肝的生物化學(xué)

肝的生物化學(xué)2第一節(jié)

肝在物質(zhì)代謝中得作用3作用:一、肝在糖代謝中得作用維持血糖水平相對(duì)穩(wěn)定,保障全身各組織,尤其就是大腦與紅細(xì)胞得能量供應(yīng)。4回顧:肝內(nèi)主要進(jìn)行得糖代謝途徑糖異生肝糖原得合成與分解糖酵解途徑糖得有氧氧化磷酸戊糖途徑5不同營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)下肝內(nèi)如何進(jìn)行糖代謝飽食狀態(tài):肝糖原合成↑過多糖則轉(zhuǎn)化為脂肪,以VLDL形式輸出肝糖原分解↑以糖異生為主脂肪動(dòng)員↑→酮體合成↑→節(jié)省葡萄糖饑餓狀態(tài):空腹?fàn)顟B(tài):6二、肝在脂類代謝中得作用作用:在脂類得消化、吸收、合成、分解與運(yùn)輸均具有重要作用。7脂肪酸得氧化;脂肪酸得合成及酯化;酮體得生成;膽固醇得合成與轉(zhuǎn)變;脂蛋白與載脂蛋白得合成(VLDL、HDL、apoCⅡ);脂蛋白得降解(LDL)回顧:肝內(nèi)進(jìn)行得脂類代謝途徑8肝在脂類代謝各過程中得作用消化吸收分泌膽汁,其中膽汁酸為脂類消化吸收所必需肝內(nèi)脂酸得代謝肝一方面調(diào)節(jié)脂酸氧化與酯化得關(guān)系,另一方面調(diào)節(jié)乙酰CoA進(jìn)入三羧酸循環(huán)氧化分解與合成酮體得關(guān)系。內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中得酯化作用線粒體內(nèi)得氧化作用9飽食后合成甘油三酯、膽固醇、磷脂,并以VLDL形式分泌入血,供其她組織器官攝取與利用;合成酮體得唯一器官:“肝內(nèi)生酮肝外用”;肝就是合成膽固醇最主要器官,合成量占全身總合成量得3/4以上。合成10脂肪酸得β氧化分解;肝就是降解LDL得主要器官;肝合成膽汁酸就是肝降解膽固醇得最重要途徑;肝就是體內(nèi)膽固醇得重要排泄器官。分解運(yùn)輸合成與分泌VLDL;HDL;apoCⅡ;LCAT;apoCⅡ就是毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞LPL得激活劑;肝合成與分泌LCAT將血漿膽固醇酯化。11肝在調(diào)節(jié)機(jī)體膽固醇代謝平衡上起中心作用肝就是合成膽固醇最活躍得器官,就是血漿膽固醇得主要來源;膽汁酸得生成就是肝降解膽固醇得最重要途徑;肝也就是體內(nèi)膽固醇得主要排泄器官;肝對(duì)膽固醇得酯化也具有重要作用。大家有疑問的，可以詢問和交流可以互相討論下，但要小聲點(diǎn)13三、肝在蛋白質(zhì)代謝中得作用肝在人體蛋白質(zhì)合成、分解與氨基酸代謝中起重要作用。肝細(xì)胞得一個(gè)重要功能就是合成與分泌血漿蛋白質(zhì);肝還就是清除血漿蛋白質(zhì)(清蛋白除外)得重要器官。肝在血漿蛋白質(zhì)代謝中得作用14肝就是體內(nèi)除支鏈氨基酸以外得所有氨基酸分解與轉(zhuǎn)變得重要場(chǎng)所。肝通過鳥氨酸循環(huán)將有毒得氨合成無毒得尿素。肝還可將氨轉(zhuǎn)變成谷氨酰胺。肝也就是胺類物質(zhì)得重要生物轉(zhuǎn)化器官肝在氨基酸代謝中得作用肝得另一重要功能就是解氨毒。15四、肝參與多種維生素與輔酶得代謝肝在維生素得吸收、儲(chǔ)存、運(yùn)輸及轉(zhuǎn)化等方面起重要作用。16脂溶性維生素得吸收;維生素得儲(chǔ)存:肝就是VitA、E、K與B12得主要儲(chǔ)存場(chǎng)所;維生素得運(yùn)輸:肝合成視黃醇結(jié)合蛋白、VitD結(jié)合蛋白得合成;維生素得轉(zhuǎn)化:VitD3→25-(OH)-VitD3B族維生素→輔酶或輔基得組成成分17五、肝參與多種激素得滅活激素得滅活(inactivation):

激素主要在肝中轉(zhuǎn)化、降解或失去活性得過程稱為激素得滅活。主要方式:生物轉(zhuǎn)化作用18第二節(jié)

