第6章 神經(jīng)甾體課件

第六章神經(jīng)甾體（Neurosteroids）第6章神經(jīng)甾體

神經(jīng)甾體除在腦及周圍神經(jīng)系統(tǒng)中發(fā)現(xiàn)外，體內(nèi)某些內(nèi)分泌腺體（腎上腺、性腺等）也能產(chǎn)生一些具有神經(jīng)活性作用的甾體化合物，各類甾體物質(zhì)（包括糖皮質(zhì)激素、鹽皮質(zhì)激素、孕激素、雄激素和雌激素），無論其來源如何，都可在腦內(nèi)發(fā)揮重要的生理學(xué)效應(yīng)。第6章神經(jīng)甾體第一節(jié)概述一、神經(jīng)甾體的概念神經(jīng)甾體（Neurosteroids）是指存在于外周和中樞神經(jīng)系統(tǒng)中，其生成及作用與神經(jīng)系統(tǒng)密切相關(guān)的一類甾體化合物。二、神經(jīng)甾體的來源一類是產(chǎn)生于神經(jīng)系統(tǒng)，包括對神經(jīng)系統(tǒng)有活性和無活性的甾體物質(zhì)。另一類是由傳統(tǒng)的內(nèi)分泌腺產(chǎn)生，對神經(jīng)系統(tǒng)有活性的甾體化合物。第6章神經(jīng)甾體基因組效應(yīng)（genomiceffect）

非基因組效應(yīng)（nongenomiceffect）

三、神經(jīng)甾體的作用機(jī)制

第6章神經(jīng)甾體基因組效應(yīng)甾體物進(jìn)入細(xì)胞膜與胞漿受體結(jié)合→H-R復(fù)合物H-R復(fù)合物進(jìn)入核內(nèi)H-R復(fù)合物與核內(nèi)受體結(jié)合此復(fù)合物結(jié)合在染色質(zhì)的非蛋白質(zhì)的特異位點(diǎn)上調(diào)控DNA轉(zhuǎn)錄過程細(xì)胞內(nèi)生物效應(yīng)第6章神經(jīng)甾體非基因組效應(yīng)甾體物質(zhì)與細(xì)胞膜受體結(jié)合→L-R復(fù)合物離子通道第二信使酶活性調(diào)控生物學(xué)過程細(xì)胞內(nèi)生物效應(yīng)第6章神經(jīng)甾體三、神經(jīng)甾體及其受體在神經(jīng)系統(tǒng)的分布

甾體物質(zhì)是一類脂溶性小分子物質(zhì)，易于通過血腦屏障，在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中可對其結(jié)構(gòu)和功能產(chǎn)生重要的作用。不僅外周內(nèi)分泌腺產(chǎn)生的甾體物質(zhì)在腦內(nèi)具有神經(jīng)活性作用，而且神經(jīng)組織中也可產(chǎn)生具有活性作用的甾體物質(zhì)。

神經(jīng)甾體的生理學(xué)效應(yīng)是通過與其受體的結(jié)合實(shí)現(xiàn)的，利用細(xì)胞內(nèi)受體的檢測技術(shù)發(fā)現(xiàn)，與DNA結(jié)合的類固醇受體在中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)有著廣泛的分布。80年代后，類固醇激素受體的免疫細(xì)胞化學(xué)和原位雜交技術(shù)的研究，確立了該類激素受體在腦內(nèi)的分布。第6章神經(jīng)甾體神經(jīng)甾體受體在腦內(nèi)的分布受

體高密度分布中等密度分布雌激素受體內(nèi)側(cè)視前區(qū)、下丘腦前部、下丘腦腹內(nèi)側(cè)核、下丘腦前區(qū)、正中隆起、腺垂體、杏仁內(nèi)側(cè)核及皮質(zhì)核隔區(qū)、杏仁外側(cè)核、海馬、下丘腦室周核孕激素受體內(nèi)側(cè)視前區(qū)、外側(cè)視前區(qū)、下丘腦腹內(nèi)側(cè)核、基底內(nèi)側(cè)下丘腦、正中隆起、腺垂體其他腦區(qū)雄激素受體杏仁、隔、海馬終紋床核、內(nèi)側(cè)視前區(qū)、下丘腦前區(qū)、下丘腦外側(cè)核、正中隆起、腺垂體大腦皮質(zhì)、丘腦、腦干、脊髓糖皮質(zhì)激素受體海馬、隔、下丘腦室旁核、大腦皮質(zhì)某些腦區(qū)、腺垂體促腎上腺皮質(zhì)細(xì)胞其他腦區(qū)鹽皮質(zhì)激素受體海馬、外側(cè)隔區(qū)、齒狀回、腦干、大腦皮質(zhì)其他腦區(qū)第6章神經(jīng)甾體四、神經(jīng)甾體的合成代謝及其調(diào)節(jié)

在神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)，神經(jīng)甾體的合成在體內(nèi)以膽固醇為原料，經(jīng)過一系列的代謝變化，并有賴于各種酶的催化而合成。

