建議聯(lián)用其他免疫抑制藥物，如IL?6單克隆抗體、英夫利昔單克隆抗體、硫唑嘌呤、霉酚酸酯、環(huán)磷酰胺或丙種球蛋白［48］。若不能完全排除感染，需考慮聯(lián)用經(jīng)驗(yàn)性抗感染治療。對于采用≥20mg/d潑尼松或其他等效藥物，治療時間≥4周的病人，若無禁忌證，建議使用甲氧芐啶?磺胺甲唑、噴他脒、阿托伐醌預(yù)防肺孢子菌肺炎［51］。推薦意見17：行ICIs治療后出現(xiàn)肺部癥狀時，應(yīng)高度懷疑免疫治療相關(guān)肺炎。胸部CT檢查是重要影像學(xué)評估工具。通過支氣管鏡檢查或手術(shù)獲取肺部組織，行病理學(xué)檢查可用以確診。建議采用支氣管鏡檢查以排除其他疾病如感染。肺功能、手指血氧飽和度和炎癥指標(biāo)紅細(xì)胞沉降率、C反應(yīng)蛋白等也有提示作用。推薦意見18：大部分免疫治療相關(guān)肺炎，經(jīng)停用ICIs和足量規(guī)律的激素治療可得以控制。若不能完全排除感染，建議聯(lián)用經(jīng)驗(yàn)性抗感染治療。三、ICIs聯(lián)合其他治療發(fā)生irAE的診斷及管理要點(diǎn)近年來，以ICIs治療為基礎(chǔ)的多種聯(lián)合治療模式，如ICIs聯(lián)合靶向藥物、化療、局部治療，不同種類ICIs聯(lián)合治療發(fā)展迅速，在提高病人臨床獲益同時也引起了更為復(fù)雜的不良反應(yīng)，為臨床管理帶來挑戰(zhàn)。（一）ICIs聯(lián)合靶向藥物治療ICIs聯(lián)合抗血管生成靶向藥物治療是目前中晚期肝癌重要的治療策略，但聯(lián)合抗血管生成靶向藥物對ICIs相關(guān)irAE的影響需引起重視。1.ICIs聯(lián)合靶向藥物治療致irAE的臨床特征：各種ICIs聯(lián)合抗血管生成靶向藥物治療肝癌引起的irAE，與各種ICIs單藥治療相關(guān)irAE結(jié)果一致，尚未發(fā)現(xiàn)其他不良反應(yīng)［7，9?10，52?54］。病人采用卡瑞利珠單克隆抗體聯(lián)合阿帕替尼治療后，其RCCEP發(fā)生率顯著降低［10］。2.ICIs聯(lián)合抗血管生成靶向藥物不良反應(yīng)重疊現(xiàn)象的鑒別診斷：ICIs治療和抗血管生成靶向藥物治療存在不良反應(yīng)重疊現(xiàn)象，但兩者發(fā)病機(jī)制和處理原則不同。（1）作用機(jī)制和臨床表現(xiàn)不同ICIs引起的irAE，主要是由宿主T細(xì)胞過度激活產(chǎn)生針對全身正常組織器官的免疫攻擊所致，主要臨床表現(xiàn)為炎癥性改變。抗血管生成靶向藥物引起的不良反應(yīng)主要與宿主血管內(nèi)皮細(xì)胞受抑制相關(guān)。兩者臨床表現(xiàn)不同。有研究結(jié)果顯示：與侖伐替尼治療比較，帕博利珠單克隆抗體治療引起的肝功能損傷以ALT和（或）AST升高更為多見［4，55］。（2）藥物半衰期不同ICIs半衰期一般為20d，而抗血管生成靶向藥物半衰期為7~45h［56?60］。因此，ICIs治療引起的irAE持續(xù)時間較長，停藥后不能很快緩解，而抗血管生成靶向藥物治療引起的不良反應(yīng)在停藥后幾天內(nèi)即可緩解。（3）不良反應(yīng)發(fā)生時間不同抗血管生成靶向藥物治療引起的不良反應(yīng)發(fā)生時間較早，一般在用藥后1~2周發(fā)生，而ICIs治療引起的irAE發(fā)生時間較晚，多數(shù)發(fā)生在治療3個月內(nèi)，也有治療3個月后或停止治療后發(fā)生的報(bào)道［61］。（4）癥狀、體格檢查與輔助檢查病人既往有自身免疫性疾病，行ICIs治療后發(fā)生原疾病加重或出現(xiàn)新的自身免疫性疾病，需考慮irAE。出現(xiàn)嚴(yán)重肝損傷或皮膚毒性時可行活組織病理學(xué)檢查進(jìn)行鑒別。發(fā)生嚴(yán)重腹瀉或腸炎可行結(jié)腸鏡檢查。