中國糖皮質(zhì)激素性骨質(zhì)疏松癥防治專家共識(2020全文版)

中國糖皮質(zhì)激素性骨質(zhì)疏松癥防治專家共識（2020全文版）骨質(zhì)疏松癥（OP）是以骨強度（骨密度和骨質(zhì)量）下降和骨折風險增高為特征的骨骼系統(tǒng)疾?。?］。OP分為原發(fā)性和繼發(fā)性，后者由影響骨代謝的任何疾病和/或藥物所致，其中藥物以糖皮質(zhì)激素（以下簡稱激素）最為常見。糖皮質(zhì)激素性骨質(zhì)疏松癥（glucocorticoid-inducedosteoporosis，GIOP）是激素最常見的不良反應之一，嚴重者可致椎體、肋骨和髖骨等部位骨折，嚴重影響患者生活質(zhì)量［2］。GIOP重在預防與早期治療，但目前仍未得到臨床醫(yī)師的重視，防治往往不積極［3］。2013年中華醫(yī)學會風濕病學分會結(jié)合我國國情，制定了我國GIOP診治的專家共識，該共識的推出對促進國內(nèi)GIOP的規(guī)范診治發(fā)揮了重要作用。近年來，國內(nèi)外學者在GIOP的流行病學、評估體系和防治藥物等領域取得了巨大進展。國內(nèi)大規(guī)模GIOP流行病學調(diào)查研究結(jié)果顯示，接受激素治療的風濕病患者骨量減少和骨質(zhì)疏松的發(fā)生率超過80%，而約有1/3的患者從未接受過任何規(guī)范的防治［4,5］。國內(nèi)外經(jīng)驗顯示，采用以骨折風險預測工具（FRAX）為核心的骨折風險評估體系，對于GIOP的分層防治具有重要的意義。此外，地舒單抗等新型治療藥物的研發(fā)、藥物轉(zhuǎn)換和減停方案的探索，為GIOP的最佳防治提供了新的思路和選擇。因此，修訂適合我國實際國情的GIOP防治指南刻不容緩。一、發(fā)病機制激素引起骨質(zhì)疏松的病理生理機制非常復雜，主要特征是持續(xù)骨形成下降伴早期一過性骨吸收增加［2］激素可直接作用于成骨細胞、破骨細胞和骨細胞［2］。（1）激素對骨形成的影響：早期激素可降低成骨細胞的招募，加速成骨細胞凋亡，隨后持續(xù)地影響成骨細胞的數(shù)量、合成能力，導致骨形成下降。目前認為，激素主要是通過上調(diào)過氧化物酶體增殖物激活受體γ受體2和抑制Wnt/β-catenin信號通路對成骨細胞產(chǎn)生上述影響［6］。（2）激素對骨吸收的影響：激素能增加核因子-κB受體活化因子配體（RANKL）的生成，減少骨保護素的生成［7］，從而增加破骨細胞的壽命、數(shù)量和活性。這種效應隨著時間的推移而減弱。（3）激素對骨細胞的影響：使用激素早期即可導致骨細胞凋亡，影響骨小管循環(huán)，降低骨質(zhì)量。因此在骨密度尚未降低時即可能發(fā)生骨折。激素還可以通過間接作用導致骨丟失，主要包括性激素水平降低、甲狀旁腺激素水平升高、腸道和腎臟對鈣的吸收和重吸收減少、肌量和力學敏感性下降等［2］。二、臨床表現(xiàn)及特點典型癥狀：（1）疼痛：患者可有腰背痛或周身骨骼痛，負荷增加時疼痛加重或活動受限，嚴重時翻身、起坐及行走困難。（2）脊柱變形：骨質(zhì)疏松嚴重者可有身高變矮、駝背、脊柱畸形和伸展受限。胸椎壓縮性骨折可導致胸廓畸形，影響心肺功能；腰椎骨折可改變腹腔解剖結(jié)構(gòu)，導致便秘、腹痛、腹脹、食欲減低和過早飽脹感等。