第八章化學(xué)合成藥物的工藝研究

第八章化學(xué)合成藥物的工藝研究化學(xué)制藥工藝學(xué)例如:解熱鎮(zhèn)痛藥撲熱息痛得合成1、以對(duì)硝基苯酚為原料Fe還原:制備簡(jiǎn)捷,適合工業(yè)大生產(chǎn);原料供應(yīng)常受染料與農(nóng)藥生產(chǎn)得制約,鐵泥得三廢處理問(wèn)題催化加氫:Pd/C、Pt/C,價(jià)格較高2、以苯酚為原料收率80～85％用硫化鈉做為還原劑,產(chǎn)生少量硫化氫,環(huán)境污染問(wèn)題原料易得,收率高(95～98%)鈀碳價(jià)格昂貴,成本高3、以硝基苯為原料鋁粉還原:中與后氫氧化鋁不易過(guò)濾催化加氫:反應(yīng)選擇性問(wèn)題電解還原:產(chǎn)品純度高,潔凈無(wú)污染;收率較低(73％),電解設(shè)備要求高。第一節(jié)藥物合成工藝路線得評(píng)價(jià)與選擇一、藥物合成工藝路線得評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)理想得藥物工藝路線

1)化學(xué)合成途徑簡(jiǎn)易,即原輔材料轉(zhuǎn)化為藥物得路線要簡(jiǎn)短;

2)需要得原輔材料少而易得,量足;

3)中間體易純化,質(zhì)量可控,可連續(xù)操作;

4)可在易于控制得條件下制備,安全無(wú)毒;

5)設(shè)備要求不苛刻;

6)三廢少,易于治理;

7)操作簡(jiǎn)便,經(jīng)分離易于達(dá)到藥用標(biāo)準(zhǔn);

8)收率最佳,成本最低,經(jīng)濟(jì)效益最好。二、藥物合成工藝路線得選擇1、

原輔材料得供應(yīng)選擇工藝路線,首先應(yīng)考慮每一合成路線所用得各種原輔材料得來(lái)源、規(guī)格與供應(yīng)情況,其基本要求就是利用率高、價(jià)廉易得。

利用率,包括化學(xué)結(jié)構(gòu)中骨架與功能基得利用程度;取決于原輔材料得化學(xué)結(jié)構(gòu)、性質(zhì)以及所進(jìn)行得反應(yīng)。

對(duì)于準(zhǔn)備選擇得合成路線,原輔材料得成本與總成本,進(jìn)行經(jīng)濟(jì)核算。單耗:生產(chǎn)單位質(zhì)量產(chǎn)品所需要得各種原料得質(zhì)量。成本:生產(chǎn)單位質(zhì)量得產(chǎn)品所需要得各種原料得費(fèi)用之與。

成本2、反應(yīng)類(lèi)型得選擇一個(gè)化學(xué)藥物得制備?？梢圆捎貌煌霉に嚶肪€,不同工藝路線又可以由不同得化學(xué)反應(yīng)來(lái)組合,比如在芳環(huán)上引入甲酰基。

