第46章 抗惡性腫瘤藥課件

第四十六章抗惡性腫瘤藥物第46章抗惡性腫瘤藥目的要求1、掌握抗腫瘤藥的分類、各類的作用原理、不良反應(yīng)和代表藥。2、熟悉抗腫瘤藥與細(xì)胞增殖動(dòng)力學(xué)的關(guān)系。3、了解聯(lián)合用藥的原則2第46章抗惡性腫瘤藥腫瘤概述腫瘤分為良性腫瘤和惡性腫瘤，一般所說的癌即指惡性腫瘤而言。惡性腫瘤從組織學(xué)上分為上皮性的癌和非上皮性的肉瘤及血液癌。良性惡性的區(qū)別常根據(jù)臨床的預(yù)后加以判定。有的學(xué)者主張良性腫瘤和惡性腫瘤之間是存在著連續(xù)的階段，可是有的良性、腫瘤例如前列腺腺瘤、乳腺纖維腺瘤、子宮肌瘤、血管球瘤等是和內(nèi)分泌、神經(jīng)等機(jī)體調(diào)節(jié)機(jī)制有密切關(guān)系的組織增生，因而有的學(xué)者主張它和惡性腫瘤有本質(zhì)上的區(qū)別。第46章抗惡性腫瘤藥概述惡性腫瘤嚴(yán)重危害人類健康，是城市人口的第一死因。治療手段：手術(shù)切除、放射治療、化學(xué)治療新治療手段：免疫治療、血管生成抑制劑治療、基因治療、生物反應(yīng)調(diào)節(jié)劑治療等抗腫瘤藥：地位及局限性

輔助：控制播散和轉(zhuǎn)移，抑制復(fù)發(fā)可治愈：睪丸癌、絨癌、淋巴瘤、白血病等第46章抗惡性腫瘤藥一、抗腫瘤藥的分類按作用方式：細(xì)胞毒類（傳統(tǒng)化療藥）非細(xì)胞毒類第46章抗惡性腫瘤藥細(xì)胞毒類抗惡性腫瘤藥分類㈠根據(jù)化學(xué)結(jié)構(gòu)及來源分類烷化劑抗代謝藥(結(jié)構(gòu)類似物)抗腫瘤抗生素抗腫瘤植物藥其他第46章抗惡性腫瘤藥㈡根據(jù)作用機(jī)制分類1.干擾核酸生物合成的藥物2.直接影響DNA結(jié)構(gòu)與功能的藥物3.干擾轉(zhuǎn)錄過程阻止RNA合成的藥物4.干擾蛋白質(zhì)合成與功能的藥物㈢根據(jù)藥物作用的細(xì)胞增殖周期分類1.細(xì)胞周期非特異性藥物2.

細(xì)胞周期特異性藥物第46章抗惡性腫瘤藥非細(xì)胞毒類抗惡性腫瘤藥分類㈠根據(jù)作用機(jī)制分類調(diào)節(jié)體內(nèi)激素平衡藥單克隆抗體信號轉(zhuǎn)導(dǎo)抑制劑細(xì)胞分化誘導(dǎo)劑細(xì)胞凋亡誘導(dǎo)劑新生血管生成抑制劑抗腫瘤侵襲及轉(zhuǎn)移藥腫瘤耐藥性逆轉(zhuǎn)藥其他第46章抗惡性腫瘤藥二、抗腫瘤藥的藥理作用機(jī)制細(xì)胞毒類抗腫瘤藥的作用機(jī)制非細(xì)胞毒類抗腫瘤藥的作用機(jī)制第46章抗惡性腫瘤藥細(xì)胞毒類抗腫瘤藥的作用機(jī)制腫瘤細(xì)胞生物學(xué)共性：分化不良、增殖過度誘導(dǎo)分化、抑制增殖或?qū)е滤劳龅?6章抗惡性腫瘤藥腫瘤細(xì)胞增殖動(dòng)力學(xué)⑴增殖細(xì)胞群

