婦產(chǎn)科醫(yī)師晉升正（副）主任醫(yī)師職稱卵巢睪丸間質(zhì)細胞瘤病例分析專題報告

婦產(chǎn)科醫(yī)師晉升正（副）主任醫(yī)師職稱卵巢睪丸間質(zhì)細胞瘤病例分析專題報告1病例報告患者，22歲，因睪酮升高7+月，磁共振成像（MＲI)提示右側(cè)附件腫塊2+月，腫塊增大3天于2017年9月21日入我院婦科。既往月經(jīng)規(guī)律，末次月經(jīng)2017年8月26日。已婚，G0P0。7+月前無明顯誘因出現(xiàn)唇周胡須較前濃密伴睪酮持續(xù)性升高，于我院門診就診，婦科查體：外陰、陰道、子宮頸正常，子宮前位，正常大小，雙側(cè)附件區(qū)未及異常。經(jīng)陰道B超檢查：未見異常。建議隨訪。每月定期復(fù)查性激素及婦科B超，隨訪過程中睪酮進行性升高（2017年9月22日睪酮值：17.13nmol/L)。于2017年6月至8月行B超檢查，均發(fā)現(xiàn)右側(cè)卵巢內(nèi)實性占位，2017年4月、5月、9月B超檢查未見異常。2017年7月3日盆腔磁共振成像（MＲI)檢查示：右側(cè)附件區(qū)結(jié)節(jié)，大小約為1.6cm×1.7cm考慮良性腫瘤性病變，漿膜下肌瘤？性索間質(zhì)瘤？2017年9月18日盆腔MＲI檢查示：右側(cè)附件區(qū)實性類圓形腫塊影，大小約為3.2cm×2.0cm，邊界部分欠清，呈長T2信號影。橫切面擴散加權(quán)成像（DWI)呈高信號，增強掃描不均勻強化?？紤]腫瘤性病變，且與前片（2017年7月3日）比較，病灶有增大。隨訪期間出現(xiàn)兩次陰道異常流血，色鮮紅，量少。入院診斷為右附件包塊待查：性索間質(zhì)腫瘤？卵巢癌？入院后查體：唇周、雙上肢及陰阜毛發(fā)增多，否認性欲增強，沒有乳房萎縮、聲音變粗、陰蒂增大等男性化表現(xiàn)，無黑棘皮癥及庫欣綜合征表現(xiàn)。癌譜、CA125、人附睪蛋白4(HE4)、黃體生成素（LH)、卵泡刺激素（FSH)、孕酮、雌二醇、脫氫表雄酮（DHAES)、甲狀腺功能等未見異常。于2017年9月25日行腹腔鏡探查+右側(cè)卵巢腫瘤剝除術(shù)。術(shù)中見：子宮、左側(cè)附件及右側(cè)輸卵管外觀正常，右側(cè)卵巢表面凹凸不平。術(shù)中冰凍提示右卵巢間質(zhì)細胞瘤。剖視標(biāo)本：腫瘤大小約3cm×2cm×2cm，呈淡黃色，表面凹凸不平，質(zhì)軟，可捫及質(zhì)硬結(jié)節(jié)。術(shù)后病理檢查：右卵巢睪丸間質(zhì)細胞瘤，見個別核分裂像（見圖1)。免疫組化檢查：CK小灶（+)，上皮細胞膜抗原（EMA)(－），波形蛋白（VIM)(+，見圖2)，CD117(+)，抑制素－A(ainhibin，見圖3)(+)，CD99灶弱（+)，嗜鉻素A(CGA)(－），突觸素（SYN)(－），CＲ(+，見圖4)，Ki675%，類固醇生長因子-1(SF－1)(+)，SALL－4(－），OCT3/4(－），CD10(－）。因術(shù)中冰凍提示卵巢良性腫瘤，考慮患者年輕、未生育，與患者及其家屬溝通后，僅行右側(cè)卵巢腫瘤剝除術(shù)，未進行系統(tǒng)分期活檢（探查盆腹腔腹膜及盆腔/腹主動脈旁淋巴結(jié)無增大）。術(shù)后第2天復(fù)查睪酮恢復(fù)正常水平（1.90nmol/L)。隨訪8月，無復(fù)發(fā)。2討論卵巢睪丸間質(zhì)細胞瘤又叫萊迪細胞瘤（leydigcelltumor)，是一種罕見的卵巢類固醇細胞腫瘤，而卵巢類固醇細胞腫瘤屬于性索間質(zhì)腫瘤中的一個類別。