支氣管哮喘課件

支氣管哮喘（bronchialasthma）

概述

病因和發(fā)病機制

病理

臨床表現(xiàn)

實驗室和其他檢查

診斷標準

鑒別診斷

治療

講授主要內容由于哮喘和醫(yī)生的束手無策而死于維也納貝多芬1770-1827

支氣管哮喘是由多種細胞（如嗜酸性粒細胞、肥大細胞、T淋巴細胞、嗜中性粒細胞、氣道上皮細胞等）和細胞組分參與的氣道慢性炎癥性疾患。這種慢性炎癥導致氣道高反應性的增加，通常出現(xiàn)廣泛多變的可逆性氣流受限。

臨床表現(xiàn)發(fā)作性的喘息、氣急、胸悶或咳嗽等癥狀，常在夜間和（或）清晨發(fā)作、加劇，多數(shù)患者可自行緩解或經(jīng)治療緩解。概述流行病學

全球約有1.6億患者。各國患病率不等，國際兒童哮喘和變應性疾病研究顯示13-14歲兒童的哮喘患病率為0-30%，我國五大城市的資料顯示同齡兒童的哮喘患病率為3%一5%。一般認為兒童患病率高于青壯年，老年人群的患病率有增高的趨勢。成人男女患病率大致相同，發(fā)達國家高于發(fā)展中國家，城市高于農(nóng)村。約40%的患者有家族史。哮喘的炎癥學說老觀念--痙攣學說

反復解痙治療新進展--炎癥學說

發(fā)作期：快速緩解氣道痙攣+抗炎

緩解期：長期抗炎治療，控制發(fā)作哮喘的本質--此“炎”非彼“炎”Inflammation

非特異性變應性炎癥

嗜酸性粒細胞浸潤為主吸入糖皮質激素為主的抗炎治療

Infection

特異性炎癥：

紅，腫，痛，熱

中性粒細胞浸潤為主抗生素為主的抗感染治療一、病因

遺傳

哮喘患兒雙親存在氣道反應性增高，親屬患病率高存在與氣道高反應性、IgE調節(jié)和特應性反應相關的基因環(huán)境因素吸入物∶塵螨、花粉、真菌、動物毛屑、SO2

感染∶如病毒、細菌、寄生蟲等食物∶如魚、蝦蟹、蛋、牛奶藥物∶心得安、阿司匹林氣候變化、運動、妊娠病因和發(fā)病機制

二、發(fā)病機制

發(fā)病機制不完全清楚多認為哮喘與變態(tài)反應、氣道炎癥、氣道反應性增高及神經(jīng)等因素相互作用有關

1，免疫一炎癥機制免疫系統(tǒng)在功能上分為體液(抗體)介導的和細胞介導的免疫，均參與哮喘的發(fā)病。(1)抗原通過抗原遞呈細胞激活T細胞，活化的輔助性T細胞(主要是Th2細胞)產(chǎn)生白細胞介素(IL)-4,-5,-10、-13等進一步激活B淋巴細胞，后者合成特異性IgE，并結合于肥大細胞和嗜堿性粒細胞等細胞表面的IgE受體。若變應原再次進入體內，可與結合在細胞的IgE交聯(lián)，使該細胞合成并釋放多種活性介質導致平滑肌收縮、粘液分泌增加、血管通透性增高和炎癥細胞浸潤等。炎癥細胞在介質的作用下又可分泌多種介質，使氣道病變加重，炎癥浸潤增加，產(chǎn)生哮喘癥狀。粘液分泌過多嗜酸性細胞肥大細胞

抗原Th2細胞血管擴張新血管形成血漿滲出

水腫形成中性粒細胞粘液栓巨噬細胞/樹突狀細胞平滑肌收縮肥大/增生膽堿能反射上皮脫落上皮纖維化感覺神經(jīng)激活神經(jīng)激活哮喘的現(xiàn)代觀點

速發(fā)性哮喘反應(immediateasthmaticreaction，IAR)15～30分鐘達到高峰，2小時后逐漸恢復正常

遲發(fā)性哮喘反應(lateasthmaticreaction,LAT)

數(shù)10小時后方始發(fā)作哮喘，持續(xù)時間長，可達數(shù)天是由于慢性氣道炎癥反應的結果

（2）活化的Th(主要是Th2)細胞分泌的細胞因子，可以直接激活肥大細胞、嗜酸性粒細胞及肺泡巨噬細胞等多種炎癥細胞，使之在氣道浸潤和聚集。這些細胞相互作用可以分泌出許多種炎癥介質和細胞因子，構成了一個與炎癥細胞相互作用的復雜網(wǎng)絡，使氣道收縮，粘液分泌增加，血管滲出增多。