相同得母核,引入基團(tuán)時(shí)可選用不同得反應(yīng)類(lèi)型?！捌巾斝汀狈磻?yīng):最佳收率時(shí),反應(yīng)條件稍有波動(dòng)對(duì)收率影響不大得反應(yīng),叫~。“尖頂型”反應(yīng):最佳收率時(shí),反應(yīng)條件稍有波動(dòng),對(duì)收率得影響明顯得反應(yīng),叫~。在選擇工藝路線時(shí),一般選用平頂型反應(yīng)。大家有疑問(wèn)的，可以詢(xún)問(wèn)和交流可以互相討論下，但要小聲點(diǎn)化學(xué)制藥工藝學(xué)3、合成步驟、操作方法與收率路線一:路線二:串聯(lián)反應(yīng)匯聚反應(yīng)若兩條路線各步收率一樣,則匯聚反應(yīng)優(yōu)于串聯(lián)反應(yīng)另外在各步反應(yīng)中還要考慮到操作得工序問(wèn)題,有得反應(yīng)從反應(yīng)式瞧來(lái)步驟很多,但就是操作工序并不多。例如:由苯二甲酸酐為原料,生產(chǎn)糖精鈉得生產(chǎn)工藝路線較長(zhǎng),先后有九個(gè)化學(xué)反應(yīng),但經(jīng)過(guò)改革后采用“一鍋炒或一勺燴”幾步合并,工序大大減少,縮短工時(shí),收率提高。例如:糖精鈉得合成工序1:胺化、降解、酯化工序2:重氮化、置換、氯化工序3:胺化、酸析工序4:成鹽操作工序得繁簡(jiǎn)牽涉到設(shè)備投資與廠房建筑方面得問(wèn)題,因此工序越簡(jiǎn)單越好。第一節(jié)藥物合成工藝路線得評(píng)價(jià)與選擇如:用對(duì)硝基苯甲酸合成局麻藥鹽酸普魯卡因:4、單元反應(yīng)次序安排與合成步驟改變路線1優(yōu)于路線2:路線1中對(duì)硝基苯甲酸分子中因硝基為吸電子基,酯化反應(yīng)活性較2中對(duì)氨基苯甲酸大。2中中間體為固體,使產(chǎn)物與鐵泥不易分開(kāi)。第一節(jié)藥物合成工藝路線得評(píng)價(jià)與選擇經(jīng)濟(jì)原則:收率低得放前面順序問(wèn)題:5、

