中樞神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病

中樞神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病

上海華山醫(yī)院神經(jīng)科王堅(jiān)定義

變性：細(xì)胞新陳代謝障礙引起 的功能和形態(tài)改變。中樞神經(jīng)系統(tǒng)變性： 腦和脊髓的上述改變CNS變性病分類（Bobowick）

進(jìn)行性癡呆（皮質(zhì)）運(yùn)動(dòng)障礙（錐體外系）共濟(jì)失調(diào)（小腦）

肌無力和肌萎縮（上、下運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元損害）

視力障礙神經(jīng)性耳聾上述變性病的共同點(diǎn)（臨床）

起病隱匿，慢性病程，漸進(jìn)性加重。

起病時(shí)常為單側(cè)，不對(duì)稱，隨著病情進(jìn)展，

演變?yōu)殡p側(cè)較對(duì)稱的損害。

可有家族史。疾病晚期，病損的系統(tǒng)選擇性可喪失。上述變性病的共同點(diǎn)（病理）

神經(jīng)細(xì)胞萎縮或消失

膠質(zhì)細(xì)胞反應(yīng)星性膠質(zhì)細(xì)胞增生肥大小膠質(zhì)細(xì)胞增生

無炎性細(xì)胞神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病中各疾病間的關(guān)系多系統(tǒng)萎縮和多系統(tǒng)變性的區(qū)別多系統(tǒng)萎縮（MultipleSystemAtrophy）

原發(fā)性直立性低血壓（Shy-DragerSyndrome）

紋狀體黑質(zhì)變性（StriatonigralDegeneration）

橄欖-橋腦-小腦萎縮（OPCA）多系統(tǒng)變性（MultipleSystemDegeneration）

多個(gè)系統(tǒng)損害的變性病的統(tǒng)稱CNS變性病運(yùn)動(dòng)障礙（錐體外系）進(jìn)行性癡呆（皮質(zhì)）共濟(jì)失調(diào)（小腦）

肌無力和肌萎縮（上、下運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元損害）

視力障礙神經(jīng)性耳聾帕金森病PD診斷標(biāo)準(zhǔn)?動(dòng)作遲緩。且至少符合下列一項(xiàng)：肌強(qiáng)直，靜止性震顫，姿位障礙。?須除外：反復(fù)中風(fēng)、腦外傷、腦炎、眼球運(yùn)動(dòng)障礙、應(yīng)用精神抑制藥物、病情持續(xù)緩解、1個(gè)以上家屬患病、發(fā)病3年后仍然是嚴(yán)格的單側(cè)受累、小腦征、早期即有嚴(yán)重的自主神經(jīng)受累、早期即有癡呆、錐體束征陽性、CT見腦瘤或腦積水、大劑量多巴制劑無效。?支持性依據(jù)：?jiǎn)蝹?cè)起病、靜止性震顫、逐漸進(jìn)展、發(fā)病后多有持續(xù)性的不對(duì)稱性受累、對(duì)多巴制劑的療效很好、嚴(yán)重的左旋多巴導(dǎo)致的異動(dòng)癥。PD的鑒別診斷?

特發(fā)性震顫?

進(jìn)行性核上性麻痹?

彌漫性Lewy小體癡呆?

Shy-Drager綜合征?