（5）不良反應(yīng)與藥物暫停或重啟的關(guān)系若暫?？梢伤幬锖蟛∪瞬涣挤磻?yīng)緩解，而重啟治療后再次出現(xiàn)不良反應(yīng)，即可判斷藥物和不良反應(yīng)的關(guān)系。（6）排除基礎(chǔ)疾病或腫瘤進(jìn)展或其他原因引起的不良反應(yīng)推薦意見19：ICIs聯(lián)合抗血管生成靶向藥物治療肝癌未發(fā)現(xiàn)預(yù)期外的不良反應(yīng)，病人總irAE和嚴(yán)重irAE發(fā)生率無增加。推薦意見20：ICIs和抗血管生成靶向藥物存在不良反應(yīng)重疊，需從藥物作用機(jī)制、臨床表現(xiàn)、不良反應(yīng)發(fā)生時間、停藥后不良反應(yīng)緩解時間、藥物暫?；蛑貑⑴c不良反應(yīng)關(guān)系、免疫相關(guān)基礎(chǔ)疾病史、重要實(shí)驗(yàn)室和輔助檢查等方面進(jìn)行鑒別診斷，并排除基礎(chǔ)疾病或腫瘤進(jìn)展或其他原因引起的不良反應(yīng)。推薦意見21：發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)，可考慮暫停1種藥物以分析發(fā)病原因。若不良反應(yīng)嚴(yán)重且不能明確何種藥物所致，需暫停所有可疑藥物，并積極查找原因和對癥處理，必要時給予激素短期沖擊治療。（二）ICIs聯(lián)合化療1.ICIs聯(lián)合化療致不良反應(yīng)的臨床特征：血液系統(tǒng)毒性是ICIs聯(lián)合化療最常見的不良反應(yīng)，主要由細(xì)胞毒性化療藥物導(dǎo)致。此外，肝臟毒性也需關(guān)注。一項(xiàng)薈萃分析研究結(jié)果顯示：ICIs聯(lián)合化療導(dǎo)致病人發(fā)生肝功能損傷的總體分級和高級別分級的相對風(fēng)險(xiǎn)升高，但對于肝臟毒性標(biāo)志物ALT和AST升高并無顯著影響［62］。2.ICIs聯(lián)合化療致不良反應(yīng)的病因診斷：慢性肝病病人中中性粒細(xì)胞減少癥、貧血較常見，進(jìn)行病因鑒別診斷時需考慮分析［63?64］。治療期間病人發(fā)生RBC、WBC、PLT進(jìn)行性減少或達(dá)到臨床顯著水平，需分析自身免疫原因。關(guān)注病人RBC、WBC、PLT計(jì)數(shù)的相對變化值可提高對irAE的鑒別診斷?；熤轮行粤＜?xì)胞減少常發(fā)生在化療停藥后7d，至第10~14d達(dá)到最低點(diǎn)，維持2~3d后緩慢回升，至第21~28d恢復(fù)正常，變化曲線呈U型?；熤翽LT減少比粒細(xì)胞減少出現(xiàn)時間稍晚，其變化曲線呈Ⅴ型［65］。化療引起的肝臟毒性屬于藥物性肝損傷，分為急性藥物性肝損傷和慢性藥物性肝損傷。急性藥物性肝損傷潛伏期個體差異較大，數(shù)日至數(shù)月不等，伴或不伴乏力、食欲減退、肝區(qū)脹痛及上腹部不適等消化道癥狀，膽汁淤積明顯者可出現(xiàn)全身皮膚黃染，少數(shù)病人可有發(fā)熱、皮疹、嗜酸性粒細(xì)胞增多和關(guān)節(jié)痛等過敏表現(xiàn)。慢性藥物性肝損傷表現(xiàn)為慢性肝炎、肝纖維化、代償和失代償性肝硬化、慢性肝內(nèi)膽汁淤積和膽管消失綜合征等［66］。PD?1和（或）PD?L1抗體通常僅引起ALT和（或）AST升高，CTLA?4抗體還可導(dǎo)致膽汁淤積伴ALP、GGT或膽紅素升高，同時可能伴有其他系統(tǒng)免疫相關(guān)不良反應(yīng)。若治療引起肝炎病情加重，應(yīng)行B超或CT檢查，排除膽道梗阻和腫瘤進(jìn)展，特別是門靜脈或肝靜脈受侵犯，必要時行肝臟穿刺活組織病理學(xué)檢查以明確診斷。推薦意見22：ICIs聯(lián)合化療需關(guān)注血液系統(tǒng)毒性和肝臟毒性。