無(wú)源非植入醫(yī)療器械包裝注冊(cè)監(jiān)管的思考

無(wú)源非植入醫(yī)療器械包裝注冊(cè)監(jiān)管的思考（原創(chuàng)2023-03-03CMDE中國(guó)器審）包裝是為醫(yī)療器械提供無(wú)菌屏障，保證醫(yī)療器械不被污染，減少醫(yī)療相關(guān)性感染（Healthcare-AssociatedInfectiouns，HAIs）的關(guān)鍵，是終產(chǎn)品安全有效的重要保障[1,2]。產(chǎn)品包裝一旦被破壞，如在運(yùn)輸過(guò)程中的振動(dòng)、擠壓、沖擊、跌落、壓力變化、溫度變化等因素影響導(dǎo)致包裝破損，則意味著環(huán)境微生物以各種方式侵染包裝內(nèi)產(chǎn)品，產(chǎn)品不再無(wú)菌。除此之外，包裝字跡不清、漏氣、磨損、互相粘連、撕破等也屬于包裝失效，包裝失效對(duì)于醫(yī)療器械而言，直接或者間接作用于人體后會(huì)帶來(lái)感染風(fēng)險(xiǎn)，常常包裝失效表現(xiàn)極其細(xì)小但危害巨大[3]。美國(guó)FDA和中國(guó)在產(chǎn)品召回事件中包裝質(zhì)量相關(guān)問(wèn)題分別占50%和10%，我國(guó)由于醫(yī)療器械引起的感染占全部感染的2/3[1]。至今，僅《醫(yī)療器械生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》[4]

對(duì)包裝選擇評(píng)價(jià)提供了參考。境外包裝問(wèn)題帶來(lái)的不良事件引起重視，近幾年國(guó)外相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)均有更新，國(guó)內(nèi)相應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)也隨之進(jìn)行了更新。雖然目前尚未制定相應(yīng)的注冊(cè)審評(píng)規(guī)范文件，但在提交的注冊(cè)資料中，包裝研究資料含模擬運(yùn)輸條件下包裝驗(yàn)證資料是有明確要求的，在質(zhì)量管理體系核查中也占據(jù)重要部分。我國(guó)藥品和醫(yī)療器械包裝研究院針對(duì)無(wú)菌醫(yī)療器械包裝材料、設(shè)計(jì)、性能測(cè)試方法、確認(rèn)過(guò)程以及標(biāo)準(zhǔn)體系進(jìn)行了研討后更新，本篇對(duì)其進(jìn)行簡(jiǎn)要介紹。一、包裝標(biāo)準(zhǔn)簡(jiǎn)介無(wú)源非植入耗材包括一次性輸液器、輸血器、麻醉呼吸管路、注射針、注射器、醫(yī)用敷料、婦科和中醫(yī)手術(shù)用器械、一次性導(dǎo)管（如導(dǎo)尿管、引流管等）、體外循環(huán)器具和管路等，其包裝形式多種多樣。按包裝形式可分為塑料袋、紙塑袋、紙質(zhì)袋、鋁塑袋、吸塑盒類、泡罩類等[5]；按包裝材料可分為紙（YY/T0698.2[6]、YY/T0698.3[7]、YY/T0698.6[8]、YY/T0698.7[9]）、聚烯烴非織造布、塑料膜（YBB00132002-2015[10]）、玻璃等；按滅菌方式可分為環(huán)氧乙烷、濕熱蒸汽、輻射、等離子、甲醛等。無(wú)菌醫(yī)療器械包裝的選擇需要考慮的因素很多，如包裝系統(tǒng)與產(chǎn)品的適應(yīng)性、包裝系統(tǒng)與使用者使用時(shí)的要求（如無(wú)菌開(kāi)啟）的適應(yīng)性等[11]。無(wú)菌醫(yī)療器械包裝相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)種類繁多，主要包含通用標(biāo)準(zhǔn)（GB/T19633系列和YY/T1759）、產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)（YY/T0698系列）和方法標(biāo)準(zhǔn)（YY/T0681系列、YY/T1432和YY/T1433），簡(jiǎn)要介紹如下。1.無(wú)源非植入醫(yī)療器械包裝相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)或依據(jù)與國(guó)際接軌程度不一GB/T19633.1[12]