指標(biāo)—生長比率(growthfraction,GF)細(xì)胞周期:G1期、S期、G2期、M期;控制點(diǎn):G1/S期、

S/G2期和G2/M期特點(diǎn)：呈指數(shù)方式生長，生化代謝活躍，對藥物敏感。⑵非增殖細(xì)胞群①靜止(G0)期細(xì)胞暫不增殖的后備細(xì)胞,腫瘤復(fù)發(fā)的根源，對藥物不敏感②無增殖力或已分化細(xì)胞腫瘤中比例很少③死亡細(xì)胞第46章抗惡性腫瘤藥細(xì)胞增殖周期及藥物作用第46章抗惡性腫瘤藥⑴細(xì)胞周期非特異性藥物

可殺滅處于增殖周期各時(shí)相的細(xì)胞甚至包括G0期細(xì)胞的藥物，如烷化劑和抗癌抗生素。⑵細(xì)胞周期特異性藥物僅對增殖周期的某些時(shí)相敏感而對G0期細(xì)胞敏感的藥物，如作用于S期的抗代謝藥和作用于M期的長春堿類等?？鼓[瘤藥物按細(xì)胞增殖周期分類

第46章抗惡性腫瘤藥各類抗腫瘤藥殺滅小鼠細(xì)胞的量效曲線——：骨髓干細(xì)胞，---：淋巴瘤細(xì)胞氮芥14第46章抗惡性腫瘤藥非細(xì)胞毒類抗腫瘤藥的作用機(jī)制改變激素失衡狀態(tài)抑制增殖相關(guān)受體活性抑制細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分子誘導(dǎo)分化誘導(dǎo)凋亡抑制新生血管生成抑制轉(zhuǎn)移逆轉(zhuǎn)腫瘤耐藥性其他第46章抗惡性腫瘤藥第二節(jié)常用抗腫瘤藥物一、影響核酸生物合成的藥物

（抗代謝藥）

核酸合成前體的結(jié)構(gòu)類似物

主要作用于S期周期特異性藥物第46章抗惡性腫瘤藥核酸堿基結(jié)構(gòu)示意圖腺嘌呤鳥嘌呤胞嘧啶尿嘧啶胸腺嘧啶第46章抗惡性腫瘤藥周期特異性藥物細(xì)胞周期特異性藥物是指那些僅對惡性腫瘤細(xì)胞增殖周期中某一期細(xì)胞有殺滅作用的藥物。例如：羥基脲、阿糖胞苷、巰嘌呤、甲氨喋呤等，能干擾DNA的合成，對惡性腫瘤細(xì)胞的S(DNA合成)期有特異性殺傷作用。長春新堿和長春花堿，則可特異地殺傷處于M(有絲分裂)期的細(xì)胞。第46章抗惡性腫瘤藥葉酸(F)二氫葉酸(FH2)四氫葉酸(FH4)FH2還原酶5,10-甲酰四氫葉酸脫氧胸苷酸（dTMP）一碳單位與四氫葉酸第46章抗惡性腫瘤藥嘌呤核苷酸的合成1.從頭合成5-R-P

IMP

2.補(bǔ)救合成

腺嘌呤

AMP

PRPP+次黃嘌呤

IMP+PPi

鳥嘌呤

GMP腺嘌呤核苷④C8

N5,N10=CH-FH4

⑩C2

N10_CHO_FH4

APRT

HGPRTHGPRT腺苷激酶AMPSAPSAMP脫氫酶GMPATPGTP磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶（5－磷酸核糖－α－焦磷酸）

次黃嘌呤核苷酸第46章抗惡性腫瘤藥嘧啶核苷酸的合成1.從頭合成

}→···→UMP

→

UDP2.補(bǔ)救合成嘧啶+PRPP 一磷酸嘧啶核苷酸+PPi尿嘧啶核苷UMP胞嘧啶核苷CMP脫氧胸苷dTMP

CO2谷氨酰胺

嘧啶磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶胞苷激酶→dUDP→dUMPdTMPN5,N10_CH-FH4dTMP合成酶→UTPCTP→···→dCTPCTP合成酶尿苷激酶第46章抗惡性腫瘤藥

