15項目十五章-緩釋、控釋制劑教學課件

藥學類專業(yè)“十三五”規(guī)劃教材《生物藥物制劑技術》主編孔慶新、李思陽。副主編王敬偉、原嫄、劉洋、劉黎紅。編者（以姓氏筆畫為序）王建祥、王敬偉、孔慶新、東方、劉洋、

劉黎紅、劉秀娟、孫穎、李思陽、沈妍彥、

張二飛、原嫄、錢俊、徐漢元。編委項目十五緩釋、控釋制劑

教學目標＊

掌握緩釋、控釋制劑的特點及制備方法。＊

熟悉緩釋、控釋制劑的常用輔料。＊

了解緩釋、控釋制劑的設計、釋藥原理和方法。＊

具有綜合應用知識評價緩釋、控釋制劑的品質的方法和技能。5一、定義及特點（一）緩釋制劑

1.定義：指用藥后能在較長時間內(nèi)持續(xù)緩慢釋放藥物以達到長效作用的一類制劑。一般為一級釋藥過程緩控釋制劑概述

2.緩釋制劑的特點（1）減少服藥次數(shù)，減少用藥總劑量。（2）保持平穩(wěn)的血藥濃度，避免峰谷現(xiàn)象。（3）為了延緩藥物在胃腸的吸收，較早開發(fā)的是緩釋制劑。（4）緩釋制劑雖然減少了服藥次數(shù)，但是不能達到在服藥間隔保持平穩(wěn)的血藥濃度，并且其藥代動力學易受胃腸道環(huán)境的影響。（5）緩釋制劑與食物同服時有可能造成“藥物傾瀉”現(xiàn)象。一、定義及特點7（二）控釋制劑

1.定義：指藥物在預定時間內(nèi)，以預定速度恒定釋放，使血濃長時間恒定維持在有效濃度范圍的制劑。廣義：控釋制劑包括控制釋藥速度、方向和時間，靶向制劑、透皮吸收制劑等都屬于控釋制劑的范疇。狹義：在預定時間內(nèi)以零級或接近零級速度釋放藥物的制劑一、定義及特點2.控釋制劑主要特點（1）恒速釋藥，減少了服藥次數(shù)。接近零級速度過程，通?？珊闼籴屗?~10小時。（2）保持穩(wěn)態(tài)血藥濃度，避免峰谷現(xiàn)象。血藥濃度平穩(wěn)，能克服普通制劑多劑量給藥產(chǎn)生的峰谷現(xiàn)象。（3）控釋制劑盡可能使藥物釋放接近“0”級藥代動力學。（4）控釋制劑在藥物制劑的發(fā)展過程中屬第三代，是目前控釋藥物系統(tǒng)的領先主導劑型。一、定義及特點1.普通制劑與緩釋、控釋制劑比較普通制劑不論口服給藥或注射給藥，常需一日幾次，不僅使用不便，給患者帶來不必要的痛苦，緩控釋制劑可從每日用藥3次減少至1次，如布洛芬緩釋膠囊、硝苯地平緩釋片等藥物每日只需服用一次二、普通制劑與緩釋、控釋制劑的比較10OrdinarypreparationControlrelease~Sustainedrelease~二、普通制劑與緩釋、控釋制劑的比較112.控釋制劑與緩釋制劑的比較（1）兩種制劑體內(nèi)吸收、分布、代謝、排泄平衡及影響因素的假設條件不同（2）緩釋制劑、控釋制劑藥釋規(guī)律不同

（3）主要目標不同（4）藥釋精度不同（5）藥釋類型不同（6）臨床效果不同二、普通制劑與緩釋、控釋制劑的比較12三、分類（一）緩釋制劑的類型1．按給藥途徑分類（1）經(jīng)胃腸道給藥