卵巢類固醇細胞腫瘤大約占所有卵巢腫瘤的0.1%［1］，根據(jù)2003年世界衛(wèi)生組織卵巢腫瘤分類將它分為3個亞型：間質(zhì)黃體瘤、卵巢睪丸間質(zhì)細胞瘤和非特異類固醇細胞瘤，其中卵巢睪丸間質(zhì)細胞瘤占卵巢類固醇細胞腫瘤的15%～20%［2］。該病十分罕見，起病隱匿，且臨床表現(xiàn)多不典型，目前國內(nèi)報道案例不多，臨床上易誤診、漏診或過度醫(yī)療。因此通過學(xué)習(xí)該病例認識其臨床表現(xiàn)及病理學(xué)特征，對治療和預(yù)后有意義。目前研究發(fā)現(xiàn)女性男性化可能由卵巢和腎上腺相關(guān)病變引起，識別引起男性化的高雄激素來源至關(guān)重要。此類患者血清睪酮明顯升高，75%出現(xiàn)男性化（表現(xiàn)為多毛癥、痤瘡、聲調(diào)低沉、乳房萎縮、性欲增強、陰蒂肥大、禿頂?shù)龋?，但很少出現(xiàn)雌激素相關(guān)癥狀，部分患者可有異常陰道流血［3～5］。卵巢睪丸間質(zhì)細胞瘤表現(xiàn)出的女性男性化主要因卵巢腫瘤分泌血清睪酮引起，而腎上腺腫瘤主要分泌脫氫表雄酮［6］。分泌雄激素的腎上腺腫瘤平均發(fā)病年齡為58歲，但也可發(fā)生于兒童和40～50歲的婦女［7］，腫瘤瘤體大，通常是侵襲性腫瘤，也伴有庫欣綜合征，進展非常迅速，幾乎是致命的［8］。本例患者為育齡期女性，術(shù)前檢查提示單純血清睪酮升高，血清脫氫表雄酮和硫酸脫氫表雄酮均正常，且腹部B超及MＲI檢查均未提示腎上腺病變，因此可與腎上腺相關(guān)病變引起的女性男性化相鑒別。與支持-萊迪細胞腫瘤（sertolileydigcelltumor)相比，卵巢睪丸間質(zhì)細胞瘤相關(guān)雄激素癥狀的起病沒有那么突然，且程度較輕，有時可能持續(xù)存在多年［9］。本例患者女性男性化癥狀表現(xiàn)并不明顯，僅以毛發(fā)增多為主要臨床表現(xiàn)，且癥狀輕，發(fā)病早期腹部超聲未能發(fā)現(xiàn)卵巢占位性病變。因此，臨床上需與其他引起高雄激素血癥的疾病相鑒別，如多囊卵巢綜合征（polycysticovarysyndrome，PCOS)、先天性腎上腺增多癥、卵巢濾泡膜細胞增生癥、黑棘皮癥、庫欣綜合征等［3］。卵巢睪丸間質(zhì)細胞瘤的確診最終需依靠組織病理學(xué)診斷。其大體觀：瘤體大多＜5cm，平均2.4cm。呈界限清楚的孤立結(jié)節(jié)，質(zhì)地軟，切面呈黃色、紅棕色、甚至黑色。較大的腫瘤內(nèi)可出現(xiàn)出血、壞死。本例患者術(shù)后標(biāo)本剖視與上述基本相符。卵巢睪丸間質(zhì)細胞瘤是完全或主要由含Ｒeinke結(jié)晶的萊迪細胞構(gòu)成的腫瘤，根據(jù)發(fā)生部位的不同，Sternberg等［10］將卵巢睪丸間質(zhì)細胞瘤分為門細胞型和非門細胞型2個亞型。鏡檢：腫瘤細胞多邊形，彌漫或巢狀排列。瘤細胞胞核圓，居中，常深染，可含單一小核仁。核的大小、形態(tài)可有輕－中度變異，偶爾可見奇異核或多核瘤細胞，核分裂象罕見。細胞質(zhì)豐富，嗜酸性，內(nèi)含少量脂質(zhì)；胞質(zhì)內(nèi)可含有豐富的脂褐素。胞質(zhì)內(nèi)假包涵體為萊迪細胞分化的特征性表現(xiàn)之一，其著色特征與紅細胞有幾分相似，鐵蘇木素染色顯示更清晰，有的包涵體呈半球形，可能是Ｒeinke結(jié)晶的前體。半數(shù)以上的病例可以出現(xiàn)典型的的Ｒeinke結(jié)晶，表現(xiàn)為嗜酸性的棒狀包含物。這些細胞通常彌散分布，但偶爾可見細胞核成簇聚集、被無核嗜酸性區(qū)域所分隔，即使未發(fā)現(xiàn)Ｒeinke結(jié)晶。這種結(jié)構(gòu)模式也高度提示卵巢睪丸間質(zhì)細胞瘤［9］。