RBC、WBC、PLT計(jì)數(shù)的相對變化值是判斷免疫相關(guān)血液系統(tǒng)毒性的重要參考依據(jù)。組織病理學(xué)評估有助于識別免疫相關(guān)性肝炎與化療引起的藥物性肝損傷。（三）兩種ICIs聯(lián)合治療1.兩種ICIs聯(lián)合治療致不良反應(yīng)的臨床特征：目前已獲批可用于肝癌二線治療的兩種ICIs聯(lián)合治療方案為納武利尤單克隆抗體聯(lián)合伊匹木單克隆抗體。此外，在肝癌病人中開展大規(guī)模臨床研究的兩種ICIs聯(lián)合治療方案還包括度伐利尤單克隆抗體聯(lián)合替西木單克隆抗體。上述兩種聯(lián)合治療方案的研究結(jié)果顯示：與ICIs單藥治療比較，兩種ICIs聯(lián)合治療致不良反應(yīng)的發(fā)生率更高，發(fā)生時間更早，持續(xù)時間更長，且需要激素干預(yù)的不良反應(yīng)明顯增加［12，67］。2.兩種ICIs聯(lián)合治療致不良反應(yīng)的病因診斷：不同ICIs治療引起的irAE存在差異。CTLA?4抗體治療以皮膚不良反應(yīng)為首發(fā)癥狀，且與劑量呈依賴性，而結(jié)腸炎、腹瀉、垂體炎、腎上腺功能不全與CTLA?4抗體治療關(guān)系更為密切。PD?1和（或）PD?L1抗體治療引起的甲狀腺功能不全、乏力、肌炎、糖尿病及肺炎相對較多。皮疹、肝炎以及包括腎臟、神經(jīng)系統(tǒng)、心臟、眼睛、肌肉骨骼和血液系統(tǒng)等罕見不良反應(yīng)在上述2類ICIs治療中未見明顯差異［68］。CTLA?4抗體引起的組織病理學(xué)改變?yōu)槿庋磕[性肝炎，而PD?1和（或）PD?L1抗體表現(xiàn)為小葉性肝炎。推薦意見23：兩種ICIs聯(lián)合治療引起的irAE更為嚴(yán)重和持久，一旦出現(xiàn)，停用ICIs需果斷、及時。發(fā)生2級irAE時就需考慮暫停使用ICIs，發(fā)生3~4級irAE則需考慮永久停用兩種ICIs聯(lián)合治療方案（皮膚反應(yīng)除外）。一旦發(fā)生需要停藥的irAE，需同時停用兩種ICIs。（四）ICIs聯(lián)合TACE、肝動脈灌注化療、經(jīng)動脈放射性栓塞1.ICIs聯(lián)合TACE、肝動脈灌注化療、經(jīng)動脈放射性栓塞致不良反應(yīng)的臨床特征：目前僅有少數(shù)小樣本量單中心臨床研究結(jié)果提示ICIs聯(lián)合介入治療的irAE發(fā)生率與ICIs單藥治療基本一致。因TACE等局部治療對肝功能的損傷，ICIs聯(lián)合TACE、肝動脈灌注化療、經(jīng)動脈放射性栓塞致IMH的發(fā)生率升高10%~20%［3，69?70］。2.ICIs聯(lián)合TACE、肝動脈灌注化療、經(jīng)動脈放射性栓塞致不良反應(yīng)的病因診斷：TACE引起的不良反應(yīng)主要為碘油栓塞引起的栓塞后綜合征，常見為ALT和（或）AST異常、膽紅素升高、發(fā)熱、腹痛、嘔吐和惡心等。肝臟相關(guān)并發(fā)癥包括膽紅素異常、肝臟失代償和（或）肝功能惡化、腹腔積液和肝功能衰竭。此外，部分病人表現(xiàn)出血液系統(tǒng)和（或）骨髓毒性［71］。肝動脈灌注化療引起的不良反應(yīng)主要為疲勞、腹痛、ALT和（或）AST升高、低蛋白血癥、體質(zhì)量減輕和WBC減少等。經(jīng)動脈放射性栓塞引起的不良反應(yīng)與TACE基本類似，但疲勞的發(fā)生率更高，而發(fā)熱、腹痛的發(fā)生率更低［72］。ICIs聯(lián)合TACE、肝動脈灌注化療、經(jīng)動脈放射性栓塞致肝功能異常需鑒別是irAE還是介入治療引起的不良反應(yīng)。介入治療引起的肝損害與介入操作呈時間相關(guān)性，經(jīng)積極對癥治療多數(shù)在1周內(nèi)明顯好轉(zhuǎn)。PD?1和（或）PD?L1抗體通常僅引起ALT和（或）AST升高，CTLA?4抗體可能引起膽汁淤積伴ALP、GGT或膽紅素升高。