（3）脆性骨折：不少患者早期無明顯癥狀，骨折后經(jīng)X線或骨密度檢查才發(fā)現(xiàn)已有骨質(zhì)疏松［8］。患者在低能量或非暴力情況下（如輕微跌倒或因其他日?；顒樱┌l(fā)生骨折即為脆性骨折。骨折常見部位為胸椎、腰椎、髖骨、橈尺骨遠端和肱骨近端。發(fā)生一次脆性骨折后，再次骨折的風險即會明顯增加。GIOP的特點：（1）激素對骨密度的影響與使用時長相關：激素使用初期即可發(fā)生GIOP，骨量丟失在治療第1年最明顯，丟失約12%~20%，以后每年丟失約3%［9］。（2）激素對骨密度的影響與使用劑量相關：激素相當于等效劑量潑尼松≤2.5mg/d為小劑量，>2.5mg/d~<7.5mg/d為中等劑量，≥7.5mg/d為大劑量，超大劑量為初始激素相當于等效劑量潑尼松≥30mg/d或1年內(nèi)累積劑量>5g。激素劑量越大骨量丟失越多，無論每日大劑量抑或累積大劑量均可增加骨折風險［10］；同時需注意激素無安全閾值，即使小劑量激素亦可導致骨量丟失［4，11］。（3）GIOP骨折風險增高的部位：激素對松質(zhì)骨的影響大于皮質(zhì)骨，因此椎體更易發(fā)生骨折［9］。研究表明，激素治療6個月，37%的患者至少有一個椎體的壓縮性骨折，其椎體、髖骨及非椎體骨折的風險分別是對照組的2.60倍、1.61倍和1.33倍［12,13］。（4）停用激素后骨量可部分恢復：當激素停用6個月后，骨密度可部分恢復，骨折風險下降；但骨丟失量很大（超過10%）則不能完全恢復，椎體變形和腰背痛可持續(xù)存在［14］。（5）骨折風險與骨密度不呈線性關系：激素不僅影響骨密度，更導致骨質(zhì)量下降，故GIOP患者在雙能X線吸收儀檢測中并未出現(xiàn)骨質(zhì)疏松時，即可能發(fā)生脆性骨折［2］。三、共識形成首先由來自全國大型教學醫(yī)院風濕免疫科醫(yī)師檢索國內(nèi)外文獻起草GIOP診治共識草案，然后提交由中華醫(yī)學會風濕病學分會、中國醫(yī)師協(xié)會風濕免疫科醫(yī)師分會、中華醫(yī)學會骨質(zhì)疏松和骨礦鹽疾病分會組成的專家組討論，補充和提出修改意見，修改后的草案再次由起草成員討論、形成初步共識，并對每條推薦意見進行解讀，列出證據(jù)水平和推薦等級（表1），最后由中華醫(yī)學會風濕病學分會和中華醫(yī)學會骨質(zhì)疏松和骨礦鹽疾病分會專家進行認可度評分（采用Dephi法），并形成本共識。推薦意見1：本共識適用于所有預計需≥3個月激素治療（任何劑量、給藥途徑）的成年患者GIOP的預防和治療（證據(jù)水平3，推薦等級C）；GIOP的管理原則是早期、規(guī)范防治、定期評估、病情可控的前提下盡可能減少激素暴露（證據(jù)水平3，推薦等級C）。認可度93.8%（95%CI0.89~0.99）激素具有強大的抗炎作用，在風濕免疫病及各大系統(tǒng)疾病中均有廣泛的臨床應用。全國大規(guī)模GIOP流行病學調(diào)查發(fā)現(xiàn)［4］，接受激素治療的風濕病患者骨量減少和骨質(zhì)疏松的發(fā)生率達90%，其中骨質(zhì)疏松的發(fā)生率為41.4%；44.7%的風濕病患者在調(diào)查時激素劑量>7.5mg/d；即使激素劑量<2.5mg/d，仍有58.5%的風濕病患者存在骨質(zhì)疏松。我國上海和浙江地區(qū)風濕病患者GIOP患病率達39.0%，骨量減少達41.7%［5］。