根據(jù)介質產(chǎn)生的先后可分為快速釋放性介質，如組胺;繼發(fā)產(chǎn)生炎性介質，如前列腺素(PG）、白三烯(LT)、血小板活化因子（PAF）等。肥大細胞激活后，可釋放出組胺、嗜酸性粒細胞趨化因子(ECF)、中性粒細胞趨化因子（NCF).LT等介質。肺泡巨噬細胞激活后可釋放血栓素(TX).PG.PAF等介質。進一步加重氣道高反應性和炎癥。粘液分泌過多嗜酸性細胞肥大細胞

抗原Th2細胞血管擴張新血管形成血漿滲出

水腫形成中性粒細胞粘液栓巨噬細胞/樹突狀細胞平滑肌收縮肥大/增生膽堿能反射上皮脫落上皮纖維化感覺神經(jīng)激活神經(jīng)激活哮喘的現(xiàn)代觀點

(3)各種細胞因子及環(huán)境刺激因素亦可直接作用于氣道上皮細胞，后者分泌內皮素一1(ET-1)及基質金屬蛋白酶(MMP)并活化各種生長因子，特別是轉移生長因子一β（TGF-β）。以上因子共同作用于上皮下成纖維細胞和平滑肌細胞，使之增殖而引起氣道重塑。（4）由氣道上皮細胞、包括血管內皮細胞產(chǎn)生的粘附分子(AMs)可介導白細胞與血管內皮細胞的粘附，白細胞由血管內轉移至炎癥部位，加重了氣道炎癥過程。總之，哮喘的炎癥反應是由多種炎癥細胞、炎癥介質和細胞因子參與的相互作用的結果，關系十分復雜，有待進一步研究。2.神經(jīng)機制支氣管受自主神經(jīng)支配，除膽堿能神經(jīng)、腎上腺素能神經(jīng)外，還有NANC神經(jīng)系統(tǒng)。支氣管哮喘與β-腎上腺素受體功能低下和迷走神經(jīng)張力亢進有關，并可能存在有a一腎上腺素能神經(jīng)的反應性增加。NANC能釋放舒張支氣管平滑肌的神經(jīng)介質如血管活性腸肽（VIP）、一氧化氮(NO)，及收縮支氣管平滑肌的介質如P物質、神經(jīng)激肽，兩者平衡平調，則可引起支氣管平滑肌收縮。

3.氣道高反應性(AHR)表現(xiàn)為氣道對各種刺激因子出現(xiàn)過強或過早的收縮反應，是哮喘患者發(fā)生發(fā)展的另一個重要因素。當氣道受到變應原或其他刺激后，由于多種炎癥細胞、炎癥介質和細胞因子的參與，氣道上皮的損害和上皮下神經(jīng)末梢的裸露等而導致氣道高反應性。AHR常有家族傾向，受遺傳因素的影響。AHR為支氣管哮喘患者的共同病理生理特征，然而出現(xiàn)AHR者并非都是支氣管哮喘，如長期吸煙、接觸臭氧、病毒性上呼吸道感染、慢性阻塞性肺疾病(COPD)等也可出現(xiàn)AHP

早期肉眼可無異常疾病發(fā)展肉眼可見肺膨脹及肺氣腫，支氣管及細支氣管內含有粘液栓鏡下可見氣道上皮下有肥大細胞、肺泡巨噬細胞、嗜酸性粒細胞、淋巴細胞與中性粒細胞浸潤氣道黏膜下組織水腫，微血管通透性增加支氣管平滑肌痙攣，杯狀細胞增殖反復發(fā)作，肌層肥厚，氣道上皮細胞下纖維化病理Acuteonchronicinflammation慢性炎癥結構改變急性炎癥

發(fā)作激素療效

反應時間哮喘炎癥發(fā)展過程BarnesPJ急性炎癥慢性炎癥氣道重塑增加炎癥細胞數(shù)量上皮損傷支氣管收縮黏膜水腫氣道分泌增多氣道狹窄氣道高反應性降低氣道可逆性癥狀哮喘惡化/加重細胞增殖增加細胞外基質一、癥狀反復發(fā)作性喘息、呼吸困難、胸悶或咳嗽常在夜間和(或)清晨發(fā)作、加劇可自行或經(jīng)治療緩解，緩解后如同常人咳嗽變應性哮喘患者可無喘息

臨床表現(xiàn)

二、體檢廣泛呼氣性哮鳴音呼氣音延長輕度或非常嚴重時可不出現(xiàn)1、血液檢查2、痰液檢查3、呼吸功能檢查

FEV1、FEV1/FVC％、PEF均減少，緩解期可恢復正常4、動脈血氣分析5、胸部X線檢查6、特異性變應原的檢測實驗室和其它檢查1.反復發(fā)作性喘息、呼吸困難、胸悶或咳嗽，多與接觸變應原、冷空氣、物理化學剌激、病毒感染、運動等有關