僅僅依靠HE染色標(biāo)本對該病的診斷具有較高的難度，需依靠免疫組化來進一步明確診斷。正如本例患者術(shù)后病檢報告所示，免疫組化VIM、αinhibin、CＲ，SF-1是具有較高的靈敏度和特異性的指標(biāo)，其陽性均提示性索－間質(zhì)來源，而calretinin陽性表達萊迪樣細胞。CK、EMA(－）則可與卵巢上皮性癌相鑒別［11］。同時結(jié)合HE染色鏡下所見符合卵巢睪丸間質(zhì)細胞瘤的組織病理學(xué)特征，故最終考慮診斷為卵巢睪丸間質(zhì)細胞瘤。盡管彩色多普勒超聲是發(fā)現(xiàn)和診斷卵巢腫瘤首選的影像學(xué)檢查手段，但由于卵巢睪丸間質(zhì)細胞瘤瘤體較小，超聲下多表現(xiàn)為等回聲，且超聲診斷的準(zhǔn)確性與超聲科醫(yī)師的臨床經(jīng)驗密切相關(guān)，經(jīng)陰道超聲也可能漏診，而MＲI在卵巢腫瘤鑒別診斷中的靈敏度和特異性均高于彩色多普勒超聲。一項在伴有高雄激素血癥的絕經(jīng)女性中應(yīng)用MＲI鑒別診斷卵巢腫瘤價值中的研究發(fā)現(xiàn)，其陽性率可達78%，陰性率達100%［12］。該腫瘤在MＲI中表現(xiàn)為T1WI等低信號，T2WI信號取決于腫瘤內(nèi)脂質(zhì)細胞與纖維間質(zhì)的量［13］。Sakamoto等［14］報道1例磁共振化學(xué)位移成像（MＲSI)發(fā)現(xiàn)細胞內(nèi)脂質(zhì)，有助于診斷。正如本例患者多次B超檢查結(jié)果不一致，而MＲI均提示右側(cè)附件腫塊，考慮腫瘤性病變。B超雖然操作簡便、價格便宜，但在此病例中行超聲有漏診及延誤病情可能，故臨床上在患者經(jīng)濟條件許可的情況下，可考慮行MＲI檢查，以提高臨床確診率。類固醇腫瘤性質(zhì)與大小有關(guān)，直徑＜5cm時，多為良性，較大時多為惡性［15］。卵巢睪丸間質(zhì)細胞瘤的瘤體很小(＜5cm)，2003年世界衛(wèi)生組織卵巢腫瘤分類將其歸為良性腫瘤［16］。因為大部分該類腫瘤發(fā)現(xiàn)時多為早期且不會復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移，目前現(xiàn)有的報道病例太少，針對其治療尚無統(tǒng)一規(guī)范，但多以手術(shù)為主，對化療或放療等療法的反應(yīng)也知之甚少。對于無生育要求、絕經(jīng)后的婦女可選擇全子宮加雙側(cè)附件切除術(shù)或全面分期手術(shù)，術(shù)后無需補充輔助性治療（化療、放療或激素治療）。而對于有生育要求的年輕女性，可選擇患側(cè)附件切除術(shù)或患側(cè)卵巢腫瘤剝除術(shù)。本例患者為育齡期女性，尚未生育，有強烈的生育愿望。為最大限度降低對生育能力的損害，結(jié)合術(shù)中冰凍結(jié)果為右卵巢間質(zhì)細胞瘤，在與患者及其家屬溝通后最終決定施行患側(cè)卵巢腫瘤剝除術(shù)，遂未擴大手術(shù)范圍結(jié)束手術(shù)。術(shù)后病檢結(jié)果示：卵巢睪丸間質(zhì)細胞瘤（右卵巢），術(shù)后予以密切隨訪血清睪酮及婦科B超檢查（每月復(fù)查性激素及婦科B超，持續(xù)半年未發(fā)現(xiàn)復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移則每3個月1次，半年后每1年1次）。術(shù)后第2天復(fù)查睪酮恢復(fù)正常水平，隨訪8月，無復(fù)發(fā)。故對于該類腫瘤，臨床上多以手術(shù)為主，手術(shù)方式應(yīng)個體化。術(shù)后患者睪酮可恢復(fù)至正