因支氣管哮喘需長期小劑量激素吸入治療的患者，亦存在多部位骨量丟失［11］。部分病情危重的患者更需大劑量激素沖擊治療，激素累計劑量可能超過5g。因此，無論劑量如何，給藥途徑如何，所有需要長療程（≥3個月）激素治療的患者均需考慮防治GIOP。激素治療前已有骨量減少、骨質(zhì)疏松或脆性骨折病史者，應遵循中華醫(yī)學會骨質(zhì)疏松和骨礦鹽疾病分會制定的《原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥診療指南》（2017版）的治療原則，積極進行規(guī)范治療［8］。需注意的是，一些疾病好發(fā)于中老年人，如類風濕關節(jié)炎、干燥綜合征等。這類患者在發(fā)病前可能已存在骨量異常，若使用激素骨質(zhì)丟失進一步加快，骨折或再發(fā)骨折的風險顯著增加。GIOP的管理原則是早期、規(guī)范防治、定期評估、病情可控的前提下盡可能減少激素暴露。激素對骨重建的影響在使用初期最為顯著，因此早期、規(guī)范地給予鈣劑和維生素D的補充及抗骨質(zhì)疏松治療，可有效阻止或減少骨質(zhì)丟失，預防骨質(zhì)疏松性骨折的發(fā)生。在治療前和治療過程中均應定期檢測骨密度，以了解骨密度基線值及骨量丟失速率。激素是GIOP發(fā)生發(fā)展最根本的原因，因此在風濕免疫病中應盡快加用改善病情抗風濕藥（DMARDs），盡可能減少激素劑量及縮短療程。推薦意見2：建議在使用激素治療過程中，定期收集患者臨床資料，利用骨密度、FRAX對患者進行骨折風險分層（證據(jù)水平2，推薦等級B）。認可度83.8%（95%CI0.74~0.93）使用激素過程中需充分了解患者的臨床資料，如人種、年齡、性別、絕經(jīng)、低體重指數(shù)（<19kg/m2）、既往脆性骨折、脆性骨折家族史、煙酒史、跌倒、激素使用情況及原發(fā)病控制情況等。雙能X線吸收儀是目前臨床和科研最常用的骨密度測量方法，其主要測量的部位是腰椎（腰椎1~4）和股骨近端，但腰椎骨密度常受到腰椎退行性變和腹主動脈鈣化等影響。其他檢測方法還包括定量CT和外周骨定量CT，可分別測量松質(zhì)骨和皮質(zhì)骨的體積密度，能較早的反映GIOP早期松質(zhì)骨的骨丟失情況，亦可用于療效評估［15］。我國不同地區(qū)影像設備和技術存在差異，臨床醫(yī)師應根據(jù)實際情況恰當選用影像技術協(xié)助診療。世界衛(wèi)生組織推薦的FRAX，根據(jù)患者的臨床危險因素和股骨頸骨密度建立模型，評估患者未來10年髖骨骨折和主要骨質(zhì)疏松性骨折（椎體、前臂、髖骨或肩部）的概率（http//www.sheeffield.ac.uk/FRAX/tool.aspx？country=2），適用于一個或多個風險因素但未發(fā)生骨折的骨量減少者［16］，因此FRAX是最適合GIOP的評估工具。但FRAX亦有一定的局限性，首先，F(xiàn)RAX未考慮激素劑量和使用時長，易低估有潛在GIOP患者的骨折風險。因此，當潑尼松>7.5mg/d時，需將FRAX預測骨折風險增至1.15倍，可獲得主要骨質(zhì)疏松性骨折風險，增至1.2倍可獲得髖骨骨折風險。其次，F(xiàn)RAX還不適用于40歲以下患者的風險評估。因此需要采用綜合評估法（表2）對GIOP骨折發(fā)生風險進行分層，該方法已獲得國際的普遍認可［10，17］。