皮質(zhì)基底節(jié)變性

進(jìn)行性核上性麻痹原發(fā)性帕金森病臨床表現(xiàn)對(duì)稱性對(duì)稱起病不對(duì)稱步態(tài)障礙病程早期即出現(xiàn)病程早期極少出現(xiàn)跌倒病程早期即出現(xiàn)病程較晚階段才出現(xiàn)姿位反射早期出現(xiàn)損害正常軀干姿位呈伸展位行走時(shí)呈屈曲位行走時(shí)擺臂動(dòng)作可有病程早期行走時(shí)即無面容驚恐面容面部表情減少眨眼3-5次/分鐘10-14次/分鐘靜止性震顫不常見常見肌張力障礙和強(qiáng)直的部位更多出現(xiàn)在軀干更多出現(xiàn)在肢體手部變形無有特征性的手部變形對(duì)左旋多巴的反應(yīng)無或差好左旋多巴誘導(dǎo)的異動(dòng)癥極少經(jīng)?！皠┠薄ⅰ伴_關(guān)”現(xiàn)象不常見常見PD的鑒別診斷?Shy-Drager綜合征：除帕金森癥候群以外，還包括自主神經(jīng)功能不全（導(dǎo)致體位性低血壓、無汗癥、括約肌功能紊亂、陽痿等）、錐體束征或小腦體征。?皮質(zhì)基底節(jié)變性(Cortical-BasalGanglionicDegeneration)是一種非家族性的罕見病，發(fā)生于中老年人。在臨床上以皮質(zhì)和基底節(jié)的功能均出現(xiàn)障礙為特征。本病在出現(xiàn)帕金森癥候群的同時(shí)，還伴有與帕金森病不出現(xiàn)的明顯失用癥（這常能致使單肢廢用）、言語障礙（失語、失用或構(gòu)音障礙）、皮質(zhì)性感覺缺失、面部的反射性肌陣攣、癡呆。該病的另一臨床特點(diǎn)為癥狀常非常不對(duì)稱，應(yīng)用復(fù)方多巴制劑常無效。本病臨床診斷較為困難。PD的治療策略肌張力障礙

(Dystonia)

定義:

促動(dòng)肌和拮抗肌的不協(xié)調(diào)，導(dǎo)

致的不自主動(dòng)作和異常姿勢(shì)。

以前曾經(jīng)被翻譯為：肌張力不全

是僅次于PD的第二大常見的運(yùn)動(dòng)障礙肌張力障礙的臨床分類（根據(jù)受累范圍）

局灶性（1/2）多為成人發(fā)病

眼瞼部

口周部

喉部

頸部

前臂或手部

節(jié)段性（1/3） 累及鄰近數(shù)個(gè)部位

全身性（1/6） 多為兒童發(fā)病

肌張力障礙的病因分類

原發(fā)性

（特發(fā)性）

繼發(fā)性

遺傳性：（1/10）

多巴敏感性肌張力障礙(dopa-responsivedystonia)等

代謝性：銅、鐵、氨基酸和脂質(zhì)等代謝異常。

其它: 感染，外傷，腫瘤，血管性，藥物中毒等。肌張力障礙的臨床特點(diǎn)

慢性病程，癥狀主要取決于受累的部位

兒童起病者傾向演變?yōu)槿硇?/p>

成人則傾向局灶性

多巴敏感性肌張力障礙

兒童起?。号远嘁姡?-16歲）

多表現(xiàn)為動(dòng)作遲緩，有晨輕暮重。

嬰兒起?。侯愃颇X癱表現(xiàn)，痙攣性步態(tài)為主， 但說話和智能正常。

成人起病：似PD表現(xiàn)，但小劑量多巴制劑即顯

效，且長(zhǎng)期應(yīng)用不出現(xiàn)PD中見到的

副作用（藥效衰退和異動(dòng)癥）。

痙攣性斜頸（治療前）肌張力障礙的治療(藥物治療)

所有兒童起病的全身型肌張力障礙

值得試用多巴制劑。一旦顯效，終身服用。

用法：美多巴或息寧（50/200）?#

Bid-Tid其它各型肌張力障礙

安坦、氯硝基安定、卡馬西平、力奧來素、 氟哌啶醇全身型肌張力障礙或軀干型肌張力障礙

鞘內(nèi)注射力奧來素肌張力障礙的治療（肉毒毒素）

分型：A、B、C、D、E、F、G機(jī)制：選擇性作用于神經(jīng)肌肉接頭部位， 抑制乙酰膽堿的釋放，致肌肉麻痹。適應(yīng)證：主要為各種局灶性肌張力障礙。療效：多數(shù)患者可顯著緩解，尤其是眼瞼痙 攣和頸性肌張力障礙（包括痙攣性 斜頸）。存在問題：遠(yuǎn)期會(huì)復(fù)發(fā)，但可重復(fù)注射。肌張力障礙的治療（手術(shù)治療）痙攣性斜頸：三聯(lián)術(shù)選擇性頸后伸肌切斷術(shù) 選擇性周圍神經(jīng)切斷術(shù)等難治性全身性肌張力障礙：腦立體定向手術(shù)