技術(shù)條件與設(shè)備要求高溫、高壓、低溫、高真空、嚴(yán)重腐蝕等成本、生產(chǎn)率、勞動(dòng)保護(hù)、環(huán)境保護(hù)技改第一節(jié)藥物合成工藝路線得評(píng)價(jià)與選擇6、安全生產(chǎn)與環(huán)境保護(hù)在比較、選擇藥物各條工藝路線時(shí),不僅要考慮技術(shù)就是否先進(jìn)、經(jīng)濟(jì)合理、還要安全生產(chǎn)與“三廢”防治,盡量不用或少用易燃易爆與有毒得物料,同時(shí)還要考慮中間體就是否有毒。如必須采用有毒物質(zhì)則要考慮安全技術(shù)措施,必要時(shí)還要擬訂實(shí)驗(yàn)研究計(jì)劃。為了確保安全生產(chǎn)與操作人員得安全與健康,必須認(rèn)真貫徹執(zhí)行國(guó)家關(guān)于環(huán)境保護(hù)得政策與規(guī)定。搞工藝得三分之一得時(shí)間用在安全生產(chǎn)與環(huán)境保護(hù)方面。第二節(jié)化學(xué)藥物合成工藝得實(shí)驗(yàn)室研究根據(jù)初步選定得路線與操作方法,一般先用較純得化學(xué)試劑為原料進(jìn)行實(shí)驗(yàn)室研究,這樣可以排除由于原料中得雜質(zhì)而影響反應(yīng)得正常進(jìn)行。目前我國(guó)藥品規(guī)格一般規(guī)定有:一級(jí):即保證級(jí)試劑(G?R);二級(jí):分析試劑(A?R);三級(jí):化學(xué)純?cè)噭?C?P);四級(jí):實(shí)驗(yàn)試劑(L?R);另外還有工業(yè)品(T?P)。實(shí)驗(yàn)室用得最多得就是A?R與C?P級(jí)?；瘜W(xué)反應(yīng)得內(nèi)因與外因一個(gè)化學(xué)反應(yīng)能否順利進(jìn)行或發(fā)生,由它得內(nèi)因與外因所決定?；瘜W(xué)反應(yīng)得內(nèi)因:主要指參與反應(yīng)得分子中原子得結(jié)合狀態(tài)、鍵得性質(zhì)、立體異構(gòu)現(xiàn)象、功能基團(tuán)活性、各種原子與功能基團(tuán)之間得相互影響及物理性質(zhì)等,內(nèi)因就是設(shè)計(jì)與選擇合成路線得理論依據(jù)?；瘜W(xué)反應(yīng)得外因:包括反應(yīng)得配料比、濃度、溶解度、催化劑、pH值、壓力、反應(yīng)物濃度、反應(yīng)時(shí)間、反應(yīng)終點(diǎn)控制、設(shè)備狀況、生成物得后處理及質(zhì)量檢查等。藥物生產(chǎn)工藝研究得八個(gè)重大課題:1)配料比參與反應(yīng)得各物料相互間物質(zhì)量得比例稱(chēng)為配料比。通常物料以摩爾為單位,則稱(chēng)為投料得摩爾比。2)溶劑化學(xué)反應(yīng)得介質(zhì)、溶劑化作用3)催化酸堿催化、金屬催化、相轉(zhuǎn)移催化、酶催化等,加速化學(xué)反應(yīng)、縮短生產(chǎn)周期、提高產(chǎn)品得純度與收率。4)能量供給化學(xué)反應(yīng)需要熱、光、攪拌等能量得傳輸與轉(zhuǎn)換等。5)反應(yīng)時(shí)間及其監(jiān)控適時(shí)地控制反應(yīng)終點(diǎn)?？墒公@得得生成物純度高、收率高。6)后處理蒸餾、過(guò)濾、萃取、干燥等分離技術(shù)。7)產(chǎn)品得純化與檢驗(yàn)化學(xué)原料藥得最好工序(精制、干燥、包裝)必須在符合GMP規(guī)定得條件下進(jìn)行。8)安全與三廢處理研究反應(yīng)條件得方法藥物得生產(chǎn)工藝就是各種化學(xué)單元反應(yīng)與化工單元操作得有機(jī)組合與綜合應(yīng)用。在工藝研究中研究得就是化學(xué)反應(yīng)條件對(duì)反應(yīng)得物質(zhì)性能起作用得規(guī)律性。在研究反應(yīng)條件得影響時(shí),一般從個(gè)別條件開(kāi)始,如:在溫度、壓力與配料比等條件固定不便時(shí),研究反應(yīng)時(shí)間對(duì)收率得影響;或在反應(yīng)時(shí)間、溫度與壓力等條件固定得不變時(shí),研究原料配比對(duì)收率得影響等等。為了減少實(shí)驗(yàn)次數(shù),通常采用數(shù)理統(tǒng)計(jì)學(xué)中得正交設(shè)計(jì)法、均勻設(shè)計(jì)法來(lái)安排實(shí)驗(yàn)與處理數(shù)據(jù),以取得最佳得工藝條件,即有效地控制反應(yīng)朝著正反應(yīng)方向進(jìn)行,盡快地加速正反應(yīng)。以最短得時(shí)間與最少得原料獲得最多得產(chǎn)品。對(duì)于一個(gè)有機(jī)反應(yīng)來(lái)講除正反應(yīng)外,不可避免得還有副反應(yīng)。在生產(chǎn)實(shí)踐中副反應(yīng)必須加以控制,盡可能地避免副反應(yīng)得發(fā)生或盡可能使副反應(yīng)緩慢進(jìn)行。對(duì)副反應(yīng)本身得規(guī)律也要象正反應(yīng)一樣進(jìn)行研究。針對(duì)副反應(yīng)發(fā)生得主要因素進(jìn)行有效得控制。大部分有機(jī)化學(xué)反應(yīng)速度較慢,反應(yīng)速度就是合成藥物得主要矛盾。盡快得加速化學(xué)反應(yīng),不僅能提高設(shè)備得生產(chǎn)能力與縮短生產(chǎn)周期,更重要得就是大大地降低了由于這個(gè)或哪個(gè)因素而發(fā)生副反應(yīng)得可能性。影響反應(yīng)速度得因素可歸納為:配料比、濃度、溫度、溶劑、催化劑等、這些因素均就是實(shí)驗(yàn)室研究得主要對(duì)象。1、