此外，由于FRAX未考慮椎體骨密度、跌倒等因素，亦可能低估了某些人群的骨折風險，這些問題在原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥中同樣存在。已有一些研究嘗試利用腰椎骨密度、松質(zhì)骨評分、髖骨軸長等對FRAX做出修正［18］。推薦意見3：建議骨折風險的初始評估在開始激素治療的6個月內(nèi)進行，持續(xù)接受激素治療者應每12個月進行1次再評估（證據(jù)水平3，推薦等級C）。認可度83.8%（95%CI0.78~0.90）≥40歲成人患者，應在開始激素治療的6個月內(nèi)行FRAX（使用激素劑量校正）和骨密度檢查，進行骨折風險的初始評估（圖1），每12個月進行1次骨折風險再評估。<40歲成人患者，若存在高度骨折風險、既往有骨質(zhì)疏松性骨折或其他有意義的骨質(zhì)疏松風險因素，應在開始激素治療的6個月內(nèi)行骨密度檢查，進行骨折風險的初始評估（圖1），每12個月進行1次骨折風險再評估（圖2）。推薦意見4：建議所有使用激素療程≥3個月者，調(diào)整生活方式（證據(jù)水平3，推薦等級C）；每日補充元素鈣（1000~1200mg）、維生素D（600~800IU）或活性維生素D（證據(jù)水平1，推薦等級A）。認可度89.2%（95%CI0.81~0.98）調(diào)整生活方式包括均衡飲食、體重維持在推薦范圍內(nèi)、戒煙、常規(guī)承重或?qū)剐杂柧殹⑾拗凭凭珨z入、適當接受陽光照射和防止跌倒。研究顯示，體重指數(shù)是GIOP的獨立保護因素（OR值為0.860）［19］，建議攝入富含鈣、低鹽和適量蛋白質(zhì)的均衡膳食，推薦每日蛋白質(zhì)攝入量為0.8~1.0g/kg體重，并每天攝入牛奶300ml或相當量的奶制品［20］。吸煙是預測骨質(zhì)疏松的最重要的行為危險因素，主要通過影響雌激素、鈣和維生素D的代謝導致骨量丟失與骨折［21］。適量飲酒可增加骨密度，每周飲酒1~3杯的老年女性股骨和腰椎骨密度明顯高于不飲酒者［22］，但過量飲酒（乙醇攝入量≥3單位/d）是骨質(zhì)疏松重要的危險因素［10，23］。適量的負重運動可增加骨膜下骨沉積，提高皮質(zhì)骨面積和強度，對預防骨質(zhì)疏松有益［24］。日照水平可間接影響體內(nèi)骨代謝［25］，陽光中所含的紫外線照射到人體皮膚內(nèi)的7-脫氫膽固醇，經(jīng)光化學作用轉(zhuǎn)化為維生素D，有助于鈣元素的吸收。長期接受激素治療可能導致肌肉萎縮、平衡能力下降，跌倒風險增加，而反復跌倒是骨折的獨立危險因素，故從環(huán)境因素和自身因素方面防止跌倒非常重要［26］。系統(tǒng)評價顯示，與未治療或單用鈣劑比，聯(lián)合普通或活性維生素D對防治GIOP有更好的療效［27］。因此建議長期接受激素治療者，聯(lián)合使用鈣劑和維生素D防治GIOP。考慮接受激素治療者尿鈣增加，故調(diào)整推薦劑量，建議每日攝入鈣元素1000~1200mg，維生素D總量（包括食物來源）600~800IU，并維持25羥維生素D水平≥20μg/L。與普通維生素D比，活性維生素D可能更適于老年人、腎功能不全及l(fā)-羥化酶缺乏者，并具有免疫調(diào)節(jié)和抗跌倒作用（增加肌力和平衡能力）［28,29］。