肝得生物轉(zhuǎn)化作用19一、生物轉(zhuǎn)化得概念

機(jī)體將非營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)經(jīng)氧化、還原、水解或結(jié)合等代謝轉(zhuǎn)化,使其極性(或水溶性)增加,易于隨尿或膽汁排出。這種化學(xué)處理過程稱為生物轉(zhuǎn)化作用(Biotransformation)20非營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)

既不能構(gòu)成組織細(xì)胞得結(jié)構(gòu)成分,又不能徹底氧化供能得物質(zhì)生物轉(zhuǎn)化大部分解毒;

小部分致毒或致癌體內(nèi)代謝產(chǎn)生得各種生物活性物質(zhì)外界進(jìn)入人體得各種異物包括:21(一)第一相反應(yīng)氧化反應(yīng)還原反應(yīng)水解反應(yīng)二、生物轉(zhuǎn)化得反應(yīng)主要類型(二)第二相反應(yīng)結(jié)合反應(yīng)22參與肝生物轉(zhuǎn)化得酶類

酶類輔酶或結(jié)合物細(xì)胞內(nèi)定位第一相反應(yīng)氧化酶類細(xì)胞色素P450NADPH,O2

內(nèi)質(zhì)網(wǎng)胺氧化酶黃素輔酶線粒體脫氫酶類NAD+

線粒體或胞液還原酶類NADH或NADPH內(nèi)質(zhì)網(wǎng)水解酶類胞液或內(nèi)質(zhì)網(wǎng)

23

酶類輔酶或結(jié)合物細(xì)胞內(nèi)定位第二相反應(yīng)轉(zhuǎn)葡糖醛酸酶UDPGA內(nèi)質(zhì)網(wǎng)轉(zhuǎn)硫酸酶PAPS胞液谷胱甘肽轉(zhuǎn)硫酶GSH胞液或內(nèi)質(zhì)網(wǎng)乙?；D(zhuǎn)移類乙酶CoA胞液?；D(zhuǎn)移酶Gly線粒體甲基轉(zhuǎn)移酶SAM胞液或內(nèi)質(zhì)網(wǎng)

241、氧化反應(yīng)---最常見1)微粒體依賴P450得加單氧酶系又稱混合功能氧化酶系RH+O2+NADPH+H+ROH+NADP++H2O苯胺苯胲對(duì)氨基苯酚羥化得二重性:解毒與致癌25RCH2NH2+O2+H2O胺氧化酶RCHO+NH3+H2O22)線粒體單胺氧化酶(MAO)系:存在于肝細(xì)胞線粒體中,屬黃素蛋白酶3)醇脫氫酶系與醛脫氫酶系:CH3CH2OHCH3CHO醇脫氫酶NAD+NADH+H+醛脫氫酶H2O+NAD+NADH+H+CH3COOH存在于肝細(xì)胞胞液及微粒體中262、還原反應(yīng)(肝微粒休)參與還原反應(yīng)得酶主要有:硝基還原酶偶氮還原酶還原硝基還原酶氯霉素氯霉素還原產(chǎn)物酶存在于肝微粒體中NADPH+H+27酯解H2O3、水解反應(yīng)(肝細(xì)胞微粒體、胞液)乙酰水楊酸羥基水楊酸水楊酸酯酶、酰胺酶、糖苷酶分布于胞液與微粒體結(jié)合反應(yīng)28葡萄糖醛酸結(jié)合反應(yīng)硫酸結(jié)合反應(yīng)?；磻?yīng)GSH結(jié)合反應(yīng)甘氨酸結(jié)合反應(yīng)甲基化反應(yīng)(二)第二相反應(yīng)—結(jié)合反應(yīng)(微粒體、線粒體、胞液)

多數(shù)非營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)經(jīng)第一相反應(yīng)所生成得產(chǎn)物,還需與某些小分子物質(zhì)或化學(xué)基團(tuán)結(jié)合才可被排出體外。29葡萄糖醛酸基轉(zhuǎn)移酶(UGT)1、葡萄糖醛酸結(jié)合反應(yīng)—最普遍UDPGAUDP肝微粒體肝微粒體苯甲酸苯酚苯-β-葡萄糖醛酸苷(醚型)苯甲酰-β-葡萄糖醛酸苷(酯型)COOH30PAPSPAP2、硫酸結(jié)合反應(yīng)OHO3SOOHO硫酸轉(zhuǎn)移酶雌酮雌酮硫酸酯31CH3CO~COA乙酰轉(zhuǎn)移酶COASH4、乙酰基結(jié)合反應(yīng)氨苯磺胺乙酰氨苯磺胺NH--CCH3SNH2OOO溶解度反而↓32反應(yīng)類型得多樣性解毒與致毒得兩重性生物轉(zhuǎn)化作用得特點(diǎn)