磷酸戊糖途徑的氧化反應(yīng)葡萄糖——→→6磷酸葡萄糖+2NADP++H2O

G-6-PD

5磷酸核糖+CO2+2NADPH+2H+

脫氧(核糖)核苷酸的生成

NDP dNDP核糖核苷酸還原酶己糖激酶第46章抗惡性腫瘤藥抗腫瘤藥阻斷DNA合成的作用環(huán)節(jié)第46章抗惡性腫瘤藥甲氨喋呤(methotrotrexate,MTX,氨甲喋呤)

R1R2葉酸OHH甲氨喋呤NH3CH31.二氫葉酸還原酶抑制劑第46章抗惡性腫瘤藥藥理作用對二氫葉酸還原酶有強(qiáng)而久的抑制作用①使dTMP合成受阻②也可阻止嘌呤核苷酸的合成。

臨床應(yīng)用

急性白血?。▋和唤q癌等。亞葉酸鈣作為救援劑可減輕骨髓毒性（大劑量MTX經(jīng)一定時(shí)間后用救援劑，提高對實(shí)體瘤的效果）第46章抗惡性腫瘤藥

氟尿嘧啶(5-fluorouracil,5-FU)2.胸苷酸合成酶抑制劑(嘧啶抑制藥)第46章抗惡性腫瘤藥藥理作用5-FU在胞內(nèi)轉(zhuǎn)變?yōu)?F-dUMP

(5-氟尿嘧啶脫氧核苷酸)抑制脫氧胸苷酸合成酶，阻止dUMP甲基化為dTMP，阻止DNA合成，影響S期(5F-UMP)摻入RNA中干擾蛋白質(zhì)的合成，對其他各期細(xì)胞也有作用臨床應(yīng)用

對多種腫瘤有效，消化道腫瘤及乳腺癌療效好第46章抗惡性腫瘤藥6-巰嘌呤(6-mercaptopurine,6-MP)次黃嘌呤巰嘌呤3.嘌呤核苷酸互變抑制劑(嘌呤抑制藥)第46章抗惡性腫瘤藥藥理作用6-MP轉(zhuǎn)化為硫代肌苷酸(TIMP)阻止IMP轉(zhuǎn)變?yōu)锳MP和GMP，干擾嘌呤代謝，阻礙核酸合成，影響S期(對G1期也有延緩作用)臨床應(yīng)用

急性淋巴細(xì)胞白血病(兒童)慢;絨癌(大劑量)第46章抗惡性腫瘤藥第46章抗惡性腫瘤藥5.DNA多聚酶抑制劑

阿糖胞苷(cytarabine,Ara-C)脫氧胞嘧啶核苷HO第46章抗惡性腫瘤藥藥理作用Ara-C轉(zhuǎn)化為Ara-CMP（磷酸胞苷）;經(jīng)磷酸激酶作用轉(zhuǎn)化為Ara-CDP和Ara-CTP,抑制DNA多聚酶,阻止DNA合成;也可摻入DNA中干擾其復(fù)制,使細(xì)胞死亡。臨床應(yīng)用

用于急粒、急單等第46章抗惡性腫瘤藥干擾核酸合成藥的主要特點(diǎn)藥物作用機(jī)制主要抗瘤譜其他MTX抑制FH2還原酶急白(童),絨癌等po5-FU抑制dTMP合成酶消化道腫瘤,乳腺癌等iv6-MP干擾嘌呤核苷酸代謝急淋(童)維持,絨癌poHU抑制核苷酸還原酶慢粒,黑色素瘤,同步poAra-C抑制DNA多聚酶急性非淋iv不良反應(yīng)消化道反應(yīng)、骨髓抑制：均可出現(xiàn)，5-FU、MTX顯著脫發(fā)、腎損（大劑量）：5-FU、MTX肝臟損害第46章抗惡性腫瘤藥

二、直接影響DNA結(jié)構(gòu)及功能的藥物

周期非特異性藥物

多可直接與DNA共價(jià)鍵結(jié)合，從而破壞DNA。包括以下藥物：1.烷化劑2.鉑類3.某些抗癌抗生素4.拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑第46章抗惡性腫瘤藥1.烷化劑具有活潑的烷化基團(tuán)：氯乙胺基，乙撐亞胺基，磺酸酯基主要與DNA兩條互補(bǔ)鏈上的鳥嘌呤N7或其他堿基基團(tuán)結(jié)合，導(dǎo)致：①交叉聯(lián)結(jié)，阻礙DNA復(fù)制；②脫嘌呤，DNA鏈斷裂；③季銨N致電子密度和分布變化，復(fù)制時(shí)堿基配對錯(cuò)碼第46章抗惡性腫瘤藥

