125.狂犬病的診斷與治療

狂犬病概述01狂犬病（rabies）又名恐水癥（hydrophobia），是由狂犬病毒所致，以侵犯中樞神經(jīng)系統(tǒng)為主的急性人獸共患傳染病。人狂犬病通常由病獸以咬傷方式傳給人。臨床表現(xiàn)有狂躁型和麻痹型，狂躁型癥狀為特有的恐水、怕風、恐懼不安、咽肌痙、進行性癱瘓等，狂躁型因有典型的恐水癥狀。至今該病尚無特效藥物治療，一旦發(fā)病，病死率達100%。（一）概念一、概述我國早在公元前5世紀《左傳》上已有記載。公元前322年，Aristotle認識到人狂犬病與動物狂犬病的關系—《動物史》。1804年，Zink第一次證明狂犬唾液有傳染性。1885年，Pasteur等研制出狂犬疫苗。1903年，Negri發(fā)現(xiàn)Negri小體，使該病的快速鏡檢診斷成為可能。（二）簡史一、概述病原學02二、病原學狂犬病毒屬彈狀病毒科（Rhabdoviridae）拉沙病毒屬（Lyssavirus），病毒中心為單股負鏈RNA。狂犬病毒含5種主要蛋白：糖蛋白（G）、核蛋白（N）、聚合酶（L）、磷蛋白（NS）和膜蛋白（M）。糖蛋白能與乙酰膽堿受體結(jié)合，決定了狂犬病毒的嗜神經(jīng)性；能刺激抗體產(chǎn)生保護性免疫反應；狂犬病毒的致病性與糖蛋白的表達水平及誘導細胞凋亡的能力有密切關系。核蛋白是熒光免疫法檢測的靶抗原，有助于臨床診斷。二、病原學狂犬病毒于1962年首次在電鏡下被發(fā)現(xiàn)。A.Negribody.尼氏小體B.NoticetheabundantRNPintheinclusion.包涵體內(nèi)大量核糖核蛋白C.Buddingrabiesvirus.排出狂犬病病毒尼氏小體狂犬病毒電鏡照片狂犬病毒結(jié)構(gòu)模擬圖二、病原學狂犬病毒易被滅活。易被紫外線、苯扎溴銨（新潔爾滅）、碘酒、高錳酸鉀、乙醇、甲醛等滅活，加熱100℃，2分鐘可滅活。病毒耐低溫。豚鼠接種能分離病毒，也能用地鼠腎細胞、人二倍體細胞等細胞株增殖、傳代。從患者或患病動物直接分離得到的病毒稱為野毒株或街毒株，特點為致病力強，自腦外途徑接種后，易侵入腦組織和唾液腺內(nèi)繁殖，潛伏期較長。街毒株在動物腦內(nèi)傳代50代后毒力減弱，對人和犬失去致病力，可供制備疫苗，稱為固定毒株。流行病學03帶狂犬病毒的動物是本病的傳染源。我國本病主要傳染源是狂犬。人狂犬病由其傳播者約占80％～90％，其次是貓、豬及牛、馬等家畜和野獸如狼、狐、狗、獾等溫血動物。在發(fā)達國家地區(qū)由于對流浪狗控制及對家養(yǎng)狗的強制免疫,蝙蝠、浣熊、臭鼬、狼、狐貍等野生動物成為主要傳染源?？袢《究杀幻菜啤敖】怠钡膭游锼鶖y帶，也能傳播狂犬病。一般來說，狂犬病患者不是傳染源，不形成人與人之間的傳染，因其唾液中所含病毒量較少。（一）傳染源三、流行病學人主要通過咬傷傳播，也可由帶病毒唾液經(jīng)各種傷口和抓傷、舔傷的黏膜和皮膚而入侵。少數(shù)可在宰殺病犬、剝皮、切割等過程中被感染。蝙蝠群居洞穴中的含病毒氣溶膠也可經(jīng)呼吸道傳播。器官移植也可傳播狂犬病。其他途徑：1.剝狗皮；2.從黏膜入侵；3.呼吸道傳播；4.移植。（二）傳播途徑三、流行病學人對狂犬病毒普遍易感，獸醫(yī)與動物飼養(yǎng)員尤其易感?；颊吣卸嘤谂?，農(nóng)民＞學生＞兒童＞工人。