肝臟穿刺活組織病理學(xué)檢查可明確診斷IMH，特殊情況下PD?1和CTLA?4抗體可能導(dǎo)致快速進(jìn)展性肝衰竭，因此，在病程早期進(jìn)行鑒別診斷十分重要。結(jié)合已發(fā)布的多項(xiàng)肝癌免疫治療研究數(shù)據(jù)，若出現(xiàn)以下相關(guān)指標(biāo)變化，并排除其他可能的原因，則考慮免疫相關(guān)肝炎：（1）AST或ALT從<2倍正常值上限增加至≥5倍正常值上限，或從≥2倍正常值上限增加至>3倍治療前水平，或直接>500U/L。（2）TBiL從<15mg/L增加至>20mg/L，或從≥15mg/L增加至≥2倍治療前水平，或直接>30mg/L。推薦意見24：ICIs聯(lián)合TACE、肝動脈灌注化療、經(jīng)動脈放射性栓塞治療前應(yīng)充分評估病人基本情況，包括既往疾病史（如風(fēng)濕免疫性疾病）、用藥史（糖皮質(zhì)激素、抗病毒藥物等）和實(shí)驗(yàn)室檢查（如AST和ALT、膽紅素、HBsAg、抗?HBc和HBV?DNA等），以及肝硬化與門靜脈高壓情況。對于活動性肝炎未得到有效控制、肝功能失代償、合并風(fēng)濕免疫性疾病等病人，不建議行肝動脈介入聯(lián)合ICIs治療。推薦意見25：ICIs聯(lián)合TACE、肝動脈灌注化療、經(jīng)動脈放射性栓塞治療時應(yīng)考慮用藥順序，如行TACE后復(fù)查肝功能，待穩(wěn)定后再考慮序貫ICIs治療。推薦意見26：ICIs聯(lián)合TACE、肝動脈灌注化療、經(jīng)動脈放射性栓塞治療開始后需密切監(jiān)測AST和ALT、ALP、膽紅素、Alb及凝血酶原，對于介入治療后的肝功能損害應(yīng)給予積極護(hù)肝治療，大部分病人在1周內(nèi)好轉(zhuǎn)。若肝損害病情加重，排除腫瘤進(jìn)展后需考慮IMH，必要時行肝臟穿刺活組織病理學(xué)檢查明確診斷。（五）ICIs聯(lián)合消融治療1.ICIs聯(lián)合消融治療致不良反應(yīng)的臨床特征：目前ICIs聯(lián)合消融治療肝癌的臨床試驗(yàn)較少。肝功能損傷是ICIs聯(lián)合消融治療主要不良反應(yīng)之一，發(fā)生率約35%［73?74］。2.ICIs聯(lián)合消融治療致不良反應(yīng)的病因診斷：消融治療引起的肝功能損傷一般在術(shù)后1周可恢復(fù)正常。較嚴(yán)重的肝功能損傷少見，可伴有黃疸。若經(jīng)保肝對癥治療后肝功能損傷持續(xù)存在，或伴有膽紅素持續(xù)升高，在排除消融治療引起的周圍臟器如膽管等損傷后，需考慮IMH，必要時行肝臟穿刺活組織病理學(xué)檢查明確診斷。約1/3病人會發(fā)生消融治療后綜合征，主要表現(xiàn)為發(fā)熱、全身不適、疼痛等，原因可能與消融治療引起的細(xì)胞凋亡并誘發(fā)炎癥介質(zhì)釋放相關(guān)，經(jīng)對癥處理后癥狀可緩解［75］。消融治療后持續(xù)發(fā)熱，需考慮局部感染的可能。ICIs治療也會引起發(fā)熱、乏力等表現(xiàn)，其中發(fā)熱的部分原因?yàn)檩斠悍磻?yīng)，若持續(xù)性發(fā)熱，或同時伴有胸悶、明顯乏力、腹瀉等需考慮irAE可能。應(yīng)及時行相關(guān)檢查（如胸部CT、腸鏡、心肌酶譜檢查等）協(xié)助鑒別診斷。推薦意見27：消融治療引起的不良反應(yīng)多數(shù)發(fā)生在術(shù)后1周內(nèi)，經(jīng)對癥治療后可恢復(fù)。嚴(yán)重不良反應(yīng)多與周圍臟器損傷有關(guān)，影像學(xué)檢查如胸腹部CT和（或）MRI、超聲檢查等有助于診斷。ICIs聯(lián)合消融治療過程中發(fā)生不良反應(yīng)，可結(jié)合其與兩種治療手段的時間間隔、對癥治療后癥狀的緩解或加重等綜合判斷原因。