2.可聞哮鳴音

3.上述癥狀可經(jīng)治療或自行緩解

4.癥狀不典型者(如無明顯喘息和體征)至少應有下列三項中的一項陽性∶（1）支氣管激發(fā)試驗或運動試驗陽性；（2）支氣管舒張試驗陽性；（3）呼氣流量峰值（PEF）日內變異率或晝夜波動率≥20％

5.除外其他疾病所引起的喘息、胸悶和咳嗽符合1～4條或4、5條者，可診斷診斷標準

(一)分期

根據(jù)臨床表現(xiàn)支氣管哮喘可分為急性發(fā)作期（exacerbation）、慢性持續(xù)期（persistent）和緩解期。緩解期系指經(jīng)過治療或未經(jīng)治療癥狀、體征消失，肺功能恢復到急性發(fā)作前水平，并維持4周以上

(二)病情嚴重程度分級

哮喘患者的病情嚴重程度分級應分為三個部分

1、治療前哮喘病情嚴重程度的分級：包括新發(fā)生的哮喘患者和既往已診斷為哮喘而長時間未應用藥物治療見表1表1正規(guī)治療前哮喘嚴重度分級治療前的臨床表現(xiàn)癥狀夜間癥狀PEFSTEP4重度持續(xù)STEP3中度持續(xù)STEP2輕度持續(xù)STEP1間歇發(fā)作連續(xù)有癥狀限制日常活動每天又有癥狀每天需用

2-激動劑發(fā)作時影響活動>1次/周但<1次/天<1次/周頻繁>1次/周>2次/月<2次/月<60%預計值變異率>30%>60%-<80%預計值變異率>30%>80%預計值變異率20-30%>80%預計值變異率<20%全球哮喘防治創(chuàng)議(GINA2003年)表3哮喘急性發(fā)作時病情嚴重程度的分級

臨床特點輕度中度重度危重氣短

體位

講話方式

精神狀態(tài)

出汗

呼吸頻率

輔助呼吸肌活動及三凹征

哮鳴音

脈率

奇脈

使用β2激動劑后PEF預計值PaO2（吸空氣）

PaCO2

SaO2（吸空氣）

PH步行、上樓時

可平臥

連續(xù)成句

可有焦慮尚安靜

常無

輕度增加

常無

散在，呼吸末期

<100次／min

無，<10mmHg

>80％

正常

<45mmHg

>95％

稍事活動

喜坐位

單詞

時有焦慮或煩燥

有

增加

可有

響亮、彌漫

100～120次可有

60％～80％

≥60mmHg

≤45mmHg

91％一95％

休息時

端坐呼吸

單字

常有焦慮、煩躁

大汗淋漓

常>30次／min

常有

響亮、彌漫

>120次／min

常有，

<60％或<100％

<60mmHg

>45mmHg

≤90％

不能講話

嗜睡或意識模糊

胸腹矛盾運動

減弱、乃到無

脈率變慢不規(guī)則

無，提示呼吸肌疲勞

降低

容易誤診的疾病哮喘咳嗽變異型哮喘喘息型支氣管炎毛細支氣管炎肺炎喉炎COPD抗生素治療無效全身激素有效肺功能可逆性大季節(jié)性及反復性家族史抗生素治療通常有效肺功能可逆性小

氣胸、縱膈氣腫、肺不張、慢支、肺氣腫、支氣管擴張、間質性肺炎、肺纖維化和肺源性心臟病并發(fā)癥一、心源性哮喘二、喘息性慢性支氣管炎三、支氣管肺癌四、變態(tài)反應性肺浸潤鑒別診斷

治療

一、治療目標

1．有效控制急性發(fā)作癥狀并維持最輕的癥狀，甚至無任何癥狀

2．防止哮喘加重

3．盡可能使肺功能維持在接近正常水平

4．保持正常活動（包括運動）的能力

5．避免哮喘藥物的不良反應

6．防止發(fā)生不可逆的氣流受限

7．防止哮喘死亡，降低哮喘死亡率

二、哮喘控制的標準

1．最少（最好沒有）慢性癥狀，包括夜間癥狀

2．哮喘發(fā)作次數(shù)減至最少

3．無需因哮喘而急診

4．最少（或最好不）按需使用β2受體激動劑

5．沒有活動(包括運動)限制

6．PEF(呼氣峰流速)晝夜變異率<20％

7．PEF正?；蚪咏?/p>

8．最少或沒有藥物不良反應

三、治療原則

脫離變應原

藥物治療常用藥物治療(一)糖皮質激素

糖皮質激素是最有效的抗變態(tài)反應炎癥的藥物給藥途徑包括吸入、口服和靜脈應用等1.吸入給藥：局部抗炎作用強藥物直接作用于呼吸道，所需劑量較少全身性不良反應較少