片劑（包衣片、骨架片、多層片）、丸劑、膠囊劑（腸溶膠囊、藥樹脂膠囊、涂膜膠囊）等（2）不經(jīng)胃腸道給藥

注射劑、栓劑、膜劑、植入劑等。2.按制備工藝分類（1）骨架緩釋制劑（2）薄膜包衣緩釋制劑

（3）緩釋乳劑

（4）緩釋微囊（5）注射用緩釋制劑

（6）緩釋膜劑

。三、分類（二）控釋制劑的類型1.按給藥途徑分類

口服控釋制劑，透皮控釋制劑，眼內(nèi)控釋制劑，直腸控釋制劑，子宮內(nèi)和皮下植入控釋制劑等。2.按劑型分類

控釋片劑，控釋膠囊劑，控釋微丸，控釋栓劑，控釋透皮貼劑，控釋膜劑，控釋混懸液，控釋液體制劑，控釋微囊，控釋微球，控釋植入劑等。三、分類四、緩釋、控釋制劑的輔料（一）骨架材料1.不溶性骨架材料不溶性骨架材料是難溶或不溶的高分子聚合物材料，此類材料適用于水溶性藥物。常用制備材料有：聚乙烯、聚丙烯、乙烯-醋酸等。

2.生物降解骨架材料

生物降解材料也稱溶蝕性材料，采用蠟質、脂肪酸及其脂等物質包裹藥物，控制其釋藥速率。

這類材料不溶于水卻在體液中可以逐漸溶蝕。藥物釋放速度取決于骨架材料的用量及其溶性。四、緩釋、控釋制劑的輔料3.親水凝膠骨架材料凝膠骨架遇水后或消化液后，表面藥物很快溶解，然后在骨架與水性介質交界處，由于水合作用形成凝膠，在骨架周圍形成一道稠厚的凝膠屏障，內(nèi)部藥物緩慢擴散至表面而溶于介質中。四、緩釋、控釋制劑的輔料

4．混合骨架材料

雖然單一骨架材料在一定程度上可以控制藥物的釋放作用，但很難達到平穩(wěn)釋藥，因此利用兩種或更多的骨架材料制備緩控釋制劑的骨架，這種骨架綜合了各種材料的優(yōu)點。四、緩釋、控釋制劑的輔料（二）包衣材料1.不溶性高分子材料常用材料有醋酸纖維素、乙基纖維素、乙烯---醋酸乙烯共聚物等，這類緩釋包衣材料是高分子聚合物，無毒，對胃腸液穩(wěn)定，具有良好的成膜性和機械性。四、緩釋、控釋制劑的輔料2.腸溶性高分子材料腸溶性包衣材料指該材料不在胃液破壞，在小腸偏堿性的條件下溶解的高分子材料。常用的材料有：纖維醋法脂，羥丙甲纖維素酞酸脂，聚醋酸乙烯苯二甲酸脂等。四、緩釋、控釋制劑的輔料21

S控制粒子大?。ㄒ葝u素）

Cs制成溶解度小的鹽或酯（青霉素普魯卡因鹽）高分子成難溶性鹽（生物堿鞣酸）一、緩釋、控釋制劑的釋藥原理1、溶出原理

Noyes-whitney溶出速率方程：

Ct<<Cs溶出速度常數(shù)第二節(jié)緩控釋制劑的設計22透膜擴散——膜材料控制型膜孔擴散——多孔膜控制型骨架材料擴散——孔道控制

2.擴散原理一、緩釋、控釋制劑的釋藥原理23（1）

結構Fick’s第一定律Higuchi方程零級零級非零級溶出速度>擴散速度ECEC+MC水不溶性包衣膜含水性孔道的包衣膜骨架型的藥物擴散一、緩釋、控釋制劑的釋藥原理24

包衣微囊、微球等不溶性骨架制劑（片）增加粘度植入劑藥樹脂乳劑（2）

制劑手段水溶性的藥物成W/O乳劑型注射劑水不溶性藥物注射液等液體制劑水溶性藥物不同材料、不同厚度囊材種類和用量一、緩釋、控釋制劑的釋藥原理253.