CH2CH2ClNR—NCH2CH2Cl(雙)氯乙胺基乙撐亞胺基CH2OSO2·CH3CH2OSO2·CH3

磺酸酯基烷化劑的烷化作用示意圖第46章抗惡性腫瘤藥環(huán)磷酰胺(cyclophosphamide,CTX)藥理作用

抗腫瘤，免疫抑制

CTX 醛磷酰胺

磷酰胺氮芥

丙烯醛

臨床應(yīng)用廣譜，對惡性淋巴瘤療效較顯著，多發(fā)性骨髓瘤、急淋、卵巢癌、乳腺癌等不良反應(yīng)消化道反應(yīng)，骨髓抑制，出血性膀胱炎，脫發(fā)肝藥酶第46章抗惡性腫瘤藥CH2OSO2·CH3CH2CH2CH2OSO2·CH3

白消安白消安(busulfan,又名馬利蘭myleran)

窄譜,慢粒療效顯著(緩解率80～90%)第46章抗惡性腫瘤藥亞硝脲類

(nitrosoureas)p494→脂溶性高,易透BBB,用于腦瘤、黑色素瘤及胃腸道腫瘤等第46章抗惡性腫瘤藥烷化劑的主要特點(diǎn)藥物抗瘤譜主要不良反應(yīng)環(huán)磷酰胺CTX廣譜，惡性淋巴瘤消化道，骨髓，膀胱炎，脫發(fā)ivpo白消安(馬利蘭)窄譜，慢粒長期大量致骨髓抑制po亞硝脲類BCNUCCNUmeCCNU腦瘤、黑色素瘤等骨髓抑制，消化道反應(yīng)、肺纖維化iv第46章抗惡性腫瘤藥順鉑（cisplatin，DDP）與DNA單鏈內(nèi)或雙鏈間的交叉聯(lián)結(jié)廣譜，對多種實(shí)體瘤有效，與BLM、VLB聯(lián)合化療可根治睪丸腫瘤不良反應(yīng)消化道反應(yīng)，腎臟毒性，骨髓抑制，聽力減退等卡鉑

作用同順鉑，腎毒性等小但骨髓抑制↑奧沙利鉑

第三代鉑類2.鉑類第46章抗惡性腫瘤藥奧沙利鉑奧沙利鉑為具有細(xì)胞毒作用的其它抗癌藥物，屬于新的鉑類抗癌藥。呈白色或類白色凍干疏松塊狀物，常用于轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌治療，或輔助治療原發(fā)性腫瘤完全切除后三期（DukesC）結(jié)腸癌。第46章抗惡性腫瘤藥3.破壞DNA的抗生素類絲裂霉素(mitomycinC,MMC)周期非特異性藥物。與DNA雙鏈形成交叉聯(lián)結(jié);廣譜,常用于消化道腫瘤；毒性較大。