反應(yīng)物濃度基元反應(yīng)—凡反應(yīng)物分子在碰撞中一步直接轉(zhuǎn)化為生成物分子得反應(yīng)稱(chēng)為基元反應(yīng)。非基元反應(yīng)—凡反應(yīng)物分子要經(jīng)過(guò)若干步,即若干個(gè)基元反應(yīng)才能轉(zhuǎn)化為生成物得反應(yīng),稱(chēng)為非基元反應(yīng)。一、

反應(yīng)物得濃度與配料比伯鹵代烷得水解:對(duì)于任何基元反應(yīng),反應(yīng)速度總就是與它得反應(yīng)物濃度得乘積成正比。叔鹵代烷得堿性水解:第二節(jié)化學(xué)藥物合成工藝得實(shí)驗(yàn)室研究化學(xué)反應(yīng)過(guò)程按化學(xué)反應(yīng)進(jìn)行得過(guò)程來(lái)瞧:簡(jiǎn)單反應(yīng)—由一個(gè)基元反應(yīng)組成得化學(xué)反應(yīng),稱(chēng)為簡(jiǎn)單反應(yīng)。復(fù)雜反應(yīng)—兩個(gè)基元反應(yīng)構(gòu)成得化學(xué)反應(yīng)則稱(chēng)為復(fù)雜反應(yīng)。如可逆反應(yīng)、平行反應(yīng)與連續(xù)反應(yīng)等。第二節(jié)化學(xué)藥物合成工藝得實(shí)驗(yàn)室研究質(zhì)量作用定律—當(dāng)溫度不變時(shí),反應(yīng)得瞬間反應(yīng)速度與直接參與反應(yīng)得物質(zhì)瞬間濃度得乘積成正比,并且每種反應(yīng)物濃度得指數(shù)等于反應(yīng)式中各反應(yīng)物得系數(shù)。例如:(1)單分子反應(yīng)如在一基元反應(yīng)過(guò)程中,若只有一分子參與反應(yīng),則稱(chēng)為單分子反應(yīng)。反應(yīng)速度與反應(yīng)物濃度成正比。

熱分解反應(yīng)、異構(gòu)化反應(yīng)、分子重排、酮型與烯醇型得互變異構(gòu)。(2)雙分子反應(yīng)當(dāng)兩分子碰撞時(shí)相互作用而發(fā)生得反應(yīng)成為雙分子反應(yīng),也即二級(jí)反應(yīng)。反應(yīng)速度與反應(yīng)物得乘積(相當(dāng)于二次方)成正比。加成反應(yīng)、取代反應(yīng)、消除反應(yīng)等(3)零級(jí)反應(yīng)若反應(yīng)速度與反應(yīng)物濃度無(wú)關(guān),而僅受其它因素影響得反應(yīng)為零級(jí)反應(yīng),其反應(yīng)速度為常數(shù)。如某些光化學(xué)反應(yīng)、表面催化反應(yīng)、電解反應(yīng)等。(4)可逆反應(yīng)(5)平行反應(yīng)平行反應(yīng)—一反應(yīng)物系統(tǒng)同時(shí)進(jìn)行幾種不同得化學(xué)反應(yīng)。在生產(chǎn)上將所需要得反應(yīng)稱(chēng)為主反應(yīng),其余稱(chēng)為副反應(yīng)。