是對(duì)材料、醫(yī)療器械、包裝系統(tǒng)設(shè)計(jì)以及滅菌方法的通用要求，可供材料供應(yīng)商、預(yù)成形無(wú)菌屏障系統(tǒng)供應(yīng)商、器械制造商和醫(yī)療機(jī)構(gòu)使用?！懊芊狻辟|(zhì)量對(duì)無(wú)菌屏障系統(tǒng)的完整性至關(guān)重要（GB/T19633.2）[13]，YY/T0698《最終滅菌醫(yī)療器械包裝材料》系列標(biāo)準(zhǔn)的對(duì)象是在市場(chǎng)上流通的包裝材料和預(yù)成形無(wú)菌屏障系統(tǒng)。YY/T0681無(wú)菌醫(yī)療器械包裝試驗(yàn)方法系列標(biāo)準(zhǔn)適用對(duì)象涵蓋包裝材料、無(wú)菌屏障系統(tǒng)、包裝系統(tǒng)。這些試驗(yàn)方法有些適用于包裝的設(shè)計(jì)開(kāi)發(fā)階段，有些可作為生產(chǎn)監(jiān)控手段。特定試驗(yàn)方法的選擇應(yīng)基于其被包裝器械的特征及其測(cè)試目的。產(chǎn)品特征包括質(zhì)量或重量、外形尺寸和產(chǎn)品組成等；測(cè)試目的包括包裝設(shè)計(jì)、常規(guī)質(zhì)量控制等。有些試驗(yàn)方法并沒(méi)有給出接受準(zhǔn)則，這需要包裝生產(chǎn)商和醫(yī)療器械制造商視情況聯(lián)合確定。除此之外，直接接觸醫(yī)療器械的包裝也應(yīng)符合《中國(guó)藥典》（2020年版）中規(guī)定：“應(yīng)無(wú)毒、潔凈，應(yīng)不發(fā)生化學(xué)反應(yīng)，并不得影響內(nèi)容藥品的質(zhì)量?！盰Y/T16886系列標(biāo)準(zhǔn)對(duì)預(yù)期直接接觸人體、進(jìn)入人體液體的產(chǎn)品適用，必要時(shí)按標(biāo)準(zhǔn)要求進(jìn)行了生物學(xué)評(píng)價(jià)。無(wú)源非植入耗材包裝的選擇應(yīng)視產(chǎn)品情況而定，結(jié)合有效期、滅菌方式、運(yùn)輸方式綜合評(píng)價(jià)[14-16]。包裝材料的微生物屏障特性對(duì)保持包裝的完整性和產(chǎn)品的安全性至關(guān)重要。包裝材料分為不透氣性材料和透氣性材料兩大類。GB/T19633.1附錄C給出了不透氣型材料的不透過(guò)性測(cè)試方法。無(wú)菌醫(yī)療器械包裝評(píng)價(jià)建議參考YY/T1759-2020[17]中表1來(lái)進(jìn)行，常用的特衛(wèi)強(qiáng)與托盤(pán)組合的包裝參考YY/T1759-2020《醫(yī)療器械軟性初包裝設(shè)計(jì)與評(píng)價(jià)指南》[17]。2.審評(píng)尺度和注冊(cè)申報(bào)資料的要求審評(píng)尺度和注冊(cè)申報(bào)資料要求需要細(xì)化，如模擬運(yùn)輸條件下包裝研究資料準(zhǔn)備建議參考YY/T0681.15-2019[18]、YY/T0681.16-2019[19]、ASTMD4169-16[20]。根據(jù)上述標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行項(xiàng)目對(duì)應(yīng)的試驗(yàn)進(jìn)行驗(yàn)證，一般需至少包含人工搬運(yùn)、堆碼、振動(dòng)、耐壓、跌落、沖擊驗(yàn)證項(xiàng)目[14,21]。內(nèi)部因素和外部因素均可不同程度地影響無(wú)源非植入耗材包裝強(qiáng)度，當(dāng)進(jìn)行模擬運(yùn)輸試驗(yàn)驗(yàn)證時(shí)可能導(dǎo)致無(wú)菌屏障系統(tǒng)被破壞。注冊(cè)申請(qǐng)人宜盡可能將各因素進(jìn)行有效控制，使其對(duì)無(wú)源非植入耗材包裝無(wú)菌屏障系統(tǒng)造成的影響降至最低。注冊(cè)申請(qǐng)人宜根據(jù)產(chǎn)品的實(shí)際情況查表確定相應(yīng)參數(shù)，如產(chǎn)品重量、形狀不同采用的驗(yàn)證方法也不同，特定尺寸的包裝類型對(duì)應(yīng)的橋沖擊試驗(yàn)。運(yùn)載堆碼應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品實(shí)際情況選擇計(jì)算公式，給出推導(dǎo)過(guò)程和結(jié)果。