人被病犬咬后的發(fā)病率約為15％～20％。若及時傷口處理和接種疫苗后，發(fā)病率可降為0.15％左右。（三）人群易感性三、流行病學被病獸咬傷后是否發(fā)病與下列因素有關:①咬傷部位：頭、面、頸、手指處被咬傷后發(fā)病機會多②咬傷的嚴重性：創(chuàng)口深而大者發(fā)病率高③局部處理情況：咬傷后迅速徹底清洗者發(fā)病機會較少④及時、全程、足量注射狂犬疫苗和免疫球蛋白者發(fā)病率低⑤被咬傷者免疫功能低下或免疫缺陷者發(fā)病機會多。（三）人群易感性三、流行病學發(fā)病機制與病理04四、發(fā)病機制與病理狂犬病毒自皮膚或黏膜破損處入侵人體后，對神經(jīng)組織有強大的親和力。致病過程可分為三個階段：神經(jīng)外小量增殖期侵入中樞神經(jīng)期向各器官擴散期（一）發(fā)病機制四、發(fā)病機制與病理神經(jīng)外小量增殖期：病毒先在傷口附近的肌細胞小量增殖，在局部可停留3天或更久，然后入侵人體近處的末梢神經(jīng)；侵入中樞神經(jīng)期：病毒以較快的速度沿神經(jīng)的軸突向中樞神經(jīng)作向心性護展，至脊髓的背根神經(jīng)節(jié)大量繁殖，入侵脊髓并很快到達腦部。主要侵犯腦干、小腦等處的神經(jīng)細胞；向各器官擴散期：病毒從中樞神經(jīng)向周圍神經(jīng)擴散，侵入各器官組織，尤以唾液腺、舌部味蕾、嗅神經(jīng)上皮等處病毒量較多。由于迷走、舌咽及舌下腦神經(jīng)核受損，致吞咽肌及呼吸肌痙，出現(xiàn)恐水、吞咽和呼吸困難等癥狀。交感神經(jīng)受累時出現(xiàn)唾液分泌和出汗增多。迷走神經(jīng)節(jié)、交感神經(jīng)節(jié)和心臟神經(jīng)節(jié)受損時，可引起心血管功能紊亂或者猝死。（一）發(fā)病機制發(fā)病機制示意圖四、發(fā)病機制與病理狂犬病毒侵犯神經(jīng)系統(tǒng)的原因：病毒侵犯的神經(jīng)細胞的凋亡被抑制，被病毒感染的細胞繼續(xù)存活,病毒得以不斷傳遞到下一個神經(jīng)細胞。特異性免疫T細胞雖可進入中樞神經(jīng)系統(tǒng)但被破壞，使抗病毒免疫不能有效控制病毒，因此病毒不斷被傳遞到新的神經(jīng)元，并沿脊髓傳到中樞神經(jīng)系統(tǒng)。（一）發(fā)病機制（二）病理解剖四、發(fā)病機制與病理主要為急性彌漫性腦脊髓炎，以大腦基底面海馬回和腦干部位（中腦、腦橋和延髓）及小腦損害最為明顯。外觀有充血、水腫、微小出血等。鏡下腦實質(zhì)有非特異的神經(jīng)細胞變性與炎性細胞浸潤。具有特征性的病變是嗜酸性包涵體，稱內(nèi)基小體Negri小體，為狂犬病毒的集落，最常見于海馬的大錐體細胞和小腦的Purkinje細胞中。該小體位于細胞漿內(nèi)，呈圓形或橢圓形，直徑3～10μm，染色后呈櫻桃紅色，具有診斷意義。海馬回、腦干及小腦損害最為明顯Negri小體臨床表現(xiàn)051.潛伏期長短不一，5天至19年或更長，一般為1～3個月。2.影響潛伏期長短的因素為：年齡、傷口部位、傷口深淺、病毒數(shù)量及毒力、是否狼、狐等野生動物咬傷、受傷后是否擴創(chuàng)處理、是否接種疫苗。（一）潛伏期五、臨床表現(xiàn)1.常有低熱、倦怠、頭痛、惡心、全身不適，類似感冒，繼而出現(xiàn)恐懼不安，煩躁失眠，對聲、光、風等刺激敏感而有喉頭緊縮感。