溶蝕與擴散、溶出結合

藥物通過溶出、擴散、溶蝕三種方式釋藥。制劑手段

生物溶蝕型骨架、親水凝膠骨架藥物和聚合物化學鍵直接結合制成的骨架（載藥量大，易控速）膨脹型控釋骨架（減少突釋）一、緩釋、控釋制劑的釋藥原理264.滲透壓原理半滲透膜（水不溶性聚合物CA、EC、EVA等包衣）水溶性藥物、水溶性聚合物、電解質等激光打孔、加入致孔劑（1）結構和原理單室含藥滲透芯H2ODrug一、緩釋、控釋制劑的釋藥原理27（2）

特點

水滲透進入膜內(nèi)的流速:

藥物通過細孔的釋放速率：片芯的吸水速度決定于膜的滲透性能和片芯的滲透壓膜內(nèi)藥物維持飽和溶液狀態(tài)，釋放速率恒定，即以零級速率釋放藥物，且與胃腸道pH無關一、緩釋、控釋制劑的釋藥原理28H2O藥物溶液Drug不含藥滲透芯雙室特點藥物釋放與藥物性質無關造價貴，對溶液狀態(tài)不穩(wěn)定藥物不適用一、緩釋、控釋制劑的釋藥原理295、離子交換作用（藥樹脂）

X-和Y+為消化道中的離子，交換后游離藥物從樹脂中擴散藥物釋放速度→擴散面積、擴散路徑長度和樹脂的剛性制劑形式：片劑、膠囊一、緩釋、控釋制劑的釋藥原理30（一）影響口服緩控釋制劑設計的因素1.藥物理化因素1）劑量（0.5～1.0g）2）pKa、解離度、溶解度（一般應>0.01mg/ml）二、緩控釋制劑的設計

弱酸弱堿型藥物，分子型更易吸收，胃腸道吸收存在差異溶解度過低，溶出、吸收過慢，起效愈慢，療效愈差（生物利用度愈低）溶解度過低的藥物，可先增加其溶出速度（微粉化、固體分散體、包合物等）313）分配系數(shù)→1（較佳）

4）穩(wěn)定性（注意胃腸道破壞，酸、堿、酶）

藥物分配系數(shù)過高→脂溶性過大，水溶性過小→胃腸液中濃度低，與細胞膜親和、滯留藥物分配系數(shù)過低→脂溶性過小，水溶性過大→較難透過細胞膜→吸收差，生物利用度低二、緩控釋制劑的設計（一）影響口服緩控釋制劑設計的因素322.生物因素1）生物半衰期（評估消除速度）

t1/2<1h或>24h藥物一般不宜（一般口服12h、24h）2）吸收全胃腸道吸收藥物較合適主動吸收藥物、局部吸收藥物不宜3）代謝

胃腸道首過效應→生物利用度↓（增加劑量或酶抑制劑）但胃內(nèi)滯留型、生物粘附型可解決二、緩控釋制劑的設計（一）影響口服緩控釋制劑設計的因素33（二）緩控釋制劑的設計1.藥物選擇半衰期適宜t1/2=2-8h需長期用藥不適宜：劑量很大藥效強烈溶解吸收差劑量需精密調節(jié)抗生素類首過強者二、緩控釋制劑的設計342.設計要求生物利用度應是普通制劑的80～120%峰/谷（Cmax/Cmin）≤普通制劑胃、小腸吸收12h緩釋結腸吸收24h緩釋3.劑量計算無速釋部分（全部劑量緩釋）有速釋部分（迅速達到治療血濃）二、緩控釋制劑的設計（二）緩控釋制劑的設計354.緩控釋輔料骨架型阻滯材料包衣阻滯材料增稠劑水溶性高分子材料不溶性高分子材料腸溶性高分子材料溶蝕性骨架材料親水凝膠骨架材料不溶性骨架材料脂肪、蜂蠟、巴西棕櫚鈉明膠、PVP、CMC、PVACAP、EurdragitL、S、