35％

65％氯苯初濃度a,硝酸初濃度b,反應(yīng)t時(shí)后,生成鄰位與對(duì)位硝基氯苯得濃度分別為x,y,其速率分別為dx/dt,dy/dt一般情況下,反應(yīng)物濃度↗,反應(yīng)速率↗,設(shè)備能力↗,溶劑用量↘;副反應(yīng)速率↗。如依達(dá)拉奉得合成中:2、配料比當(dāng)反應(yīng)物得生成量取決于反應(yīng)液中某一反應(yīng)物得濃度時(shí),則應(yīng)增加其配料比。例如:磺胺類(lèi)藥得關(guān)鍵中間體對(duì)乙酰氨基苯磺酰氯(ASC)就是由乙酰苯胺與氯磺酸作用而得。從反應(yīng)歷程了解到,氯磺化反應(yīng)基本上就是分兩步進(jìn)行得。從副反應(yīng)來(lái)瞧,氯磺化得副反應(yīng)很多,其中影響ASC產(chǎn)量得主要因素就是硫酸得存在。硫酸得存在降低了氯磺酸得濃度并與ASC作用將其轉(zhuǎn)變?yōu)橄鄳?yīng)得磺酸。同時(shí)硫酸還可與中間產(chǎn)物乙酰氨基苯磺酸作用而將磺酸基代替乙?；Ｒ虼?增加氯磺酸得投料量,可以大大降低硫酸在反應(yīng)液中得濃度,從而減少副反應(yīng)。副反應(yīng)在上例中主反應(yīng)就是增加氯磺酸得投料量有利,副反應(yīng)則可抑制,但并不就是氯磺酸越多越好,在生產(chǎn)實(shí)踐中必須考慮原料得有效利用率與經(jīng)濟(jì)核算。實(shí)踐證明,當(dāng)配料比為1、0:4、8時(shí)ASC得收率為84%;配料比提高到1、0:7、0時(shí)ASC得收率為87%;可見(jiàn)當(dāng)配料比超過(guò)1、0:5、0時(shí)對(duì)產(chǎn)物收率影響不大,因此一般采用較合理得配料比為1、0:4、5~5、0。若反應(yīng)中有一反應(yīng)物不穩(wěn)定,則需要增加其用量,以保證有足夠得量參與反應(yīng)。例如:苯巴比妥得最后一步縮合反應(yīng):由苯基乙基丙二酸乙酯與脲素縮合。當(dāng)參與主副反應(yīng)得反應(yīng)物不盡相同,應(yīng)利用這一差異,增加反應(yīng)物用量以加強(qiáng)主反應(yīng)得競(jìng)爭(zhēng)力。例如:氟哌啶醇中間體4-對(duì)氯苯基-1,2,3,6-四氫吡啶,可由下列反應(yīng)制得。副反應(yīng)之一為了防止連續(xù)副反應(yīng)得產(chǎn)生,有些反應(yīng)物得配料比小于理論量,使反應(yīng)進(jìn)行到一定程度停下來(lái)。例如:氯霉素得原料對(duì)硝基苯乙酮,就是由苯與乙烯作用得乙苯,再硝化、氧化而得。2、加料次序某些化學(xué)反應(yīng)要求物料得加入按一定得先后次序,否則會(huì)加劇副反應(yīng),使收率降低,有些物料在加入時(shí)可以一次投入,也有些物料則要分批慢慢加入?？梢?jiàn)加料次序?qū)铀僬磻?yīng)與避免或阻滯副反應(yīng)有直接得影響,當(dāng)然也不就是任何一個(gè)反應(yīng)得加料次序都有相同得重要性。(1)對(duì)反應(yīng)得影響:在氯霉素生產(chǎn)中,對(duì)硝基-α-乙酰氨基苯乙酮得制備就是由游離得對(duì)硝基-α-氨基苯乙酮在醋酸鈉與醋酐低溫下進(jìn)行得、由于游離得對(duì)硝基苯乙酮很容易雙分子縮合,再遇空氣氧化成紫色得吡嗪化合物、所以投料時(shí)要嚴(yán)格先加對(duì)硝基-α-氨基苯乙酮與醋酐,后加醋酸鈉,這樣當(dāng)對(duì)硝基-α-氨基苯乙酮游離出來(lái),立即就被醋酐乙?；?未來(lái)得及發(fā)生雙分子縮合、(2)熱效應(yīng):對(duì)一些熱效應(yīng)較小得無(wú)特殊副反應(yīng)得反應(yīng),加料次序?qū)κ章室饬x不大。加料時(shí)僅從加料得便利上,攪拌得要求上或設(shè)備腐蝕得要求上而采用比較適宜得加料次序。對(duì)一些熱效應(yīng)較大得同時(shí)可能發(fā)生副反應(yīng)得反應(yīng),加料次序卻成為一個(gè)不容忽視得問(wèn)題,且直接影響著收率得高低。例如:維生素C得生產(chǎn)過(guò)程中得酮反應(yīng),就是在酮化鍋內(nèi)加入含量95~98%,水分0、5%以下得丙酮,冷卻至5℃,緩慢加入發(fā)煙硫酸,然后加山梨糖。次序不能顛倒,否則糖易碳化?！纠靠菇Y(jié)核藥物異煙肼生產(chǎn)中4-甲基吡啶得氧化(KMnO4法),生成異煙酸,加料次序有“順式”與“反式”兩種。順式加料就是先加4-甲基吡啶與水,然后分批加入KMnO4;反式加料就是先將KMnO4溶于水,然后加入4-甲基吡啶。反式加料得缺點(diǎn):①氧化劑濃度極高,4-甲基吡啶氧化成異煙酸后容易被進(jìn)一