3.包裝進(jìn)貨依據(jù)和選擇不清包裝進(jìn)貨依據(jù)和選擇不清，如透析紙的孔徑、暴破強(qiáng)度選擇參考（EN868-4）等[23]。透析紙不同孔徑對(duì)應(yīng)的透過(guò)時(shí)=間、內(nèi)撕裂抗力、爆破強(qiáng)度不同[24]。4.包裝審評(píng)項(xiàng)目不全申報(bào)資料中常見(jiàn)問(wèn)題包括包裝審評(píng)項(xiàng)目不全，需要根據(jù)相應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)中的方法和公式進(jìn)行計(jì)算和測(cè)試。包裝驗(yàn)證試驗(yàn)測(cè)試項(xiàng)目?jī)H需評(píng)估包裝的相關(guān)性能，需至少包括包裝完整性、包裝強(qiáng)度和微生物屏障性能，即無(wú)菌狀態(tài)/微生物限度要求的保持[33]。測(cè)試包裝完整性方法參考YY/T0681.4[25]、YY/T0681.5[26]、YY/T0681.11[27]

等；包裝強(qiáng)度測(cè)試參考YY/T0681.2[28]、無(wú)約束包裝抗內(nèi)壓破壞參考YY/T0681.3[29]，微生物屏障測(cè)試參考YY/T0681.10[30]、濕性和干性微生物屏障試驗(yàn)參考YY/T0681.14[31]、氣溶膠過(guò)濾法微生物屏障試驗(yàn)參考YY/T0681.17[32]

等。二、審評(píng)關(guān)注點(diǎn)及常見(jiàn)問(wèn)題舉例審評(píng)中常關(guān)注包裝的原材料是否符合醫(yī)用級(jí)標(biāo)準(zhǔn)，包裝與滅菌方式的適應(yīng)性（滅菌后出現(xiàn)變形、粘連、有毒物質(zhì)遷移等）、包裝在效期末的穩(wěn)定性（開(kāi)裂、標(biāo)識(shí)不清、無(wú)菌屏障破壞），模擬運(yùn)輸條件下包裝驗(yàn)證是否缺項(xiàng)或者計(jì)算公式有誤[33,34]。1.包裝確認(rèn)報(bào)告常見(jiàn)問(wèn)題舉例常見(jiàn)問(wèn)題為報(bào)告內(nèi)容不全，如：①初包裝材質(zhì)和封口方式不清；②無(wú)初包裝性能測(cè)試，如包裝完整性等；③無(wú)過(guò)程確認(rèn)資料；④初包裝有效期驗(yàn)證（YY/T0681.1-2018或ASTMF1980）報(bào)告不全；⑤模擬運(yùn)輸條件下包裝評(píng)價(jià)項(xiàng)目不全，如有特殊情況應(yīng)說(shuō)明原因和參照的標(biāo)準(zhǔn)或者依據(jù)[33]。2.包裝確認(rèn)常見(jiàn)問(wèn)題舉例調(diào)研發(fā)現(xiàn)，醫(yī)療器械生產(chǎn)企業(yè)對(duì)于包裝的選擇和包裝驗(yàn)證項(xiàng)目不清楚，表示很迷茫[2]。包裝確認(rèn)常見(jiàn)問(wèn)題如：①全密封包裝采用EO滅菌；②包裝加速老化環(huán)境溫度選擇存在問(wèn)題；③包裝確認(rèn)檢測(cè)方法錯(cuò)誤[35]。3.注冊(cè)核查常見(jiàn)問(wèn)題舉例[36]無(wú)源非植入醫(yī)療器械包裝材料生產(chǎn)加工環(huán)境需要符合《醫(yī)療器械生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》，一般情況下環(huán)境潔凈度級(jí)別應(yīng)當(dāng)在不低于三十萬(wàn)級(jí)潔凈室（區(qū)）內(nèi)生產(chǎn)。4.其他常見(jiàn)問(wèn)題舉例如遇到藥械組合、進(jìn)口包裝改進(jìn)須有相應(yīng)方案以符合國(guó)內(nèi)標(biāo)準(zhǔn)。對(duì)于藥械組合包裝，如血液透析粉的藥包材應(yīng)符合YYB00092002-2015[10]和YY/T1494[37]，對(duì)包材的化學(xué)性能和機(jī)械性能、苯及苯溶出物均有限定。進(jìn)口包裝須符合國(guó)內(nèi)包裝標(biāo)準(zhǔn)要求，確實(shí)不能夠進(jìn)行拆分的建議仍可放在一個(gè)初包裝內(nèi)注冊(cè)上市。