氨甲酰酯基第46章抗惡性腫瘤藥絲裂霉素的生物還原活化及對DNA鏈內(nèi)交聯(lián)的作用第46章抗惡性腫瘤藥與DNA的A-T結(jié)合，導(dǎo)致DNA單鏈或雙鏈斷裂，阻止DNA復(fù)制以皮膚、肺分布較多且不易滅活，鱗狀上皮癌首選，也用于淋巴瘤、睪丸癌（與DDP及VLB合用可部分根治）無免疫抑制，骨髓抑制輕，可致肺纖維化博來霉素（BLM）第46章抗惡性腫瘤藥博來霉素的結(jié)構(gòu)不同組分R不相同第46章抗惡性腫瘤藥博來霉素與DNA相互作用,形成BLM-DNA-Fe2+-O2復(fù)合物第46章抗惡性腫瘤藥4.拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑喜樹堿類干擾DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅰ，破壞DNA結(jié)構(gòu)，抑制DNA合成，主要作用于S期。喜樹堿用于胃癌、腸癌、絨癌、粒系白血病。不良反應(yīng)較大：胃腸反應(yīng)、骨髓抑制、血尿、脫發(fā)等。羥基喜樹堿用于原發(fā)性肝癌、頭頸部癌、白血病。不良反應(yīng)較輕。第46章抗惡性腫瘤藥鬼臼毒素類鬼臼毒素與微管蛋白結(jié)合，破壞紡錘絲形成依托泊苷干擾DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅱ，使DNA雙鏈斷裂，常與順鉑、博來霉素聯(lián)用于治療肺癌及睪丸腫瘤替尼泊苷用于兒童白血病（嬰兒單核細(xì)胞性白血?。┎涣挤磻?yīng)：骨髓抑制，消化道反應(yīng)，大劑量肝毒性第46章抗惡性腫瘤藥三、嵌入DNA干擾轉(zhuǎn)錄RNA的藥物周期非特異性藥物影響轉(zhuǎn)錄過程嵌入DNA，干擾模板功能如放線菌素D和蒽環(huán)類抗生素(柔紅霉素、阿霉素等)第46章抗惡性腫瘤藥放線菌素D(dactinomycin,DACT)嵌入DNA雙螺旋鏈中相鄰的G-C堿基對之間，與DNA結(jié)合成復(fù)合體，阻礙RNA多聚酶的功能阻止mRNA的合成周期非特異性藥物，對G1期作用較強(qiáng)，抑制G1期轉(zhuǎn)變成S期。窄譜，用于腎母細(xì)胞瘤、橫紋肌肉瘤、神經(jīng)母細(xì)胞瘤等

第46章抗惡性腫瘤藥放線菌素D嵌入DNA的模式圖第46章抗惡性腫瘤藥蒽環(huán)類嵌入DNA堿基對之間，抑制DNA的模板功能阻止轉(zhuǎn)錄及DNA復(fù)制.不良反應(yīng)為骨髓抑制和心臟毒性多柔比星(doxorubicin，阿霉素

ADM)

廣譜，可用于急性白血病、惡性淋巴瘤及實(shí)體瘤等多種聯(lián)合化療方案柔紅霉素(daunorubicin,DNR)

用于急淋，急粒第46章抗惡性腫瘤藥第46章抗惡性腫瘤藥四、抑制蛋白質(zhì)合成與功能的藥物影響蛋白質(zhì)合成的各個(gè)環(huán)節(jié)。①干擾氨基酸供應(yīng)的藥物(如門冬酰胺酶);

②影響微管蛋白的藥物(如長春堿類、鬼臼毒素類和紫杉醇);③干擾核蛋白體功能的藥物(如三尖杉酯堿)第46章抗惡性腫瘤藥1.微管蛋白活性抑制劑長春堿類能與微管蛋白特異性結(jié)合；抑制微管蛋白聚合，阻止微管形成，抑制有絲分裂。周期特異性藥物。長春堿（vinblastin，VLB）

急性白血病，何杰金氏病，絨癌，睪丸腫瘤主要引起骨髓抑制，偶見外周神經(jīng)炎長春新堿（vincristin，VCR）急淋（童），淋巴瘤，其他腫瘤的聯(lián)合化療主要不良反應(yīng)為神經(jīng)毒性，骨髓抑制不明顯第46章抗惡性腫瘤藥紫杉醇(paclitaxel）選擇性促進(jìn)微管蛋白聚合并抑制解聚，影響紡錘絲功能，抑制有絲分裂。對轉(zhuǎn)移性卵巢癌和乳腺癌效果較好不良反應(yīng)：骨髓抑制，周圍神經(jīng)病變等第46章抗惡性腫瘤藥Ⅱ影響核蛋白體功能

阻止蛋白質(zhì)合成的藥物三尖杉酯堿類抑制蛋白質(zhì)合成的起步階段,并使核蛋白體分解,釋放新生肽鏈,但不阻止mRNA或tRNA與核蛋白體的結(jié)合。用于急粒、急單