ThalamotomyPallidotomy

DBS(DeepBrainStimulation)特發(fā)性震顫（臨床特點(diǎn)）

各年齡組均可起病。病程長(zhǎng)，進(jìn)展緩慢。常有家族史（60％）。震顫為姿位性。累及手、頭、聲音。

β受體阻滯劑有效，多巴制劑無效。無強(qiáng)直和動(dòng)作遲緩。飲酒后常能緩解特發(fā)性震顫。部分患者可合并PD或轉(zhuǎn)化為PD。特發(fā)性震顫（藥物治療）β受體阻滯劑：阻滯外周和中樞的內(nèi)源性兒茶酚胺。

心得安120mg-240mg/d50-70％患者緩解，緩解幅度為50-60％ 心功能不全、哮喘和房室傳導(dǎo)阻滯相對(duì)禁忌癥

阿爾馬爾β受體阻斷作用較心得安強(qiáng)5－6倍。 (arotinolol)10mg/#起始5mgBid

若效果不佳，可加至10mgBid

撲癇酮(Primidone)125mg/d,可漸加量至750mg/d

氯氮平，氯硝基安定特發(fā)性震顫（外科治療）

毀損術(shù)：丘腦毀損術(shù)

深部電刺激（DeepBrainStimulation，DBS）

丘腦深部電刺激

優(yōu)點(diǎn)：可逆性破壞性小可調(diào)節(jié)易適應(yīng)可控制雙側(cè)癥狀/~parkinsondiseaseHuntington舞蹈病特點(diǎn)：常染色體顯性遺傳多中年隱匿起病，緩慢進(jìn)展主要臨床表現(xiàn)舞蹈樣動(dòng)作 進(jìn)行性認(rèn)知障礙

Huntington舞蹈病

第一個(gè)被發(fā)現(xiàn)的人類動(dòng)態(tài)突變疾病動(dòng)態(tài)突變（DynamicMutation）

一些遺傳病的發(fā)生可能是由于某些基因的三核苷酸拷貝數(shù)大大增加所致，且這種變化隨著世代的不斷傳遞而擴(kuò)大擴(kuò)增。特點(diǎn):?臨床嚴(yán)重程度與CAG的拷貝數(shù)相關(guān)

?存在早發(fā)現(xiàn)象（Anticipation）已發(fā)現(xiàn)的三核苷酸動(dòng)態(tài)突變疾病疾病基因定位重復(fù)序列單位正常重復(fù)數(shù)異常重復(fù)數(shù)脆性X綜合征Xq27.3CCG6－6060－200HD4p16.3CAG9－3436－121SCA16p22－23CAG6－3940－81SCA314q32.1CAG7－4061－84強(qiáng)直性肌營(yíng)養(yǎng)不良19q13.3CTG3－3735－2000Friedreich共濟(jì)失調(diào)9q13-q21.1GAA7－22200－1186肝豆?fàn)詈俗冃裕╓ilson?。?912Wilson詳細(xì)描述并命名該病1921Hall通過家系分析提出為常染色體隱性遺傳1948Cuming報(bào)道本病與銅代謝障礙有關(guān)1956Walshe首次應(yīng)用青霉胺治療1985致病基因被定位于13q1991致病基因被定位于13q14.31993致病基因被克隆，共有21個(gè)外顯子。該基因 編碼一個(gè)P型ATP酶，此酶參與銅跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)的代謝過程。肝豆?fàn)詈俗冃裕ㄅR床表現(xiàn)）神經(jīng)系統(tǒng)多為首發(fā)癥狀。主要為錐體外系表現(xiàn)。 包括：震顫、少動(dòng)、強(qiáng)直、肌張力障礙、 姿位異常、步態(tài)障礙、言語含糊等精神異常早期人格和情感障礙后期常出現(xiàn)智力下降眼K－F環(huán)腎臟血尿、蛋白尿、浮腫等骨骼關(guān)節(jié)畸形、身材小、甚至病理性骨折等血液急性溶血性貧血、出血傾向等皮膚色素沉著，皮膚黝黑肝豆?fàn)詈俗冃裕▽?shí)驗(yàn)室檢查）生化檢測(cè)血清銅藍(lán)蛋白小于200mg/L24小時(shí)尿銅排泄量大于100ug