對(duì)于微粒要求不一致的醫(yī)療器械在同一組合包內(nèi)的產(chǎn)品需進(jìn)行分隔包裝，如麻醉包內(nèi)的消毒刷和導(dǎo)管等。三、監(jiān)管對(duì)策的思考對(duì)于無(wú)菌非植入醫(yī)療器械包裝的注冊(cè)監(jiān)管中應(yīng)堅(jiān)持統(tǒng)一審評(píng)尺度、細(xì)化相關(guān)要求、制定審評(píng)要點(diǎn)和相應(yīng)指導(dǎo)原則。在對(duì)現(xiàn)有法規(guī)和標(biāo)準(zhǔn)充分了解的情況下，結(jié)合審評(píng)經(jīng)驗(yàn)總結(jié)常見(jiàn)問(wèn)題和不足之處，征求行業(yè)內(nèi)各界專家意見(jiàn)，統(tǒng)一認(rèn)識(shí)，促進(jìn)產(chǎn)品包裝質(zhì)量提升、提高申報(bào)注冊(cè)資料的專業(yè)水平，趨利避害、共同做好注冊(cè)審評(píng)審批工作，降低包裝質(zhì)量問(wèn)題引起的臨床不良事件發(fā)生率，推動(dòng)無(wú)源非植入耗材包裝注冊(cè)審評(píng)審批工作穩(wěn)步前進(jìn)。。參考文獻(xiàn)：[1]秦蕾.無(wú)菌醫(yī)療包裝是無(wú)菌醫(yī)療器械安全的基本保證[J],中國(guó)醫(yī)療器械信息，2015,4,13-16.[2]劉毅，王會(huì)如，王崢崎等.最終滅菌醫(yī)療器械包裝的發(fā)展現(xiàn)狀及監(jiān)督管理調(diào)研[J],中國(guó)醫(yī)療設(shè)備，2014,29(11):75-77,78.[3]沈玉宇，高芳，夏琴等.宜興市二級(jí)醫(yī)院手術(shù)室一次性使用無(wú)菌醫(yī)療器械包裝物現(xiàn)狀研究[J],護(hù)理管理雜志，2020,20(01):53-56.[4]桑永剛.如何設(shè)計(jì)醫(yī)療器械滅菌包裝[J],科技創(chuàng)新導(dǎo)報(bào)，2019,16(01):93-94.[5]李婧，王會(huì)如，戰(zhàn)玢.無(wú)菌醫(yī)療器械包裝驗(yàn)證主要物理性能的檢測(cè)要點(diǎn)及不合格樣品實(shí)例[J],醫(yī)療裝備，2020,4(33):39-41.[6]國(guó)家藥品監(jiān)督管理局.YY/T0698.2-2009最終滅菌醫(yī)療器械包裝材料第2部分：滅菌包裹材料要求和試驗(yàn)方法.[S/OL].[2009-06-16].[7]國(guó)家藥品監(jiān)督管理局.YY/T0698.3-2009最終滅菌醫(yī)療器械包裝材料第3部分：紙袋(YY/T0698.4所規(guī)定)、組合袋和卷材(YY/T0698.5所規(guī)定)生產(chǎn)用紙要求和試驗(yàn)方法[S/OL].[2009-06-16].[8]國(guó)家藥品監(jiān)督管理局.YY/T0698.6-2009最終滅菌醫(yī)療器械包裝材料第6部分：用于低溫滅菌過(guò)程或輻射滅菌的無(wú)菌屏障系統(tǒng)生產(chǎn)用紙要求和試驗(yàn)方法.[S/OL].[2009-06-16].[9]國(guó)家藥品監(jiān)督管理局.YY/T0698.7-2009最終滅菌醫(yī)療器械包裝材料第7部分：環(huán)氧乙烷或輻射滅菌無(wú)菌屏障系統(tǒng)生產(chǎn)用可密封涂膠紙要求和試驗(yàn)方法.[S/OL].[2009-06-16].[10]YYB00092002-2015《國(guó)家藥包材標(biāo)準(zhǔn)》口服液體密度聚乙烯瓶[11]李夢(mèng)媛，沈以凌，張悅等.無(wú)菌醫(yī)療器械包裝生物負(fù)載對(duì)產(chǎn)品的影響[J],塑料包裝，2019,29(2):27-28,9.[12]中華人民共和國(guó)國(guó)家質(zhì)量監(jiān)督檢驗(yàn)檢疫總局，中國(guó)國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)化管理委員會(huì).GB/T19633.1-2015最終滅菌醫(yī)療器械包裝第1部分：材料、無(wú)菌屏障系統(tǒng)和包裝系統(tǒng)的要求[S/OL].[2015-12-10].