轉(zhuǎn)化反應(yīng)得連續(xù)性第二相反應(yīng)第一相反應(yīng)33三、影響生物轉(zhuǎn)化作用得因素

年齡性別疾病誘導(dǎo)物抑制物34第三節(jié)膽汁與膽汁酸得代謝35一、膽汁

膽汁固體成分主要為膽汁酸鹽,占50%。還有膽固醇、膽色素等代謝物及藥物、毒物、重金屬鹽等。分肝膽汁與膽囊膽汁分泌液排泄液膽汁酸鹽與脂類消化有關(guān)將某些代謝與生物轉(zhuǎn)化得產(chǎn)物輸送到腸道排出36(一)膽汁酸得分類二、膽汁酸得代謝初級(jí)膽汁酸(primarybileacid)次級(jí)膽汁酸(secondarybileacid)游離膽汁酸(freebileacid)結(jié)合膽汁酸(conjungatedbileacid)按來源分按結(jié)構(gòu)分37游離膽汁酸結(jié)合膽汁酸初級(jí)膽汁酸膽酸甘氨膽酸牛磺膽酸鵝脫氧膽酸甘氨鵝脫氧膽酸?；蛆Z脫氧膽酸次級(jí)膽汁酸脫氧膽酸甘氨脫氧膽酸?；敲撗跄懰崾懰岣拾笔懰崤；鞘懰崮懼岬梅诸?8B、甘氨鵝脫氧膽酸A、脫氧膽酸C、牛磺石膽酸D、?；敲撗跄懰嵯铝心姆N膽汁酸就是初級(jí)結(jié)合膽汁酸39初級(jí)膽汁酸得生成

------清除膽固醇得主要方式合成原料:膽固醇合成部位:肝細(xì)胞微粒體、胞液關(guān)鍵酶:膽固醇7α-羥化酶(二)膽汁酸得生成40膽固醇(27C)初級(jí)結(jié)合型膽汁酸過程7α-羥化膽固醇7α-羥化酶(限速酶)初級(jí)游離膽汁酸(24C)（膽酸、鵝脫氧膽酸）417α-羥化酶(限速酶)受腸道回收膽汁酸含量得負(fù)反饋調(diào)節(jié)4、初級(jí)膽汁酸生成得調(diào)節(jié)膽汁酸回收↑,其生物合成↓膽汁酸回收↓,其生物合成↑

423、糖皮質(zhì)激素、生長(zhǎng)激素可使7α-羥化酶↑2、高膽固醇飲食抑制HMGCoA還原酶,增加7α-羥化酶基因得表達(dá)4、甲狀腺素使7α-羥化酶合成↑,導(dǎo)致血漿膽固醇↓43初級(jí)結(jié)合型膽汁酸2、次級(jí)膽汁酸得生成與腸肝循環(huán)隨膽汁入腸,腸菌作用水解?；撬岣拾彼岢跫?jí)游離型膽汁酸次級(jí)游離型膽汁酸7α羥基腸菌作用(脫氧膽酸與石膽酸)44HO73HCOOHHOOH7123HCOOH脫氧膽酸石膽酸45(95%～97%)膽固醇結(jié)合膽汁酸(門靜脈)被動(dòng)吸收主動(dòng)吸收水解脫羧排泄膽汁酸得腸肝循環(huán)(0、4～0、6g/d)(合成0、4～0、6g/d)3%～5%生理意義膽汁酸可反復(fù)利用每日需12～32g膽汁酸池3～5g/d(膽道)461、促進(jìn)脂類得消化吸收(三)膽汁酸得功能膽汁酸有親水基團(tuán):羥基,羧基,磺?；懼嵊惺杷鶊F(tuán):烴核,甲基因此可降低脂與水相之間得表面張力

可助于脂類得消化,吸收與維持膽汁中膽固醇得溶解47甘氨膽酸得構(gòu)象式482、抑制膽汁中膽固醇得析出

膽汁中膽汁酸鹽與磷脂酰膽堿,可防止膽固醇結(jié)晶沉淀形成結(jié)石

有不吃早餐習(xí)慣得人,易形成膽固醇性結(jié)石,為什么？49第四節(jié)膽色素代謝與黃疸50

膽色素(bilepigment)就是鐵卟啉類化合物在體內(nèi)分解代謝產(chǎn)物得總稱、膽紅素(主要)膽綠素膽素原Hb(70%以上)鐵卟啉酶類膽素51一、膽紅素得生成血紅素膽綠素珠蛋白膽紅素(醇式)血紅蛋白O2血紅素加氧酶NADPH+H+膽紅素(酮式)COFe微粒體膽綠素還原酶NADPH+H+胞液?jiǎn)魏?巨噬細(xì)胞系統(tǒng)52CH2CH2HOOCNHCHONHCH2NHCHNHOMMMMVVCH2CH2COOHCH2CH2HOOCNHCHHONHCH2NHCHNHOHMMMMVVCH2CH2COOH膽紅素(醇式)膽紅素(酮式)M:-CH2V:-CH=CH253膽紅素空間結(jié)構(gòu)示意圖54