表4常用吸入型糖皮質激素劑量高低與互換關系

藥物低劑量（ug）

中劑量（ug）

高劑量（ug）

二丙酸倍氯米松200～500500～1000>1000布地奈德200～400400～800>800丙酸氟替卡松100～250250～500>5002.口服給藥：急性發(fā)作病情較重的哮喘或重度持續(xù)（四級）哮喘吸入大劑量激素治療無效的患者一般使用半衰期較短的糖皮質激素，如潑尼松、甲潑尼龍

3.靜脈用藥：嚴重急性哮喘發(fā)作時，靜脈大劑量琥珀酸氫化可的松（400～1500mg／d）或甲潑尼龍（80～500mg／d）無糖皮質激素依賴傾向者，可在短期（3～5天）內停藥有激素依賴傾向者應延長給藥時間，控制哮喘癥狀后改為口服給藥，并逐步減少激素用量(二)β2受體激動劑

表表55吸入吸入ββ22受體激動劑的分類受體激動劑的分類沙美特羅沙美特羅慢效慢效福莫特羅福莫特羅沙丁胺醇沙丁胺醇特布他林特布他林班布特羅班布特羅速效速效長長效效短短效效起效時間起效時間近年來推薦聯(lián)合吸入糖皮質激素和長效β2受體激動劑治療哮喘舒張支氣管平滑肌，強心、利尿、擴張冠狀動脈、興奮呼吸中樞和呼吸肌等作用低濃度茶堿具有抗炎和免疫調節(jié)作用

1、口服給藥：包括氨茶堿和控（緩）釋型茶堿用于輕～中度哮喘發(fā)作和維持治療劑量每日6～l0mg／kg

(三)茶堿

2、靜脈給藥：氨茶堿加入葡萄糖溶液中緩慢靜脈注射或靜脈滴注適用于哮喘急性發(fā)作且近24h內未用過茶堿類藥物的病人負荷劑量為4～6mg／kg，維持劑量為0.6～0.8mg／(kg·h)

多索茶堿的作用與氨茶堿相同，但不良反應較輕(四)抗膽堿能藥物

吸入抗膽堿能藥物：短效如異丙托溴銨，長效如噻托溴銨等可阻斷節(jié)后迷走神經(jīng)傳出支，降低迷走神經(jīng)張力而舒張支氣管其擴張支氣管的作用比β2受體激動劑弱起效慢，長用不易產(chǎn)生耐藥，老年人的療效好

包括半胱氨酰白三烯受體拮抗劑和5-脂氧化酶抑制劑

半胱氨酰白三烯受體拮抗劑：可減輕哮喘癥狀、改善肺功能、減少哮喘的惡化作用不如吸入型糖皮質激素，也不能取代糖皮質激素本品可減少激素的劑量，提高激素療效

(五)白三烯調節(jié)劑

1．色甘酸鈉

2．抗組胺藥物

3．可能減少口服激素劑量的藥物

4.變應原特異性免疫療法（SIT）

5.中藥：可辨證施治，并酌情使用某些確有療效的中（成）藥

(六)其他治療哮喘藥物

急性發(fā)作期治療

目的∶盡快緩解氣道阻塞糾正低氧血癥恢復肺功能預防進一步惡化或再次發(fā)作防止并發(fā)癥

根據(jù)病情的分度進行治療

1.輕度

效果不佳時加用小劑量茶堿控釋片或口服β2受體激動劑控釋片吸入β2受體激動劑每日定時吸入糖皮質激素(200～600μg)或加用抗膽堿藥

2.中度

規(guī)則吸入β2受體激動劑或口服長效β2受體激動劑氨茶堿0.125～0.25g加入10％葡萄糖40ml中，緩慢靜注加大糖皮質激素吸入劑量(>600μg/d)或口服潑尼松20～60mg/d

3.重度至危重度

靜滴氨茶堿或沙丁胺醇口服白三烯拮抗劑靜滴糖皮質激素如琥珀酸氫考100～300mg/d

病情緩解改為口服激素，逐漸減量持續(xù)霧化吸入β2受體激動劑，或霧化吸入抗膽堿藥預防呼吸道感染，維持水電解質和酸堿平衡病情惡化缺氧不能糾正，進行機械通氣表6哮喘患者長期治療方案的選擇

嚴重度每天控制治療藥物