活性維生素D包括1，25雙羥維生素D3（骨化三醇）和l-羥基維生素D（阿法骨化醇），前者無需經(jīng)肝臟和腎臟羥化酶羥化即有活性，推薦劑量為0.25~0.5μg/d，后者經(jīng)25-羥化酶羥化為1，25雙羥維生素D3后具有生物活性，推薦劑量為0.5~1.0μg/d。一項骨化三醇防治GIOP的隨機臨床試驗顯示，骨化三醇對提高GIOP患者腰椎骨密度優(yōu)于普通維生素D［30］；另一項觀察性研究則發(fā)現(xiàn)，長期激素治療的腎病患者，阿法骨化醇聯(lián)合鈣劑提高腰椎、股骨頸骨密度和降低椎體骨折率均明顯優(yōu)于普通維生素D聯(lián)合鈣劑［31］。推薦意見5：在GIOP初始治療中，評估為低度骨折風險者，建議調(diào)整生活方式，補充鈣劑和維生素D；評估為中、高度骨折風險者，除補充鈣劑和維生素D及調(diào)整生活方式外，可選擇雙膦酸鹽、特立帕肽、地舒單抗、雷洛昔芬（限絕經(jīng)后）、降鈣素（限3個月）等（證據(jù)水平1，推薦等級A）。認可度83.1%（95%CI0.70~0.96）雙膦酸鹽是目前治療GIOP的一線用藥。雙膦酸鹽（口服或靜脈）與骨骼羥磷灰石的親和力高，能特異性結(jié)合到骨重建活躍的骨表面，抑制破骨細胞功能，從而抑制骨吸收。系統(tǒng)研究證實，雙膦酸鹽可顯著提高GIOP患者腰椎及股骨近端骨密度，24個月后椎體骨折發(fā)生率顯著下降6.1%，優(yōu)于單純補充鈣劑和維生素D［32］。然而，在我國長期使用激素治療的風濕病患者中，雙膦酸鹽的使用率僅為4%［4］。特立帕肽屬于甲狀旁腺素類似物（PTHa），是當前促骨形成的代表性藥物。間斷使用小劑量甲狀旁腺素類似物能刺激成骨細胞活性，促進骨形成，增加骨密度，改善骨質(zhì)量，降低椎體和非椎體骨折的發(fā)生風險［33,34］。一般認為，特立帕肽治療1.5~2年，停藥后序貫抗骨吸收藥物以維持或增加骨密度。地舒單抗是特異性RANKL完全人源化單克隆抗體，能抑制RANKL與核因子-κB受體活化因子（RANK）結(jié)合，減少破骨細胞形成、功能和存活，從而降低骨吸收、增加骨量、改善皮質(zhì)骨或松質(zhì)骨的強度［35］。一項地舒單抗治療GIOP的隨機雙盲雙模擬的臨床試驗結(jié)果顯示，24個月治療后地舒單抗組患者腰椎和髖骨骨密度的增加優(yōu)于利塞膦酸鈉組（6.2%比1.7%，P<0.001；3.1%比0，P<0.001），而降低骨折發(fā)生率不劣于利塞膦酸鈉組（8.8%比9.1%）［36］。由于RANKL在免疫系統(tǒng)中亦發(fā)揮一定作用，且目前尚無免疫抑制患者使用的安全性數(shù)據(jù)，因此免疫抑制患者還需謹慎使用。此外，該藥物成本-收益比過高，也大大限制了其臨床使用。雷洛昔芬是一種選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑，在子宮和乳腺組織呈現(xiàn)拮抗雌激素的作用，而在骨組織具有擬雌激素的作用，因此雷洛昔芬能預防骨丟失，主要用于絕經(jīng)后女性骨質(zhì)疏松的防治。一項雷洛昔芬治療GIOP的臨床試驗提示，雷洛昔芬可使GIOP患者椎體骨折發(fā)生率下降4.5%，雖無統(tǒng)計學意義，但在其他抗骨質(zhì)疏松藥物存在禁忌時，亦可考慮使用雷洛昔芬防治GIOP［37］。降鈣素是一種鈣調(diào)節(jié)激素，能減少破骨細胞數(shù)量，抑制破骨細胞功能，減少骨丟失并增加骨量。