2.最有意義的早期癥狀是，在愈合的傷口及其神經(jīng)支配區(qū)有癢、痛、麻及蟻走等異樣感覺。3.本期持續(xù)約2～4d。（二）前驅(qū)期五、臨床表現(xiàn)表現(xiàn)為高度興奮，突出為極度恐怖表情、恐水、怕風，體溫常升高（38～40℃）?？炙疄楸静〉奶卣鳎ú灰欢ǘ加校湫突颊唠m渴極而不敢飲，見水、聞流水聲、飲水，或僅提及飲水時均可弓起咽喉肌嚴重痙攣。怕風、怕光、怕聲，神志多清晰，少數(shù)患者可出現(xiàn)精神失常、幻視、幻聽等。嚴重發(fā)作時可出現(xiàn)全身肌肉陣發(fā)性抽搐，因呼吸肌痙攣致呼吸困難和發(fā)紺?；颊叱３霈F(xiàn)流涎多汗、心率快、血壓增高等交感神經(jīng)功能亢進表現(xiàn)。本期約1～3天。（三）興奮期五、臨床表現(xiàn)患者肌肉痙攣停止，進入全身弛緩性癱瘓，患者由安靜進入昏迷狀態(tài)，最后因呼吸、循環(huán)衰竭死亡。該期持續(xù)時間較短，一般僅為6～18小時。（四）麻痹期五、臨床表現(xiàn)

本病全程一般不超過6天。除上述狂躁型表現(xiàn)外，尚有以脊髓或延髓受損為主的麻痹型（靜型）。

該型患者無興奮期和典型的恐水表現(xiàn)，常見高熱、頭痛、嘔吐、腱反射消失、肢體軟弱無力，共濟失調(diào)和大、小便失禁，呈橫斷性脊髓炎或上行性麻痹等癥狀，最終因全身弛緩性癱瘓死亡。五、臨床表現(xiàn)實驗室檢查06白細胞總數(shù)輕至中度增多（12.0～30.0×109/L），中性粒細胞占80％以上。腦脊液細胞數(shù)可稍增多（大多在200×106/L)以內(nèi)，以淋巴細胞為主），蛋白質(zhì)可輕度增高，糖及氯化物正常。（一）周圍血象及腦脊液六、實驗室檢查抗原檢查

可取患者的腦脊液或唾液直接涂片、角膜印片或咬傷部位皮膚組織或腦組織通過免疫熒光法檢測抗原,陽性率可達98%。還可使用快速狂犬病酶聯(lián)免疫吸附法檢測抗原。2.病毒分離取患者的唾液、腦脊液、淚液接種鼠腦分離病毒。至少需1周才有結(jié)果。腦組織檢查取動物或死者的腦組織作切片染色，鏡檢在神經(jīng)細胞漿內(nèi)找內(nèi)基小體；或用RT—PCR檢測狂犬病毒核酸，任一項陽性時可確診。（二）病原學檢查六、實驗室檢查抗原檢測：可取角膜印片、發(fā)根皮膚活檢組織或腦組織通過免疫熒光抗體技術檢測抗原，陽性率可達98%。

抗體檢測：測定血清中和抗體對未接種疫苗者有診斷價值。但由于病程第8天前不易測出，而患者發(fā)病后很快死亡，故意義不大。（三）免疫學檢查六、實驗室檢查PositivedFANegativedFA

（Thedirectfluorescentantibodytest）直接熒光抗體檢驗診斷和鑒別診斷08流行病學：有被狂犬或病畜咬傷或抓傷史。臨床表現(xiàn)：出現(xiàn)典型癥狀如恐水、怕風、咽喉痙攣，或怕光、怕聲、多汗、流涎和咬傷處出現(xiàn)麻木、感覺異常等即可作出臨床診斷。確診：有賴于檢查病毒抗原、病毒核酸或尸檢腦組織中的內(nèi)格里小體。出現(xiàn)典型癥狀前，即病程早期、兒童、咬傷史不明確者易誤診。診斷七、診斷和鑒別診斷破傷風：患者有外傷史，潛伏期相對較短，主要表現(xiàn)為牙關緊閉、苦笑面容等。