唐氏綜合征治療-夏艷潔

唐氏綜合征早期治療夏艷潔鄭大一附屬醫(yī)院遺傳與產(chǎn)前診斷中心EarlytreatmentofDown’s

Syndrome

悲涼的21三體發(fā)現(xiàn)者1959年，法國科學(xué)家JeromeLejeune發(fā)現(xiàn)了染色體異常導(dǎo)致唐氏綜合征。Lejeune是個(gè)虔誠的天主教徒，當(dāng)他意識(shí)到自己的發(fā)現(xiàn)將導(dǎo)致產(chǎn)前檢測和流產(chǎn)時(shí)，他非常痛苦。Lejeune的愿望

Lejeune堅(jiān)信治療方法總有一天會(huì)被研發(fā)出來。他曾寫道，“我們遲早會(huì)戰(zhàn)勝這種疾病，因?yàn)檫@比把一個(gè)人送上月球所需的知識(shí)要少些?！碑a(chǎn)前診斷的局限性在美國，60-70%的孕婦夫婦選擇墮胎在中國，接近100%的孕婦夫婦終止妊娠篩查出遺傳病后，不能治療，只能終止妊娠，產(chǎn)前診斷醫(yī)生成了“劊子手”？1866，英國LangdonDown首次描述1965，WHO將其正式定名為“唐氏綜合癥”1959，法國Lejeune發(fā)現(xiàn)疾病由21三體所致1961，Lancet編輯首次用“唐氏綜合癥”命名1974，唐氏綜合征Ts65Dn小鼠模型構(gòu)建成功唐氏綜合癥研究歷程2006，NIH設(shè)立唐氏綜合征研究基金2015，Texax啟動(dòng)百憂解用于唐氏胎兒孕婦的臨床試驗(yàn)2011，Sequenom公司開始第一例無創(chuàng)DNA檢測2011，發(fā)現(xiàn)并篩選可改善唐氏小鼠認(rèn)知和記憶的藥物唐氏綜合癥研究歷程唐氏綜合征唐氏綜合征患者細(xì)胞核中有47條，額外的21號(hào)染色體攜帶了超過250個(gè)蛋白的編碼基因，并傳播給身體的每個(gè)細(xì)胞，導(dǎo)致智力低下、心臟缺陷以及其他一些影響壽命的缺陷，同時(shí)也使患者出現(xiàn)眼睛向上傾斜等特定面容。無處不在的自然障礙使得唐氏綜合征的治療難度無法想象。早期治療的理由當(dāng)懷孕至15周時(shí)，唐氏綜合征胎兒大腦發(fā)育開始變慢，最嚴(yán)重的情況是大腦最終只有正常新生兒的75%個(gè)體的神經(jīng)系統(tǒng)形成主要發(fā)生在子宮里，從出生到發(fā)育期，神經(jīng)元成熟并經(jīng)歷髓鞘的形成或突觸的形成。

拯救神經(jīng)的形成，必須在產(chǎn)前進(jìn)行！早期治療成人治療無創(chuàng)DNA檢測波士頓大學(xué)神經(jīng)發(fā)育和智力障礙實(shí)驗(yàn)室負(fù)責(zé)人TarikHaydar：“想要解決這個(gè)問題，關(guān)鍵是盡可能早地檢測到異常?！碑a(chǎn)前無創(chuàng)DNA檢測可以在孕早期確診唐氏患兒，為治療爭取寶貴的時(shí)間。這意味著若12周就能發(fā)現(xiàn)胎兒為21三體，可爭取約28周的時(shí)間進(jìn)行治療為唐氏胎兒早期治療保駕護(hù)航唐氏胎兒治療方案—從動(dòng)物模型到臨床試驗(yàn)治療方案1—抗氧化物芹黃素2011年，美國麻省Floating兒童醫(yī)院塔夫茨醫(yī)療中心母胎研究所Bianchi小組發(fā)現(xiàn)唐氏綜合征胎兒羊水中300個(gè)基因轉(zhuǎn)錄異常，且這些基因多數(shù)位于21號(hào)染色體上。Bianchi另外發(fā)現(xiàn)唐氏綜合征胎兒基因型表現(xiàn)出了高水平的氧化應(yīng)激性，導(dǎo)致細(xì)胞被破壞。異常的氧化應(yīng)激壞境影響新神經(jīng)元形成Bianchi小組對(duì)1300種化學(xué)藥物進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)10種藥物可影響轉(zhuǎn)錄或氧化應(yīng)激進(jìn)一步動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí)，抗氧化物芹黃素對(duì)唐氏小鼠的認(rèn)知能力顯著改善

2013年，Bianchi開始對(duì)芹黃素進(jìn)行臨床測試，發(fā)現(xiàn)該藥物能減少一些胎兒羊水細(xì)胞中21染色體上的基因過量表達(dá)治療方案2—抗氧化物兒茶素2016年7月，巴塞羅納基因組調(diào)控中心的研究員MaraDierssen的一項(xiàng)研究表明綠茶中的一種復(fù)合物—表沒食子兒茶素沒食子酸酯(Epigallocatechingallate，EGCG)對(duì)唐氏綜合征具有一定的治療作用

采用雙盲研究共納入84名唐氏綜合征患者（16-34y）。受試者隨機(jī)接受EGCG或安慰劑治療，療程為12個(gè)月。治療中每周均接受1次認(rèn)知訓(xùn)練。受試者在治療的第3、6和12個(gè)月及治療結(jié)束后的第6個(gè)月接受認(rèn)知能力測試及顱腦影像學(xué)檢查。

EGCG不僅改變了患者的認(rèn)知能力，患者的推理、記憶、學(xué)習(xí)和注意力也均有一定的改善。

氟西汀（百憂解），是一種選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑，常用抗抑郁癥藥物2014年，意大利神經(jīng)生理學(xué)家Renata發(fā)現(xiàn)氟西汀改善Ts65Dn小鼠大腦發(fā)育，且當(dāng)小鼠發(fā)育至45天時(shí)，氟西汀的改善效果依然持續(xù)德州西南大學(xué)一組醫(yī)生團(tuán)隊(duì)正籌劃啟動(dòng)氟西汀的臨床研究—給予決定生育唐氏綜合征小孩的孕婦以氟西汀藥物治療，并給予新生兒服用2年治療方案3—氟西汀GuidiS,etal.CrossRefMedline,2014.

JohnHopkins大學(xué)的RogerRevees研究發(fā)現(xiàn)唐氏綜合癥模型鼠的小腦和海馬體發(fā)育初期發(fā)生異常；唐氏小鼠出生后缺乏快速分裂的過程，使得其小腦無法達(dá)到正常大小，也無法行使正常功能。出生后第2天，向其小腦中注射一種強(qiáng)力生長因子Sonichedgehog，即可使其小腦以正常速度發(fā)育到正常大小，且小鼠長大后的學(xué)習(xí)缺陷也可得到緩解治療方案4—神經(jīng)生長因子2013年，馬薩諸塞大學(xué)細(xì)胞和發(fā)育生物學(xué)家JeanneLawrence教授體外采用鋅指酶編輯技術(shù)，將XIST插入唐氏患者來源的干細(xì)胞，整體沉默了1條21號(hào)染色體。治療方案5—染色體沉默唐氏綜合癥治療的方法藥物療法染色體療法其他方法臨床試驗(yàn)藥物類型抗氧化劑

神經(jīng)生長因子

膽堿途