肝銅含量大于250ug/g(干重)基因診斷有助于對(duì)癥狀前患者和可疑患者確診

限制性長(zhǎng)度多態(tài)性（RFLP）短串聯(lián)重復(fù)順序（STR）單核苷酸多態(tài)性（SNP）不同種族的患者其基因結(jié)構(gòu)和突變形式具有異質(zhì)性。突變熱區(qū)：歐洲人為14、18外顯子國(guó)人為8、11、12、16外顯子肝豆?fàn)詈俗冃裕ㄖ委煟?/p>

低銅飲食動(dòng)物的肝、血，蕈類，貝殼類，豆類， 堅(jiān)果類，巧克力，可可等。

藥物

青霉胺飯前30分鐘或飯后2小時(shí)服用從小劑量漸加量至1－2g/day

癥狀明顯緩解后減量。終身服用。

二巰基丙醇（BAL）

已被淘汰

硫酸鋅100－300mgtid

適用于肝型為主和癥狀前患者手術(shù)脾臟清除，肝臟移植CNS變性病運(yùn)動(dòng)障礙（錐體外系）進(jìn)行性癡呆（皮質(zhì)）共濟(jì)失調(diào)（小腦）

肌無力和肌萎縮（上、下運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元損害）

視力障礙神經(jīng)性耳聾AlzheimerDisease（AD）

癡呆最常見的病因，約占癡呆患者的2/3

美國(guó)有400萬AD患者

AD成為75－85歲老人的第4位死因

隨著人口的老齡化，意義越來越重要AD的病理學(xué)

神經(jīng)纖維纏結(jié)（Neurofubrillarytangle,NFT） 位于神經(jīng)元內(nèi)電鏡下發(fā)現(xiàn)由變異Tau蛋白組成。

（集合成雙股螺旋纖絲，Pairedhelicalfilament）

老年斑（Senileplaque,SP）

位于神經(jīng)元外核心是一個(gè)β-淀粉樣蛋白，周圍由退變的 神經(jīng)元軸突和樹突圍繞。AD的分子遺傳學(xué)和分子生物學(xué)進(jìn)展1992

APP基因突變（21號(hào)染色體）

早發(fā)家族性AD，占家族性AD的2－3％

1993ApoEe-4（19號(hào)染色體）

晚發(fā)家族性AD，風(fēng)險(xiǎn)增加

1995早老素Presenilin-1(14號(hào)染色體)

早發(fā)家族性，占50歲前起病AD患者的75％

1995早老素Presenilin-2(1號(hào)染色體)

早發(fā)家族性，僅見于VolgaGerman的家系神經(jīng)化學(xué)改變

膽堿乙酰轉(zhuǎn)移酶(cholineacetyltransferas)

催化合成乙酰膽堿其降低與AD病情嚴(yán)重的程度相關(guān)

其它神經(jīng)遞質(zhì)或神經(jīng)肽

（NE、5-HT、谷氨酸、GABA、Y肽、P物質(zhì)等）

可能與AD有關(guān)

但遠(yuǎn)不如膽堿乙酰轉(zhuǎn)移酶重要癡呆的診斷步驟

是否有癡呆？癡呆是由什么疾病引起？可能提示癡呆的癥狀群各種能力例子學(xué)習(xí)和保留新的信息事件記憶有困難處理復(fù)雜的任務(wù)寫支票、炒菜等困難推理能力不能處理新發(fā)生事件空間能力在熟悉環(huán)境中迷路語言找詞困難行為起始慢、易激惹、易怒Alzheimer’s癡呆的診斷標(biāo)準(zhǔn)（DSM-II）