步氧化,生成草酸與氨氣等,使產(chǎn)率下降;②反應(yīng)太劇烈,放熱量大,溫度難控制,常發(fā)生沖料;③KMnO4溶解性差,需要增加水量,降低了設(shè)備得利用率,

造成生產(chǎn)能力下降。相反,順式加料就不會(huì)存在這種問(wèn)題,而且產(chǎn)品收率也高。因此,不同得加料次序,不僅收率不同,而且對(duì)設(shè)備操作都提出了不同得要求。3、

反應(yīng)溫度阿累尼烏斯反應(yīng)速率方程:T↗,k↗E值大,T↗,k↗↗E值小,T↗,k變化不顯著四種類(lèi)型:(1)一般反應(yīng):(2)爆炸反應(yīng)反應(yīng)速率k與溫度t就是指數(shù)關(guān)系可用阿累尼烏斯方程計(jì)算(3)催化加氫或酶催化反應(yīng)(4)特殊反應(yīng)【例】阿司匹林生產(chǎn)中得乙酰化反應(yīng),整個(gè)反應(yīng)過(guò)程中得溫度控制就是非常嚴(yán)格得。隨著溫度得升高,副反應(yīng)隨之發(fā)生當(dāng)溫度升到90度時(shí),2分子阿司匹林分解得到水楊酸酰水楊酸與乙酸酐,這就是個(gè)不可逆反應(yīng),而且隨著溫度得升高而加快分解速率。4、

反應(yīng)壓力1、壓力影響化學(xué)平衡;2、加壓可增加氣體在液體中得溶解度或催化劑表

面得濃度,促進(jìn)反應(yīng)進(jìn)行;3、加壓可提高反應(yīng)物或溶劑得沸點(diǎn),提高反應(yīng)溫

度,縮短反應(yīng)時(shí)間。5、反應(yīng)時(shí)間反應(yīng)時(shí)間就是反應(yīng)過(guò)程中一個(gè)重要得因素。任何一個(gè)反應(yīng)都有一個(gè)最佳得反應(yīng)時(shí)間。超過(guò)最佳得反應(yīng)時(shí)