（六）ICIs聯(lián)合放療1.ICIs聯(lián)合放療致不良反應(yīng)的臨床特征：目前ICIs聯(lián)合放療在肝癌治療中臨床研究數(shù)量有限，根據(jù)前期小樣本量回顧性數(shù)據(jù)和筆者正在進(jìn)行的Ⅱ期臨床試驗(yàn)研究結(jié)果，ICIs聯(lián)合放療安全性較好，不會明顯增加不良反應(yīng)的發(fā)生率或新增其他不良反應(yīng)［76?78］。由于放療導(dǎo)致的肝損傷和免疫炎癥反應(yīng)有關(guān)，臨床實(shí)踐中需對ICIs治療引起的肝損傷和放射性肝損傷進(jìn)行鑒別診斷。2.ICIs聯(lián)合放療致不良反應(yīng)的病因診斷：放射性肝損傷通常發(fā)生于放療后4~12周，分為典型和非典型放射性肝損傷。典型放射性肝損傷可出現(xiàn)非腫瘤性腹腔積液、肝腫大和ALP>2倍治療前水平，其他肝功能指標(biāo)不成比例升高。非典型放射性肝損傷表現(xiàn)為AST和ALT>5倍治療前水平，且影像學(xué)檢查提示腫瘤無進(jìn)展。目前也將Child評分較治療前增加2分作為判斷放射性肝損傷的指標(biāo)。此外影像學(xué)肝臟密度改變區(qū)與照射野一致，與肝臟解剖結(jié)構(gòu)無關(guān)，該現(xiàn)象在二乙烯三胺五乙酸釓造影劑的MRI檢查上尤為明顯。PD?1和（或）PD?L1抗體通常只引起AST和ALT升高，CTLA?4抗體可能引起膽汁淤積伴ALP、GGT或膽紅素升高。必要時行肝臟穿刺活組織病理學(xué)檢查明確診斷。推薦意見28：ICIs聯(lián)合放療總體較安全，治療期間需密切監(jiān)測肝功能變化，必要時可行肝臟穿刺活組織病理學(xué)檢查明確診斷。臨床上也可考慮行兩者序貫治療以減少可能出現(xiàn)的不良反應(yīng)。四、ICIs與常見合并用藥的聯(lián)合應(yīng)用管理肝癌病人多數(shù)合并基礎(chǔ)疾病，全身狀態(tài)較差，在抗腫瘤治療時會應(yīng)用其他藥物。（一）大分子藥物對免疫治療的影響抗體類藥物相互作用的可能機(jī)制包括新生兒Fc受體介導(dǎo)的抗體藥物血液回收。人體內(nèi)源性IgG總量為50~100g，目前多數(shù)單克隆抗體的使用劑量<10mg/kg，不會改變內(nèi)源性IgG的血漿濃度，因此，抗體藥物的“回收途徑”不受飽和過程風(fēng)險(xiǎn)影響，抗體藥物之間不存在相互作用［79?80］。但大劑量補(bǔ)充丙種球蛋白可能影響抗體類藥物代謝。推薦意見29：多數(shù)情況下，ICIs與抗體類大分子藥物聯(lián)用對代謝造成的影響相對有限，可聯(lián)合應(yīng)用。（二）小分子藥物對免疫治療的影響ICIs主要依賴新生兒Fc受體介導(dǎo)的血液回收，其體內(nèi)清除通過蛋白酶和抗原?抗體復(fù)合物結(jié)合，不涉及細(xì)胞色素P450介導(dǎo)的代謝或腎臟排泄，因此，ICIs和小分子藥物的藥代動力學(xué)相互作用有限。但是PD?1抗體可引起細(xì)胞因子分泌，可能間接影響細(xì)胞色素P450活性。1.糖皮質(zhì)激素對免疫治療的影響：免疫治療早期病人持續(xù)性暴露于糖皮質(zhì)激素（≥10mg/d潑尼松）是否會影響ICIs的療效，目前還存在爭議［81?82］。對于irAE的管理，常規(guī)治療劑量的糖皮質(zhì)激素總體上較安全，但臨床實(shí)踐中仍需合理評估糖皮質(zhì)激素的用藥適應(yīng)證及劑量，盡量減少高劑量使用。應(yīng)用激素治療后發(fā)生感染的風(fēng)險(xiǎn)與血液中CD4+T細(xì)胞減少明顯相關(guān)，同時與病人血液情況、肺部情況等相關(guān)。臨床上應(yīng)注意觀察激素治療期間病人病情變化，警惕相應(yīng)不良反應(yīng)，尤其是感染。推薦意見30：不推薦常規(guī)預(yù)防性使用激素。