基于期中分析對樣本量再估計影響開題中期報告

包含安慰劑的三臂非劣效試驗的設(shè)計及其兩階段樣本量再估計的問題

研究生：許金芳2006級碩士導(dǎo)師：夏結(jié)來教授報告內(nèi)容研究方案2.目前進(jìn)展與結(jié)果

3.研究背景和立論依據(jù)1..1.計劃安排4.研究背景許多疾病的治療已有有效的治療藥物，以陽性藥物作為對照的臨床試驗越來越多

陽性對照藥的檢測靈敏度和穩(wěn)定性無法保證非劣效界值的確定比較困難，一個絕對的界值存在許多爭議性包含安慰劑對照的三臂非劣效試驗?zāi)軌虮苊馍鲜鰡栴}文獻(xiàn)回顧2.兩階段的樣本量調(diào)整問題

1.三臂非劣效試驗的設(shè)計1.三臂非劣效試驗的設(shè)計1.1假設(shè)檢驗一般方法Pigeot法：

：:：①

②

θ=f+11.三臂非劣效試驗的設(shè)計1.2非劣效界值的確定指從臨床意義上認(rèn)定與臨床無關(guān)的最大值，它必須小于標(biāo)準(zhǔn)治療與安慰劑比較的效應(yīng)差值；試驗前，并不知道標(biāo)準(zhǔn)對照在此次試驗中的效應(yīng)，因此很難確定一個絕對的界值，且由于不同試驗的條件不同，即使療效指標(biāo)相同時也很難制定一個通用的界值Pigeot法檢驗的是試驗藥是否保留了陽性對照藥相應(yīng)的效應(yīng)，即使各個試驗中陽性對照藥效應(yīng)有所改變θ值也可以通用1.三臂非劣效試驗的設(shè)計1.3樣本量的估計傳統(tǒng)的做兩次比較的方法只能根據(jù)事先設(shè)定好的樣本量配置模擬計算所需樣本量，很難考察各臂之間的最優(yōu)配置Pigeot法一般配置最優(yōu)配置2.兩階段的樣本量調(diào)整方法2.1調(diào)整過程2.1.1基于方差的兩階段樣本量調(diào)整第一階段（IPS）:入組計劃樣本的一部分，計算結(jié)果變量的方差第二階段:根據(jù)新的方差重計算樣本量，入組第二階段個體試驗結(jié)束:合并一、二兩個階段的數(shù)據(jù)并作假設(shè)檢驗2.1.2基于方差和觀測組間差的兩階段樣本量調(diào)整第一階段(IPS):入組計劃樣本的一部分，計算結(jié)果變量的方差第二階段:根據(jù)新的方差和組間差重計算樣本量，入組第二階段個體試驗結(jié)束:合并一、二兩個階段的數(shù)據(jù)并作假設(shè)檢驗2.兩階段的樣本量調(diào)整方法2.2兩臂樣本量調(diào)整方法初始樣本量計算公式IPS盲態(tài)下IPS揭盲狀態(tài)下2.3三臂非劣效試驗樣本量調(diào)整存在的問題2.兩階段的樣本量調(diào)整方法初始樣本量計算公式如何配置各臂的樣本例數(shù)組間差值有三個，如何綜合應(yīng)用研究方案結(jié)合實例探討如何計算樣本含量及確定非劣效界值通過計算機模擬比較Pigeot法和一般方法的檢驗功效通過計算機模擬探討非劣效試驗兩階段樣本量調(diào)整的問題探討第一階段后進(jìn)行檢測靈敏度檢驗對檢驗功效的影響考慮第二階段安慰劑臂取舍問題1.實例探討如何計算樣本含量及確定非劣效界值比例配置nE:nR:nP

θ/Δ0.7/-0.60.65/-0.70.6/-0.80.55/-0.90.5/-11:1:142230322817914412669096855364332:2:144632725220316811158186305064213:2:15353933032452041071785607489409最優(yōu)配置5343923002371921068785600475385目前進(jìn)展及結(jié)果