HPMCP、HPMCASECEC、EVA、聚甲基丙烯酸酯MC、CMCNa、HPMC、PVP、Carbopol、Chitosan其它增塑劑、致孔劑36一、骨架型緩控釋制劑1.骨架片1）原輔料：預處理：一般需過80目篩細粉，對難溶性藥物影響較大；表面處理，混合次序、機械等。2）制粒：制粒方法（干法和濕法等）、機械（擠出和離心等）、粒子密度、外觀、大小及分布等。3）壓片：壓片機械（單沖和旋轉、高速等）、壓力大小、形狀等。親水凝膠骨架片蠟質類骨架片不溶性骨架片第三節(jié)緩釋、控釋制劑的類型及制備工藝372.緩控釋顆粒（微囊）壓制片片劑胃中崩解→顆粒（微囊）緩控釋（類似緩控釋膠囊）三種制備方法

不同釋藥速度顆粒壓片微囊壓片緩控釋小丸壓片包衣一、骨架型緩控釋制劑383.胃內(nèi)滯留片胃內(nèi)滯留5~6h滯留手段

片劑密度<1，漂浮滯留胃中（主動吸收藥物、定位作用）輕質骨架（高級脂肪酸酯等）包裹空氣或產(chǎn)生氣體（CO2）機械性滯留（多面體、框架結構等）一、骨架型緩控釋制劑394.生物粘附片生物粘附材料，和普通片劑制備工藝相似5.骨架型小丸親水凝膠骨架小丸蠟質類骨架小丸不溶性骨架小丸旋轉滾動制丸法（泛丸法）擠壓-滾圓制丸法離心-流化制丸法噴霧凍凝法噴霧干燥法液中制丸法一、骨架型緩控釋制劑40二、膜控型緩控釋制劑一般工藝：普通片、小片、小丸制備→包衣（微孔、腸溶、半透膜等）影響因素：包衣機械類型，操作條件，膜均勻度、厚度、強度等。主要類型：微孔膜包衣（不溶性聚合物+致孔劑）膜控釋小片和小丸→灌膠囊腸溶膜控釋片41三、滲透泵單室、雙室處方組成：片芯、包衣藥物滲透壓活性物質：乳糖、果糖、葡萄糖、甘露糖推動劑：聚羥甲基丙烯酸烷基酯、PVP

其它：助懸劑、粘合劑、潤滑劑、潤濕劑等半透膜材料：CA、EC（可加致孔劑）

片芯42四、植入劑按釋藥機制可分為膜控型、骨架型、滲透壓驅動釋放型。主要用于避孕、治療關節(jié)炎、抗腫瘤、胰島素、麻醉藥拮抗劑等。五、脈沖給藥系統(tǒng)

1.包衣脈沖膠囊藥物制成微丸后經(jīng)過包衣，再裝入膠囊中使用的脈沖控釋膠囊兩層控釋膜外層包衣膜可以抵抗胃部低pH環(huán)境，而在小腸中溶解內(nèi)層衣膜為HPMC層，作為隔離層避免外層包衣液與內(nèi)部藥物的反應2.包衣脈沖片

包衣脈沖片的外層半透膜通常選用在胃腸道中不溶解的聚合物，如乙酸纖維素、乙基纖維素、乙烯-乙酸乙烯共聚物、聚丙烯酸樹脂等。3.雙層骨架片

骨架片上層由不含藥物的HPMC和填充物，如乳糖等組成，下層含藥物和其他輔料。

該系統(tǒng)是利用滲透壓原理制成的膜包衣控釋制劑。滲透泵在體內(nèi)釋藥的速率通過半透膜上釋藥孔徑控制，故不受胃腸道可變因素的影響，具均勻恒定的特點。4.滲透泵5.定時塞脈沖膠囊

由不溶性囊身和水溶性囊帽組成，藥物及輔料由一水凝膠塞密封于囊身內(nèi)45一、體外釋放度試驗1.釋放度試驗方法（參照溶出度）：溶出度儀（三法）2.釋放介質：第四節(jié)緩釋、控釋制劑質量評價

模擬人體胃腸道→pH、酶（最真實、較煩瑣）采用水性緩沖液（0.1mol/LHCl，pH6.8PBS)

難溶性藥物：漏槽條件

0.5%SLS水溶液混合溶劑（慎重）釋放