1.從原有較好或正常的認(rèn)知水平逐漸下降，導(dǎo)致社會(huì)和職業(yè)技能下降。2.近事記憶障礙及至少下列表現(xiàn)之一：

語言障礙（找詞困難）不能執(zhí)行技術(shù)性操作視覺過程障礙（失認(rèn)和結(jié)構(gòu)障礙）執(zhí)行功能障礙（包括抽象思維和集中能力）3.認(rèn)知障礙不是由精神疾病、神經(jīng)疾病或軀體疾病 引起。4.這種缺陷絕對(duì)不伴有譫妄狀態(tài)。AD的鑒別診斷

血管性癡呆：Hachinski缺血評(píng)分

帕金森病彌漫性Lewy小體癡呆：

臨床特點(diǎn)為PD表現(xiàn)、視幻覺、波動(dòng)性

認(rèn)知功能障礙伴注意力和警覺異常。

額顳癡呆:

包括Pick病

其它迅速進(jìn)展癡呆的疾病:CJD，腦炎等AD的生物學(xué)檢測(cè)

基因檢測(cè)

CSF中低β-淀粉樣蛋白作為AD診斷臨床

使用的敏感性為100％，特異性63％

CSF中Tau蛋白測(cè)定的敏感性82％，特異 性70％其它：腦脊液中神經(jīng)元纖絲蛋白(NTP)、 生長(zhǎng)抑素及托吡卡胺擴(kuò)瞳反應(yīng)。AD的治療

中樞膽堿酯酶抑制劑

Tacrine(Cognex)：FDA批準(zhǔn)的第一個(gè)上市藥物

安理申：5-10mgqd衛(wèi)材公司

艾斯能（exelon）：1.5-4.5mgbid諾華雙益平：100mgBid上醫(yī)大紅旗藥廠

代謝加強(qiáng)劑

氫化麥角堿（腦通）：FDA也已批準(zhǔn)

腦復(fù)康

三樂喜

其它：尚未定論

MAO-BI（司來吉蘭） 鈣通道阻滯劑

興奮性氨基酸加強(qiáng)劑等CNS變性病

進(jìn)行性癡呆（皮質(zhì)）運(yùn)動(dòng)障礙（錐體外系）

共濟(jì)失調(diào)（小腦）

肌無力和肌萎縮（上、下運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元損害）

視力障礙神經(jīng)性耳聾小腦性共濟(jì)失調(diào)（分類）

遺傳性：

常色體隱性

Friedreich、共濟(jì)失調(diào)伴毛細(xì)血管擴(kuò)張等。

常染色體顯性不伴視網(wǎng)膜變性：SCA1－6。其中SCA3為 Mechedo-Joseph病。伴視網(wǎng)膜變性：SCA7。

非遺傳性：

特發(fā)性

癥狀性：中毒、維生素E缺乏、甲減等。丁螺環(huán)酮治療小腦性共濟(jì)失調(diào)

丁螺環(huán)酮是5-HT1A受體激動(dòng)劑，對(duì)DA受體也 有中等強(qiáng)度的親和力。以往在臨床主 要作為一種新型的抗焦慮藥。

用法：5mgqd在4周內(nèi)加量至10mgtid

療效評(píng)價(jià)：共濟(jì)失調(diào)量表穩(wěn)定性協(xié)調(diào)性 構(gòu)音眼球運(yùn)動(dòng) 輕：0-20分中：20-50分重：50-70分特重：〉70分

丁螺環(huán)酮治療小腦性共濟(jì)失調(diào)結(jié)果

(n=24)

治療前29.71

13.16（14

60）治療三月后21.00

12.85（6

42）(P<0.001)

穩(wěn)定性、協(xié)調(diào)性、構(gòu)音和眼球運(yùn)動(dòng)各項(xiàng)功 能均顯著改善。副反應(yīng)：頭暈（5例），頭昏和心慌（1例）CNS變性病分類

進(jìn)行性癡呆（皮質(zhì)）運(yùn)動(dòng)障礙（錐體外系）共濟(jì)失調(diào)（小腦）

肌無