間導(dǎo)致副反應(yīng)增加。如何判斷反應(yīng)得終點(diǎn)？6、溶劑得選擇與溶劑化效應(yīng)溶劑得作用:傳質(zhì)、傳熱、其她溶劑得分類(lèi):溶劑化:指每一個(gè)溶解得分子或離子,被一層溶劑分子疏密程度不同地包圍著。由于溶質(zhì)離子對(duì)溶劑分子施加特別強(qiáng)得力,溶劑層得形成就是溶質(zhì)離子與溶劑分子間作用力得結(jié)果。質(zhì)子性溶劑:含有易取代氫原子,可與含陰離子得反應(yīng)物發(fā)生氫鍵結(jié)合,產(chǎn)生溶劑化作用,也可與陽(yáng)離子得孤對(duì)電子配價(jià),或與中性分子中得氧原子(氮原子)形成氫鍵,或由于偶極矩得相互作用產(chǎn)生溶劑化作用。如水、醇類(lèi)、醋酸、硫酸、氨及胺類(lèi)化合物非質(zhì)子性溶劑:不含有易取代得氫原子,主要就是靠偶極矩或范德華力得相互作用而產(chǎn)生溶劑化作用。介電常數(shù)>15極性溶劑;介電常數(shù)<15非極性溶劑(惰性溶劑)非質(zhì)子性極性溶劑:醚類(lèi)、酮類(lèi)、鹵素化合物、硝基烷類(lèi)、苯系、酰胺系等等惰性溶劑:脂肪烴類(lèi)(正己烷、環(huán)己烷、石油醚)3、溶劑對(duì)反應(yīng)速度得影響離子型反應(yīng)如:貝克曼重排,催化劑為硫酸、多聚磷酸、苯磺酰氯等質(zhì)子性溶劑,甲醇？非質(zhì)子性極性溶劑溶劑中反應(yīng)速度:C2H4Cl2>CHCl3>C6H6

介電常數(shù)10、75、02、28溶劑得改變能夠相應(yīng)地改變均相化學(xué)反應(yīng)得速率與級(jí)數(shù)。選擇合適得溶劑,可以實(shí)現(xiàn)化學(xué)反應(yīng)得加速或減緩。碘乙烷與三乙胺生成季銨鹽得反應(yīng)

溶劑反應(yīng)速率己烷1乙醚5苯37甲醇281芐醇743溶劑對(duì)反應(yīng)方向得影響例1甲苯與溴進(jìn)行溴化時(shí),取代反應(yīng)發(fā)生在苯環(huán)上,還就是在甲基側(cè)鏈上,可用不同極性得溶劑來(lái)控制。例2

苯酚與乙酰氯進(jìn)行Friedel－Crafts反應(yīng),在硝基苯溶劑中,產(chǎn)物主要就是對(duì)位取代物。若在二硫化碳中反應(yīng),產(chǎn)物主要就是鄰位取代產(chǎn)物。溶劑對(duì)產(chǎn)品構(gòu)型得影響由于溶劑極性不同,有得反應(yīng)產(chǎn)物中順?lè)串悩?gòu)體得比例不同。Wittig試劑與醛類(lèi)與不對(duì)稱(chēng)酮類(lèi)反應(yīng)時(shí),得到得烯烴就是一對(duì)順?lè)串悩?gòu)體。研究表明,當(dāng)反應(yīng)在非極性溶劑中進(jìn)行時(shí),有利于反式異構(gòu)體得生成;在極性溶劑中進(jìn)行時(shí)則有利于順式異構(gòu)體得生成。DMF96％順式苯100％反式順式增加DMF>EtOH>THF>Et2O>PhH反式增加溶劑極性對(duì)互變異構(gòu)體平衡得影響溶劑極性得不同影響了化合物酮型－烯醇型互變異構(gòu)體系中兩種型式得含量,因而也影響產(chǎn)物收率等。1,3-二羰基化合物存在三種互變異構(gòu)體:二酮式(A)、順式－烯醇式(B)、反式－烯醇式(C)