其突出特點是能明顯緩解骨痛，對OP及其骨折引起的骨痛有效。系統(tǒng)回顧提示，與單純補鈣和維生素D比，加用降鈣素可提高腰椎骨密度2.8%，但在降低骨折風險上無明顯受益［38］。降鈣素有鮭降鈣素和鰻魚降鈣素兩種，療程根據(jù)病情及患者的其他條件而定，鮭降鈣素連續(xù)使用時間一般不超過3個月。對低骨折風險者，因證據(jù)水平低，暫不推薦除攝入鈣劑和（活性）維生素D及生活方式調(diào)整外，加用其他抗骨質(zhì)疏松藥物治療。對中高骨折風險者，除攝入鈣劑和（活性）維生素D及調(diào)整生活方式外，應首選口服或靜脈雙膦酸鹽治療；如雙膦酸鹽治療不能耐受，可選擇特立帕肽、地舒單抗、雷洛昔芬。其中高骨折風險者，強烈推薦在攝入鈣劑和（活性）維生素D及生活方式調(diào)整外，加用雙膦酸鹽治療。上述治療過程中，如存在骨質(zhì)疏松引起的疼痛，可選擇降鈣素緩解疼痛，不推薦僅使用降鈣素防治GIOP。推薦意見6：特殊人群（如育齡期女性、接受超大劑量激素治療者及器官移植者）應根據(jù)年齡、風險分層選擇GIOP預防和治療策略（證據(jù)水平4，推薦等級D）。認可度87.7%（95%CI0.80~0.96）對育齡期女性，妊娠期間僅推薦口服鈣劑和（活性）維生素D；而無妊娠計劃且使用有效避孕措施或無性活動者，如果評估為中、高骨折風險，則推薦除使用鈣劑和（活性）維生素D外，優(yōu)先選擇口服雙膦酸鹽［39］，若存在禁忌證不能口服雙膦酸鹽，則選擇特立帕肽；而靜脈雙膦酸鹽和地舒單抗具有妊娠期潛在致畸風險［40］，目前缺乏安全性數(shù)據(jù)，故僅在高風險患者中推薦。接受超大劑量激素（初始潑尼松≥30mg/d或等效劑量，累積量每年>5g）治療的成人患者，推薦雙膦酸鹽治療優(yōu)于單獨使用鈣劑和（活性）維生素D，也優(yōu)于特立帕肽或地舒單抗。若不宜使用雙膦酸鹽治療，可根據(jù)患者的年齡，按照推薦意見5進行選擇。器官移植成人患者因使用多種免疫抑制劑，如同時使用地舒單抗可能導致感染加重，故目前暫不推薦使用地舒單抗。推薦意見7：在GIOP隨訪治療中，GIOP初始治療效果不佳時，應換為其他抗骨質(zhì)疏松藥物；只有停止激素治療且骨折風險再評估為低風險者，才可停用抗骨質(zhì)疏松藥物（證據(jù)水平1，推薦等級A）。認可度84.6%（95%CI0.72~0.97）仍持續(xù)激素治療的成年患者，雙膦酸鹽治療≥18個月后發(fā)生骨折，或骨密度顯著下降（≥10%/年），條件性推薦在鈣劑和（活性）維生素D基礎上換用其他種類的抗骨質(zhì)疏松藥物（特立帕肽、地舒單抗，若口服雙膦酸鹽不耐受或藥物依從性差可考慮使用靜脈雙膦酸鹽）［41］。已停止激素治療的成年患者，經(jīng)評估為低度骨折風險，推薦停用抗骨質(zhì)疏松藥物，繼續(xù)鈣劑和（活性）維生素D治療；經(jīng)評估為中度骨折風險，推薦繼續(xù)使用抗骨質(zhì)疏松藥物，因為治療后骨折的風險更低，其收益大于藥物的潛在危害；經(jīng)評估為高度骨折風險，則強烈推薦在使用鈣劑和維生素D外加用抗骨質(zhì)疏松藥物。推薦意見8：在GIOP治療過程中，除定期監(jiān)測骨密度和利用FRAX評估骨折風險外，推薦監(jiān)測藥物可能出現(xiàn)的不良反應并做相應處理（證據(jù)水平3，推薦等級C）。認可度87.7%（95%CI