推薦意見31：ICIs治療早期應(yīng)謹(jǐn)慎持續(xù)使用超生理劑量激素。推薦意見32：激素種類多選擇中效激素，如潑尼松或甲潑尼龍。地塞米松抗炎作用較強(qiáng)，但半衰期長，長期使用時不良反應(yīng)較明顯，通常不選擇使用。推薦意見33：胃腸道損傷者影響口服藥物的吸收，建議以靜脈滴注激素治療為主；皮膚損傷者可合并使用外用糖皮質(zhì)激素。推薦意見34：對于應(yīng)用大劑量激素，尤其是沖擊量激素治療的病人或者合并消化道出血高危因素病人，考慮聯(lián)用H2受體拮抗劑；對于應(yīng)用潑尼松≥20mg/d，持續(xù)時間≥4周的病人，考慮預(yù)防肺孢子菌肺炎；推薦常規(guī)補(bǔ)充維生素D和鈣；應(yīng)用激素治療期間，加強(qiáng)病人宣傳教育，避免感染或接觸感染源，注意控制飲食，避免體質(zhì)量大幅度增加，監(jiān)測血糖等。推薦意見35：對于合并感染者應(yīng)行早期經(jīng)驗(yàn)性抗菌藥物治療，根據(jù)病人不同免疫抑制水平覆蓋特殊病原體，并積極尋找病原學(xué)證據(jù)調(diào)整治療。2.抗菌藥物對免疫治療的影響：抗菌藥物對免疫治療的影響目前尚無一致性結(jié)論?？咕幬锟赡苡绊懩c道微生物菌群活性致ICIs的療效降低［83］。有研究結(jié)果顯示：肝癌病人行ICIs治療前后30d暴露于抗菌藥物，可延長其疾病無進(jìn)展生存時間，但不影響治療緩解率和總體生存時間［84］。因此，需進(jìn)一步探索影響肝癌病人行ICIs治療時，影響療效的微生物因素。推薦意見36：行ICIs治療期間，經(jīng)綜合考慮后可在適當(dāng)時機(jī)選擇合適的抗菌藥物進(jìn)行抗感染治療，需謹(jǐn)防濫用抗菌藥物。3.質(zhì)子泵抑制劑對免疫治療的影響：質(zhì)子泵抑制劑對ICIs治療肝癌的影響尚無研究數(shù)據(jù)。質(zhì)子泵抑制劑可能引起腸道菌群失調(diào)，對ICIs治療的生存獲益有影響，但最終結(jié)局尚未明確［85?86］。推薦意見37：行ICIs治療期間，盡量避免應(yīng)用質(zhì)子泵抑制劑。如需預(yù)防或治療胃部疾病，謹(jǐn)慎、短期應(yīng)用質(zhì)子泵抑制劑，也可尋找其他藥物如H2受體拮抗劑和胃黏膜保護(hù)劑替代治療。五、特殊群體病人應(yīng)用ICIs的管理要點(diǎn)特殊人群包括治療前存在肝功能不全、自身免疫性疾病、器官移植或高齡病人等未被納入ICIs治療前瞻性臨床研究，其應(yīng)用ICIs的安全性尚不明確。臨床實(shí)踐中，充分考慮風(fēng)險(xiǎn)獲益比后，部分特殊群體病人仍可安全、有效地應(yīng)用ICIs。（一）肝功能不全病人的管理要點(diǎn)［87?88］1.對于就診時已存在肝功能異常的病人，需識別導(dǎo)致肝功能異常的原因，包括是否存在病毒性肝炎、藥物性肝損傷或自身免疫性肝炎和（或）肝病等，經(jīng)積極針對病因治療，待肝功能恢復(fù)至TBil<1.5倍正常值上限，ALT或AST<3倍正常值上限后行ICIs治療。2.對于梗阻性黃疸的病人，常見原因有腫瘤壓迫或侵犯膽管等，可及時通過PTCD或膽道支架解除梗阻，待TBil<1.5倍正常值上限，ALT或AST<3倍正常值上限后可考慮行ICIs治療。3.對于輕度肝功能異常（TBil<1.5倍正常值上限）病人，行ICIs治療時需密切監(jiān)測肝功能水平，如出現(xiàn)指標(biāo)升高，需盡早完善包括血生化及肝炎病毒等檢測，并可結(jié)合CT和（或）MRI等影像學(xué)檢查方法排除膽道梗阻、腫瘤進(jìn)展等造成的肝損害，必要時可行肝臟活組織病理學(xué)檢查以明確診斷。4.對于中、重度肝功能異常（TBil≥1.5倍正常值上限）病人，慎重應(yīng)用ICIs。（二）甲減病人的管理要點(diǎn)1.甲減病人需明確病因，肝癌病人常合并肝硬化、脂肪肝等疾病，伴肝功能異常會引起內(nèi)分泌激素、代謝指標(biāo)異常。