表1.不同樣本比例配置和不同非劣效界值時的樣本含量（上行為試驗組例數(shù)下行為總例數(shù)）::2.通過計算機模擬比較Pigeot法和一般方法的檢驗功效目前進(jìn)展及結(jié)果模擬參數(shù)設(shè)置模擬Pigeot法的檢驗功效模擬一般方法法的檢驗功效目前進(jìn)展及結(jié)果2.通過計算機模擬比較Pigeot法和一般方法的檢驗功效模擬結(jié)果1結(jié)論Pigeot法不但避免了設(shè)定非劣效界值的問題，能夠很方便地估計其所需要的樣本量，其檢驗功效也很高；安慰劑臂例數(shù)較小的非平衡設(shè)置往往比平衡設(shè)置具有更高的檢驗功效，這更利于倫理學(xué)問題上的考慮。目前進(jìn)展及結(jié)果3.兩階段樣本量調(diào)整目前進(jìn)展及結(jié)果3.1基于陽性藥效應(yīng)的樣本量再估計計算初始樣本量Nini模擬IPS模擬Ⅰ型錯誤模擬檢驗效能模擬參數(shù)設(shè)置目前進(jìn)展及結(jié)果模擬結(jié)果2目前進(jìn)展及結(jié)果θpowerTypeIerror1/2121/2120.90.80（0.98）0.80（0.80）0.80（0.51）0.025（0.025）0.022（0.025）0.021（0.025）0.80.80（0.98）0.79（0.80）0.80（0.51）0.022（0.025）0.022（0.025）0.025（0.025）0.70.81（0.98）0.79（0.80）0.76（0.51）0.021（0.025）0.025（0.025）0.028（0.024）0.60.80（0.98）0.78（0.80）0.75（0.51）0.016（0.025）0.031（0.024）0.025（0.025）0.50.78（0.98）0.75（0.80）0.75（0.51）0.021（0.025）0.020（0.025）0.023（0.024）表2.樣本量再估計*與固定樣本量（括號中）的檢驗效能和檢驗水準(zhǔn)的比較*IPS為初始樣本量的1/2且樣本配置為最優(yōu)配置時計算3.2IPS揭盲和盲態(tài)下的比較計算初始樣本量N模擬IPSIPS盲態(tài)IPS揭盲模擬參數(shù)設(shè)置to2by0.1模擬結(jié)果3圖2.IPS盲態(tài)下的檢驗效能圖3.IPS揭盲狀態(tài)下的檢驗效能θθ3.3IPS揭盲狀態(tài)下的結(jié)果圖4.揭盲狀態(tài)下不同真實陽性藥效應(yīng)時I型錯誤隨真實標(biāo)準(zhǔn)差的變化圖5.揭盲狀態(tài)下不同真實陽性藥效應(yīng)時檢驗效能隨真實標(biāo)準(zhǔn)差的變化該點相當(dāng)于固定樣本量的設(shè)計X=1Y=1/2Z=2θ=0.63.4IPS盲態(tài)下的結(jié)果圖6.IPS盲態(tài)下I型錯誤隨試驗真實方差變化曲線圖7.IPS盲態(tài)下檢驗效能隨試驗真實方差變化曲線θ=0.6結(jié)論最優(yōu)配置下，IPS只基于陽性效應(yīng)調(diào)整樣本量時，能夠很好地保持I型錯誤，其檢驗效能也達(dá)到我們的要求無論是IPS揭盲狀態(tài)還是盲態(tài)下由于都有基于方差的估計，其檢驗水準(zhǔn)有所波動，但都不是很大由于IPS盲態(tài)下的實際檢驗效能高于名義檢驗效能，且我們還希望在第一階段結(jié)束做檢驗試驗的檢測靈敏度，因此，IPS揭盲更為可取目前結(jié)果《安慰劑和陽性藥物對照的三臂非劣效臨床試驗的樣