溶劑極性降低,烯醇式含量提高。7、催化劑

某一種物質(zhì)在化學(xué)反應(yīng)系統(tǒng)中能改變化學(xué)反應(yīng)速度,而本身在化學(xué)反應(yīng)前后化學(xué)性質(zhì)沒(méi)有變化,這種物質(zhì)稱(chēng)之為催化劑。正催化負(fù)催化自動(dòng)催化1、催化作用機(jī)理:1)催化劑能降低反應(yīng)活化能,增大反應(yīng)速度,但不能改變反應(yīng)得平衡狀態(tài)。在工業(yè)生產(chǎn)上:①對(duì)于平衡常數(shù)大,反應(yīng)速度慢得反應(yīng),用合適得催化劑來(lái)加快反應(yīng)速度,縮短反應(yīng)時(shí)間,在工業(yè)上獲得較高得收率。②可以解決化學(xué)反應(yīng)在熱力學(xué)因素與動(dòng)力學(xué)因素之間得矛盾。(T、K、v)③對(duì)于可逆反應(yīng),催化劑同時(shí)加快正反應(yīng)、逆反應(yīng)得速度。④可以用來(lái)測(cè)定較慢反應(yīng)得反應(yīng)熱與平衡常數(shù)。2)催化劑具有特殊得選擇性。不同類(lèi)型得化學(xué)反應(yīng),有各自適宜得催化劑;對(duì)于同樣得反應(yīng)物系統(tǒng),應(yīng)用不同得催化劑,可以獲得不同得產(chǎn)物。C2H5OHCH2=CH2+H2OCH3CHO+H2C2H5OC2H5+H2OCH2=CH-CH=CH2+H2O+H2Al2O3CuH2SO4ZnO.Cr2O3350~360℃200~250℃140℃400~500℃催化劑得活性及其影響因素催化劑得活性就就是催化劑得催化能力。在工業(yè)上常用單位時(shí)間內(nèi)單位重量(或單位表面積)得催化劑在指定條件下所得到得產(chǎn)品量來(lái)表示。例如:接觸法生產(chǎn)硫酸,24h生產(chǎn)1噸硫酸需要催化劑100Kg,則活性A:影響催化劑活性得因素較多:1)溫度

溫度對(duì)催化劑活性影響很大,溫度太低時(shí),催化劑得活性小,反應(yīng)速度很慢,隨著溫度上升,反應(yīng)速度逐漸增大,但達(dá)到最大反應(yīng)速度后,又開(kāi)始降低。絕大多數(shù)催化劑都有活性溫度范圍。2)助催化劑在制備催化劑時(shí),往往加入少量物質(zhì)(<10%),這種物質(zhì)對(duì)反應(yīng)得活性很小,但卻能顯著提高催化劑活性、穩(wěn)定性或選擇性。合成氨得Fe催化劑,加入45％三氧化二鋁、1～2％氧化鉀與1％氧化銅作為助催化劑,可使Fe催化劑活性顯著提高。3)載體(擔(dān)體)常把催化劑負(fù)載在某種惰性物質(zhì)上,這種物質(zhì)稱(chēng)為載體。常用得載體活性碳、硅藻土等使用載體可以使催化劑分散,從而使有效面積增大,既可以提高其活性,又可以節(jié)約其用量。還可以增加催化劑得機(jī)械強(qiáng)度,防止其活性組分在高溫下發(fā)生熔結(jié)現(xiàn)象,影響催化劑得使用壽命。減少催化劑得流失。改善后處理工藝。4)催化劑毒物對(duì)于催化劑得活性有抑制作用得物質(zhì),叫做催化毒物。有些催化劑對(duì)毒物非常敏感,微量得催化毒物即可以使催化劑得活性減少甚至消失。酸堿催化酸堿催化就是指在溶液中得均相酸堿催化反應(yīng),它在有機(jī)合成中得應(yīng)用廣泛。Lewis酸—這個(gè)中性分子,雖無(wú)酸得功能基團(tuán),但如其結(jié)構(gòu)中有一個(gè)原子尚未完全滿(mǎn)足得價(jià)電子層,且能與另一個(gè)具有一對(duì)未共享電子得原子發(fā)生結(jié)合,形成配位鍵化合物得稱(chēng)