此外，不能漏診、誤診由垂體炎等引起的繼發(fā)性甲減。2.大部分甲減病人可行ICIs治療，同時需終生接受甲狀腺激素替代治療，每2~6周復(fù)查1次甲狀腺功能，監(jiān)測促甲狀腺激素和游離甲狀腺素，結(jié)合病人癥狀及實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果，調(diào)整左旋甲狀腺素用藥劑量。（三）HBV相關(guān)肝癌病人的管理要點(diǎn)［89?91］1.所有行ICIs治療肝癌病人應(yīng)在治療前常規(guī)篩查HBsAg、抗?HBc和HBV?DNA。HBV?DNA陽性病人需應(yīng)用恩替卡韋、富馬酸替諾福韋酯或富馬酸丙酚替諾福韋降低HBV?DNA載量至<2000IU/mL后再開始ICIs治療。HBsAg陽性、HBV?DNA載量<2000IU/mL且尚未使用抗病毒核苷（酸）類似物治療的病人，應(yīng)在開始ICIs治療前1周，或開始ICIs治療同時，應(yīng)用恩替卡韋、富馬酸替諾福韋酯或富馬酸丙酚替諾福韋進(jìn)行抗HBV治療。2.行ICIs治療期間，定期隨訪和監(jiān)測HBV?DNA和肝功能指標(biāo)。3.ICIs治療結(jié)束后，繼續(xù)應(yīng)用恩替卡韋、富馬酸替諾福韋酯或富馬酸丙酚替諾福韋進(jìn)行長期抗HBV治療。（四）HCV相關(guān)肝癌病人的管理要點(diǎn)［91］所有行ICIs治療肝癌病人應(yīng)在治療前常規(guī)篩查HCV?RNA。HCV?RNA陽性病人應(yīng)在行ICIs治療同時，按照慢性丙型病毒性肝炎治療原則給予直接抗病毒藥物治療12周。可選擇泛基因型方案索磷布韋維帕他韋，或可洛派韋索磷布韋。對于基因1b型HCV感染者，也可選擇索磷布韋雷迪帕韋或艾爾巴韋格拉瑞韋。（五）人類免疫缺陷病毒（humanimmunodeficiencyvirus，HIV）感染病人的管理要點(diǎn)［92］ICIs可激活CD4+或CD8+T細(xì)胞，但對HIV復(fù)制的影響不顯著。此外，ICIs可能增加Castleman病和Kaposi肉瘤相關(guān)的炎癥因子綜合征。HIV陽性病人行ICIs治療前應(yīng)篩查HIV抗體、HIV?RNA載量和CD4+T淋巴細(xì)胞水平。無需根據(jù)CD4+T淋巴細(xì)胞水平結(jié)果，建議盡早啟動高效抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療。通常以2種核苷類抗病毒藥物（拉米夫定或恩曲他濱+替諾福韋或丙酚替諾福韋）聯(lián)合以下1種藥物：非核苷類藥物如依非韋倫、利匹韋林、多拉韋林；或蛋白酶抑制劑如達(dá)茹那韋或考比司他、洛匹那韋和利托那韋；或整合酶抑制劑如拉替拉韋、多替拉韋。當(dāng)病人血漿HIV?RNA載量為陰性、CD4+T細(xì)胞>200個/mm3，可開始ICIs治療，并于治療期間監(jiān)測HIV載量。若HIV控制效果不佳時，調(diào)整高效抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療方案。（六）肺結(jié)核病人的管理要點(diǎn)［93?94］1.行ICIs治療前應(yīng)用IFN?γ釋放試驗(yàn)或結(jié)核菌素皮膚試驗(yàn)篩查結(jié)核分枝桿菌。對于治療前存在潛伏結(jié)核感染或可疑結(jié)核感染的病人，目前尚無預(yù)防性治療的報(bào)道。2.ICIs可導(dǎo)致急性結(jié)核感染和潛伏結(jié)核的重新激活，發(fā)生irAE的病人由于應(yīng)用激素和免疫抑制劑治療可引起結(jié)核機(jī)會性感染。因此，行ICIs治療期間，應(yīng)密切觀察，及時發(fā)現(xiàn)結(jié)核感染，考慮暫停ICIs治療，同時進(jìn)行抗結(jié)核治療。