[13]中華人民共和國(guó)國(guó)家質(zhì)量監(jiān)督檢驗(yàn)檢疫總局，中國(guó)國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)化管理委員會(huì).GB/T19633.2最終滅菌醫(yī)療器械包裝第2部分：成形、密封和裝配過(guò)程的確認(rèn)的要求[S/OL].[2015-12-10].[14]王冬偉，張博，張磊等。無(wú)菌醫(yī)療器械包裝評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)及要求淺析，塑料包裝，2020,30(6):42-45,56.[15]iSO11607-1:2019,Packagingforterminallysterilizedmedicaldevices-Part1:Requirementsformaterials,sterilebarriersystemsandpackagingsystems[S].InternationalOrganizationforStandardization,2019.[16]ISO11607-2:2019,Packagingforterminallysterilizedmedicaldevices-Part2:Validationrequirementsforforming,sealingandassemblyprocesses[S].InternationalOrganizationforStandardization,2019.[17]國(guó)家藥品監(jiān)督管理局.YY/T1759-2020《醫(yī)療器械軟性初包裝設(shè)計(jì)與評(píng)價(jià)指南》[S/OL].[2020-09-27].[18]國(guó)家藥品監(jiān)督管理局.YY/T0681.15-2019無(wú)菌醫(yī)療器械包裝試驗(yàn)方法第15部分：運(yùn)輸容器和系統(tǒng)的性能試驗(yàn)[S/OL].[2019-10-23].[19]國(guó)家藥品監(jiān)督管理局.YY/T0681.16-2019無(wú)菌醫(yī)療器械包裝試驗(yàn)方法第16部分：包裝系統(tǒng)氣候應(yīng)變能力試驗(yàn)[S/OL].[2019-05-31].[20]ASTMD4169-16運(yùn)輸集裝箱和設(shè)備性能試驗(yàn)StandardPracticeforPerformanceTestingofShippingContainersandSystems[S].AmericanSocietyforTestingandMaterials,2016.[21]張鵬，吳平，錢(qián)承玉.無(wú)菌醫(yī)療器械包裝運(yùn)輸性能的試驗(yàn)研究[J],中國(guó)醫(yī)療器械信息，2018,24(09):50-52.[22]ASTMD5265橋梁沖擊測(cè)試StandardTestMethodforBridgeImpactTesting[S].AmericanSocietyforTestingandMaterials,2016.[23]EN868-4Packagingforterminallysterilizedmedicaldevices-Part4:Paperbags-Requirementsandtestmethods[S].EuropeanCommitteeForStandardization,2016.[24]張富強(qiáng).淺論一次性使用無(wú)菌醫(yī)療器械的包裝[J],中國(guó)包裝工業(yè)，2014,14:9-12.[25]國(guó)家藥品監(jiān)督管理局.YY/T0681.4-2021無(wú)菌醫(yī)療器械包裝試驗(yàn)方法第4部分：染色液穿透法測(cè)定透氣包裝的密封泄漏[S/OL].[2021-03-09].[26]國(guó)家藥品監(jiān)督管理局.YY/T0681.5-2010無(wú)菌醫(yī)療器械包裝試驗(yàn)方法第5部分：內(nèi)壓法檢測(cè)粗大泄漏[S/OL].[2010-12-27].[27]國(guó)家藥品監(jiān)督管理局.YY/T0681.11-2014無(wú)菌醫(yī)療器械包裝試驗(yàn)方法第11部分：目力檢測(cè)醫(yī)用包裝密封完整性[S/OL].[2014-06-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