第46章抗惡性腫瘤藥Ⅲ影響原料供應(yīng)的藥物L(fēng)-門冬酰胺酶(L-asparaginase)◆水解門冬酰胺,使腫瘤細(xì)胞缺乏門冬酰胺,生長受抑制。正常細(xì)胞影響小。◆主要用于急性淋巴細(xì)胞性白血病◆骨髓抑制作用罕見第46章抗惡性腫瘤藥第三節(jié)細(xì)胞毒類抗腫瘤藥的存在問題和應(yīng)用原則一、毒性反應(yīng)近期毒性共有：骨髓、消化道、毛囊特有：心、腎、肺、神經(jīng)、膀胱遠(yuǎn)期毒性第二原發(fā)惡性腫瘤、不育、致畸脊髓抑制較輕博來霉素多柔比星順鉑博來霉素長春新堿環(huán)磷酰胺60第46章抗惡性腫瘤藥二、耐藥性天然耐藥性獲得性耐藥性△原藥耐藥性(primarydrugresistance,PDR)

△多藥耐藥性(multidrugresistance,MDR)

主要機(jī)制：P-糖蛋白（P-gp）主動(dòng)外排克服耐藥：用藥方案、新藥逆轉(zhuǎn)抗藥性、基因治療、抗P-gp抗體61第46章抗惡性腫瘤藥三、應(yīng)用原則㈠從細(xì)胞增殖動(dòng)力學(xué)考慮

⒈招募作用增長慢者先用周期非特異性;增長快者如白血病,先用周期特異性藥物

⒉同步化作用㈡從作用機(jī)制考慮不同機(jī)制合用㈢從藥物毒性考慮⒈減少重疊⒉降低毒性㈣從藥物的抗瘤譜考慮消化道腺瘤(氟尿嘧啶,環(huán)磷酰胺,絲裂霉素);鱗癌(博來霉素,甲氨喋呤);肉瘤(環(huán)磷酰胺,順鉑,阿霉素)㈤給藥方法

大劑量間歇療法第46章抗惡性腫瘤藥一、調(diào)節(jié)體內(nèi)激素平衡的藥物類別藥物適應(yīng)證糖皮質(zhì)激素類潑尼松，潑尼松龍，氟美松急淋，惡性淋巴瘤雌激素己烯雌酚前列腺癌雄激素睪丸酮晚期乳癌尤其骨轉(zhuǎn)移者促性腺激素釋放激素戈舍瑞林亮丙瑞林前列腺癌，乳癌抗雌激素藥他莫昔芬防治乳癌，晚期乳癌芳香化酶抑制劑來曲唑晚期乳癌抗雄激素藥氟他胺前列腺癌第四節(jié)非細(xì)胞毒類抗腫瘤藥第46章抗惡性腫瘤藥二、單克隆抗體

曲妥珠單抗人表皮生長因子受體蛋白2利妥昔單抗CD20第46章抗惡性腫瘤藥Herceptin—人源化的抗p185HER2的單克隆抗體

[適應(yīng)癥]：原癌基因人類表皮生長因子受體2(HER過表達(dá)的乳腺癌；HER2過表達(dá)的轉(zhuǎn)移性胃癌和食管胃結(jié)合部腺癌[常見的不良反應(yīng)有:發(fā)熱、寒戰(zhàn)、惡心、嘔吐、腹瀉和頭疼等嚴(yán)重的不良反應(yīng)：心臟毒性（與蒽環(huán)類合用最容易產(chǎn)生）左心室射血分?jǐn)?shù)LVEF降低，或者充血性心力衰竭。生產(chǎn)廠家：Roche/Genentech基因泰克第46章抗惡性腫瘤藥美羅華（利妥昔單抗）產(chǎn)地國家：美國生產(chǎn)廠家：Roche/Genentech基因泰克適應(yīng)癥：淋巴瘤利妥昔單抗是一種嵌合鼠/人的單克隆抗體，該抗體與縱貫細(xì)胞膜的CD20抗原特異性結(jié)合。此抗原位于前B和成熟B淋巴細(xì)胞，但在造血干細(xì)胞，后B細(xì)胞，正常血漿細(xì)胞，或其他正常組織中不存在。該抗原表達(dá)于95%以上的B淋巴細(xì)胞型的非何杰氏淋巴瘤。第46章抗惡性腫瘤藥三、信號轉(zhuǎn)導(dǎo)抑制劑伊馬替尼Bcr-Abl酪氨酸激酶抑制劑