（七）自身免疫性疾病病人的管理要點(diǎn)1.行ICIs治療前需進(jìn)行充分的風(fēng)險(xiǎn)評估，治療期間密切監(jiān)測病人情況［95］。既往有炎癥性腸病和風(fēng)濕病的病人，治療期間嚴(yán)重急性irAE發(fā)作風(fēng)險(xiǎn)顯著升高，需重點(diǎn)關(guān)注。2.有研究提出一種個性化兩步策略用于活動性自身免疫性疾病病人的ICIs管理，主要針對活動性系統(tǒng)性紅斑狼瘡、炎癥性腸病、巨細(xì)胞動脈炎、活動性銀屑病、結(jié)節(jié)病、脊椎關(guān)節(jié)炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、風(fēng)濕性多肌痛、高嗜酸性粒細(xì)胞綜合征和原發(fā)性Sj?gren綜合征［96］。3.自身免疫性疾病病人行ICIs治療發(fā)生嚴(yán)重irAE時，可組織腫瘤科、免疫性疾病科、藥學(xué)科等相關(guān)科室聯(lián)合制訂應(yīng)對方案。（八）器官移植病人的管理要點(diǎn)有研究結(jié)果顯示：器官移植受者行ICIs治療后，總體異體移植排斥反應(yīng)率為25%~54%，肝移植排斥反應(yīng)率為39%，排斥反應(yīng)中位發(fā)生時間為ICIs治療開始后8~19d［97?99］。1.擬行器官移植的病人，ICIs治療非絕對禁忌證，需綜合評估后決定，并充分告知病人風(fēng)險(xiǎn)。2.應(yīng)用ICIs治療的器官移植病人，可考慮移植前給予病人糖皮質(zhì)激素，同時給予以他克莫司為基礎(chǔ)的治療方案或聯(lián)合免疫抑制藥物，降低移植排斥反應(yīng)率［100］。此外，ICIs治療可引起肝移植病人供肝發(fā)生免疫相關(guān)性肝炎，因此，建議治療前對供肝進(jìn)行組織病理學(xué)檢查，若PD?L1呈陽性表達(dá)，可考慮使用CTLA?4抗體治療［100?101］。3.目前尚無針對ICIs治療病人發(fā)生急性排斥反應(yīng)的具體指導(dǎo)方針。這部分特殊病人的治療策略遵循一般的急性排斥指南，停用ICIs治療，增加抗排斥藥物劑量，靜脈注射甲潑尼龍250~500mg沖擊治療（連續(xù)3d為常見一線策略），同時預(yù)防感染。（九）圍手術(shù)期ICIs治療的時間問題目前尚無大樣本量臨床研究結(jié)果提示肝癌圍手術(shù)期ICIs治療的價值，相關(guān)臨床研究正在進(jìn)行中。1.建議行肝切除術(shù)前4周停止免疫治療，手術(shù)后3周開始免疫治療。此外，若采用ICIs聯(lián)合抗血管生成靶向藥物治療，需考慮抗血管生成靶向藥物對手術(shù)的影響。2.新輔助免疫治療可用于肝移植前腫瘤降期治療或控制治療，建議肝移植前4周停止治療。（十）老年病人的管理要點(diǎn)［102?106］老年病人是ICIs治療的潛在人群。其他惡性腫瘤中，≥65歲和<65歲病人行ICIs治療的療效和安全性比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。老年病人行ICIs治療前需全面綜合評估其身體機(jī)能狀態(tài)，并充分權(quán)衡免疫治療的獲益和可能風(fēng)險(xiǎn)。治療期間需加強(qiáng)監(jiān)測，早期識別和有效處理出現(xiàn)的不良反應(yīng)。（十一）育齡、妊娠、哺乳期病人的管理要點(diǎn)1.育齡期病人：在食蟹猴和小鼠替代模型的臨床前毒理研究中未發(fā)現(xiàn)ICIs對女性生殖器官有顯著影響，但由于研究中所采用的實(shí)驗(yàn)動物存在性成熟差異問題，因此，其研究結(jié)論對臨床應(yīng)用的相關(guān)性尚不明確，ICIs對生育的負(fù)面作用不能排除［107?108］。建議育齡期女性病人在治療期間及治療后至少5個月內(nèi)采取避孕措施。避孕方式可采用宮內(nèi)避孕器或激