破傷風患者沒有興奮和恐水癥狀；病毒性腦膜腦炎：患者可出現(xiàn)神志意識改變和腦膜刺激征。通過腦脊液檢查、病毒分離以及臨床病情的轉(zhuǎn)歸等有助于診斷；脊髓灰質(zhì)炎：患者的一般癥狀較輕，肌肉疼痛明顯，但無恐水表現(xiàn)。肢體癱瘓后，其他癥狀會消失，這與狂犬病的癥狀有區(qū)別；鑒別診斷七、診斷和鑒別診斷類狂犬病性癔癥：患者有被犬咬傷史，也可能出現(xiàn)興奮、喉頭緊縮感、不能飲水等癥狀。沒有怕風、流涎、發(fā)熱等癥狀，也沒有癱瘓，經(jīng)過治療后可以恢復；狂犬病疫苗接種后反應：在接種狂犬病疫苗后，一些人可能出現(xiàn)發(fā)熱、關節(jié)酸痛、肢體麻木等表現(xiàn)。疫苗接種后的反應通?？梢酝ㄟ^停止接種、應用激素治療等措施恢復。鑒別診斷七、診斷和鑒別診斷治療08所有傳染病中最兇險的病毒性疾病，病死率幾達100％，以對癥綜合治療為主，包括嚴密隔離患者，防止唾液污染，盡量保持患者安靜，減少光、風、聲等刺激，狂躁時用鎮(zhèn)靜劑。加強監(jiān)護治療，包括給氧、必要時氣管切開，糾正酸中毒，維持水電解質(zhì)平衡。有心動過速、心律失常、高血壓等可用β受體阻滯劑或強心劑。有腦水腫時給予脫水劑。（一）一般治療八、治療人抗狂犬病球蛋白可直接腦室或頸椎側(cè)方注入脊髓腔。干擾素300萬～500萬單位肌注。白細胞介素2萬～3萬單位肌注，5～8次為一療程?？袢慰寺】贵w，是研究方向。（二）免疫及抗病毒治療八、治療預防09禁止或控制養(yǎng)犬。養(yǎng)犬應做好預防接種（大面積給家犬注射獸用狂犬病毒疫苗），發(fā)現(xiàn)野犬應消滅，病死動物應予焚毀或深埋處理，切勿剝皮，對進口動物檢疫。（一）管理傳染源九、預防在流行區(qū)內(nèi)被犬或其他動物咬傷后均應及時有效地處理傷口和進行全程免疫。（二）咬傷后的處理原則九、預防咬傷后及時（2小時內(nèi)）嚴格處理傷口，對降低發(fā)病率有重要意義①擠壓傷口：盡力擠壓出血或用火罐拔毒，忌用嘴吮吸傷口以防口腔黏膜感染；②沖洗傷口：用20％肥皂水或0.1％新潔爾滅反復沖洗至少半小時，季胺類與肥皂水不可合用；③消毒傷口：用75％酒精擦洗及濃碘酒反復涂拭；④不需縫合：傷口一般不予縫合或包扎以便排血引流，防止病毒傳入神經(jīng)纖維；⑤嚴重咬傷：若咬傷頭頸部、手指或嚴重咬傷時，除用疫苗外，還需用抗狂犬病免疫血清在傷口及周圍行局部浸潤注射。傷口如能及時徹底清洗消毒，可明顯降低發(fā)病率；⑥尚要注意預防破傷風及細菌感染。（三）傷口處理九、預防1.主動免疫（1）狂犬疫苗①人二倍體組織培養(yǎng)疫苗（HDCV）本疫苗優(yōu)點為接種后抗體出現(xiàn)快，在14天時幾乎達100%陽轉(zhuǎn)，且抗體水平高，持續(xù)時間長，5年仍有中和抗體存在，注射后反應輕微。價格貴。②初代地鼠腎細胞組織培養(yǎng)疫苗加拿大、前蘇聯(lián)1971年開始應用，對6萬名接觸者進行預防注射，至1977年10月，僅發(fā)現(xiàn)2例因狂犬病死亡。該疫苗安全有效、副作用少，國內(nèi)己廣泛應用。方法0、3、7、14、30天，各肌注2ml。（四）預防接種九、預防（2）方法①暴露前預防：對高危人群如暴露于狂犬病的工作人員，要預先作疫苗注射。全程3針，在0、7、21日各肌內(nèi)注射1針（人二倍體細胞疫苗1ml或地鼠腎細胞疫苗2ml