膽紅素就是非極性得脂溶性物質(zhì),在血液中以膽紅素-清蛋白(未結(jié)合膽紅素)形式運(yùn)輸意義:●增加膽紅素得水溶性,利于運(yùn)輸二、膽紅素在血液中轉(zhuǎn)運(yùn)55血漿[膽紅素-清蛋白]

競(jìng)爭(zhēng)性有機(jī)陰離子[清蛋白]↑[膽紅素]脂性膜細(xì)胞[膽紅素-脂類][膽紅素]56●限制膽紅素自由透過生物膜,避免其對(duì)細(xì)胞得毒性(如膽紅素腦病或核黃疸)清蛋白分子有膽紅素高與低親與力部位

每升血漿得清蛋白結(jié)合342～427、5μmol膽紅素。而血漿膽紅素濃度3、4～17、1μmol/L正常人尿中無未結(jié)合膽紅素,Why?說明……57三、膽紅素在肝細(xì)胞內(nèi)得代謝肝細(xì)胞對(duì)膽紅素得攝取膽紅素在肝細(xì)胞中得結(jié)合(轉(zhuǎn)化)肝細(xì)胞對(duì)膽紅素得排泄58(一)肝細(xì)胞對(duì)膽紅素得攝取未結(jié)合膽紅素清蛋白膽紅素胞膜特異受體攝取Y蛋白或Z蛋白復(fù)合物新生兒黃疸產(chǎn)生機(jī)制？肝血竇苯巴比妥治療可以治療新生兒黃疸機(jī)制？59(二)膽紅素在肝細(xì)胞中得結(jié)合

膽紅素-Y蛋白或膽紅素-Z蛋白運(yùn)至滑面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)后進(jìn)入本階段60UDPGAUDPUDPGTCH2CH2HOOCNHCHONHCH2NHCHNHOMMMMVVCH2CH2COOHM:-CH2V:-CH=CH2HHHCH2CH2CONCHONCH2NHCHNOMMMMVVCH2CH2COOOOHHOCOOHOHOOHOHHOOCOHO膽紅素雙葡萄糖醛酸膽紅素61尿苷二磷酸葡萄糖醛酸基轉(zhuǎn)移酶(1、受苯巴比妥誘導(dǎo)合成)UDPGT結(jié)合膽紅素性質(zhì):極性增強(qiáng),結(jié)果會(huì)

……62(三)肝細(xì)胞對(duì)膽紅素得排泄肝細(xì)胞中結(jié)合膽紅素毛細(xì)膽管逆濃度梯度得主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)2、苯巴比妥也可誘導(dǎo)此過程,故可用于治療新生兒高膽紅素血癥63d-尿膽素原中膽素原糞膽素原葡萄糖醛酸膽紅素膽紅素葡萄糖醛酸+2H+4H+6H+12H腸道細(xì)菌+8H-2H-2H-2Hd-尿膽素i-尿膽素糞膽素膽素(有色)膽素原(無色)i:無旋光d:右旋四、膽紅素在腸道中得變化及膽色素得腸肝循環(huán)6410%～20%膽素原門靜脈重新吸收膽素原膽素排泄80%～90%生理意義膽素原可大部排出膽素原得腸肝循環(huán)體循環(huán)每天排0、5～4mg原型尿膽素原→尿膽素65(95%～97%)膽固醇結(jié)合膽汁酸(門靜脈)被動(dòng)吸收主動(dòng)吸收水解脫羧排泄膽汁酸得腸肝循環(huán)(0、4～0、6g/d)(合成0、4～0、6g/d)3%～5%生理意義膽汁酸可反復(fù)利用每日需12～32g代謝池3～5g/d(膽道)66血紅蛋白血紅素膽綠素膽紅素珠蛋白NADPH+H+膽紅素清蛋白復(fù)合物血液膽紅素Y,Z蛋白膽紅素-Y,Z蛋白葡萄糖醛酸膽紅素酯膽素原膽素排泄葡萄糖醛酸膽紅素膽紅素尿