不同部位酶的分布不同，因而各部分神經(jīng)甾體的合成也有所區(qū)別，但神經(jīng)甾體的基本結(jié)構(gòu)都相似，均為由3個(gè)環(huán)己烷和一個(gè)環(huán)戊烷組成的環(huán)戊烷多氫菲核。第6章神經(jīng)甾體

膽固醇經(jīng)線粒體外膜上的苯二氮卓類受體復(fù)合物進(jìn)入線粒體內(nèi)，在線粒體內(nèi)膜上的膽固醇側(cè)鏈裂解酶系(20α羥化酶、22β羥化酶，P450SCC)的作用下，去除其6個(gè)碳原子的側(cè)鏈，生成甾體激素的“祖先”—

孕烯醇酮（PREG）。接著PREG移出線粒體，經(jīng)微粒體3β-羥類固醇脫氫酶／△5，4異構(gòu)酶(3βHSD)的催化作用，生成孕酮(progesterone)。孕酮在5α-還原酶的作用下，還原生成5α二氫孕酮(5α-DHP)。后者可進(jìn)一步在3α-羥氧化還原酶(3α-HSOR)作用下，還原生成3α，5α-四氫孕酮(3α，5α-THP)。第6章神經(jīng)甾體

神經(jīng)系統(tǒng)是多種激素的靶器官，經(jīng)典的甾體激素對神經(jīng)系統(tǒng)具有廣泛的影響，而且在臨床應(yīng)用中有著較好的作用效果。五、神經(jīng)甾體對神經(jīng)系統(tǒng)的作用

神經(jīng)甾體對腦的發(fā)育、分化，對個(gè)體的行為等有著很大的影響，甚至發(fā)揮決定性的作用。在個(gè)體發(fā)育早期，性激素可以影響、改變神經(jīng)系統(tǒng)的結(jié)構(gòu)，使不同性別動(dòng)物在神經(jīng)系統(tǒng)的構(gòu)造上出現(xiàn)性的分化，Phoenix等把這種作用稱為組構(gòu)作用（organization）。除性激素具有這種作用外，腎上腺皮質(zhì)激素、甲狀腺激素也有這種生理學(xué)作用。

當(dāng)神經(jīng)系統(tǒng)已發(fā)育成熟以后，神經(jīng)甾體對神經(jīng)系統(tǒng)仍具有重要的生理學(xué)作用。第6章神經(jīng)甾體（一）中樞抑制作用

神經(jīng)甾體及其代謝產(chǎn)物作用于神經(jīng)系統(tǒng)，主要的功能是調(diào)節(jié)神經(jīng)元的興奮性?，F(xiàn)已知對神經(jīng)甾體及其代謝產(chǎn)物中樞神經(jīng)系統(tǒng)具有明顯的抑制作用。Figdor等在1957年首先在小鼠試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，靜脈注射黃體酮代謝物3α、5α-TH-PROG的水溶性酯可產(chǎn)生巴比妥類似的麻醉作用，并有較好的治療指數(shù)。研究表明，黃體酮、5α-DH-PROG等均可有效抑制五甲烯四氮唑等引起的癲癇發(fā)作；3α-羥基孕甾烷類化合物，如3α、5α-TH-PROG等在多種抗焦慮實(shí)驗(yàn)中均表現(xiàn)出較好的活性。

神經(jīng)甾體物質(zhì)作用于中樞神經(jīng)細(xì)胞膜上的GABA受體復(fù)合體（GRCs）產(chǎn)生快速的非基因組作用。第6章神經(jīng)甾體（二）在學(xué)習(xí)記憶中的作用

一些神經(jīng)甾體對衰老、學(xué)習(xí)、記憶、行為等具有調(diào)節(jié)作用。在人和動(dòng)物的發(fā)情期、孕娠期時(shí)，會因體內(nèi)PROG及3α-5α-TH–PROG水平降低使其空間認(rèn)知及長期記憶能力下降。

人體衰老過程可能與神經(jīng)甾體DHEA、DHEAS在體內(nèi)含量隨年齡增長而呈正態(tài)曲線分布有關(guān)。第6章神經(jīng)甾體（三）神經(jīng)保護(hù)作用

在癲癇動(dòng)物模型中，3α、5α-TH-PROG表現(xiàn)出抗癲癇活性，同時(shí)對癲癇引起的腦神經(jīng)元損傷還有著一定的保護(hù)作用。體外培養(yǎng)的脊髓神經(jīng)給予PROG后也可減少Glu對神經(jīng)元的損傷程度。DHEA、DHEAS可增加神經(jīng)元和膠質(zhì)細(xì)胞的存活和分化，減少星形膠質(zhì)細(xì)胞增殖速率。小腦延髓池內(nèi)給予DHEAS時(shí)，神經(jīng)元有明顯的修復(fù)性變化發(fā)生。第6章神經(jīng)甾體（四）與性行為的關(guān)系

在嚙齒類動(dòng)物中，性行為的改變與神經(jīng)