藥物化學(xué)4幻燈片資料

第四章鎮(zhèn)靜催眠藥（Sedative－h(huán)ypnotics）抗癲癇藥（Antiepileptics）精神障礙治療藥(Psychotherapeuticdrugs）鎮(zhèn)靜催眠藥： 使人的緊張、煩躁、失眠等精神過度興奮受到抑制，使人變?yōu)槠届o、安寧，進(jìn)入睡眠狀態(tài)。精神障礙治療藥： 在不影響意識(shí)的條件下能控制躁動(dòng)、焦慮、憂郁及消除幻覺，使人產(chǎn)生安定作用，加大劑量不會(huì)引起麻醉。第一節(jié) 鎮(zhèn)靜催眠藥發(fā)展歷史苯二氮類巴比妥類其它類一、發(fā)展歷史二、苯二氮類藥物Benzodiazepines結(jié)構(gòu)分類N上的O和脒的結(jié)構(gòu)都不是活性必要部分5位芳環(huán)上引入Cl,F；7位引入NO2可使作用增強(qiáng)代謝研究：去甲基和氧化1,2位駢入三氮唑、咪唑4,5位駢入四氫噁唑環(huán)以噻吩環(huán)代替苯環(huán)構(gòu)效關(guān)系A(chǔ)環(huán)部分B環(huán)部分C環(huán)部分作用機(jī)理與中樞的γ－氨基丁酸（GABA）的功能有關(guān)。藥物占據(jù)受體時(shí)，可促進(jìn)GABA與受體結(jié)合而使Cl-通道開放的頻率增加，而出現(xiàn)鎮(zhèn)靜、催眠等作用。體內(nèi)代謝母核的合成地西泮的合成新型苯二氮受體激動(dòng)劑咪唑并吡啶衍生物，均為ω1受體亞型激動(dòng)劑三、巴比妥類藥物（Barbiturates）化學(xué)結(jié)構(gòu)與分類：取代丙二酸和脲素縮合而成的環(huán)狀酰脲常見的巴比妥類藥物分類藥物名稱pKaR1R2R3X長效巴比妥7.8C2H5-C2H5-HO長效苯巴比妥7.4C2H5-C6H5HO中效異戊巴比妥7.9C2H5-Me2CHCH2CH2-HO中效環(huán)己巴比妥7.5C2H5-HO短效戊巴比妥8.0C2H5-HO短效司可巴比妥7.9CH2=CHCH2-HO超短效海索比妥8.4C2H5-CH3O超短效硫噴妥7.6C2H5-HS作用機(jī)理腦干網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)上行激活向大腦輸送沖動(dòng)巴比妥類具有-CONH鍵蛋白質(zhì)與多肽中存在酰胺結(jié)構(gòu)形成氫鍵和疏水區(qū)構(gòu)效關(guān)系C5位上的取代：兩個(gè)H必須同時(shí)被取代，4—10C2－氧的改變1位N原子上的改變體內(nèi)代謝最主要的為C5位取代基的氧化：主要產(chǎn)物醇或酸含雙鍵

環(huán)氧物

二醇化合物N-烴基化合物

N-去甲含S化合物

脫S反應(yīng)開環(huán)代謝理化性質(zhì)及穩(wěn)定性弱酸性成鹽性水解性合成:問題：當(dāng)R1,R2大小不同時(shí)，是先引入大取代基還是小取代基，為什么？苯巴比妥的合成四、其它類藥物醛類氨基甲酸酯類喹唑酮類吡咯酮類咪唑并吡啶類本節(jié)要點(diǎn)：1.鎮(zhèn)靜催眠藥的結(jié)構(gòu)分類2.巴比妥類藥物的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)和理化通性3.巴比妥類藥物的構(gòu)效關(guān)系4.苯二氮類藥物的構(gòu)效關(guān)系及代謝5.典型藥物第二節(jié)抗癲癇藥

（Antiepileptics）癲癇發(fā)作：突然性、短暫性、反復(fù)性病因：腦灰質(zhì)神經(jīng)元群過度放電癥狀表現(xiàn)：全身性發(fā)作（大發(fā)作和小發(fā)作等）、部分性發(fā)作抗癲癇藥：a.防止或減輕病灶神經(jīng)元的過度放電。B.提高興奮閥，減弱來自病灶的興奮擴(kuò)散。抗癲癇藥的作用機(jī)理與靶點(diǎn)1.與離子通道有關(guān)。阻斷電壓依賴性Na+通道，降低和防止過度放電。2.提高腦內(nèi)組織受剌激的興奮閥，減弱來自病灶的擴(kuò)散。3.與GABA系統(tǒng)調(diào)節(jié)有關(guān)。作為GABA轉(zhuǎn)氨酶抑制劑，延長GABA失活過程。4.通過對(duì)鈣離子第二信使的調(diào)節(jié)，控制發(fā)作頻率。結(jié)構(gòu)分類（一）巴比妥類及其同型物（二）乙內(nèi)酰脲類、噁唑烷酮類、丁二酰亞胺類（三）苯二氮類（四）二苯并氮雜類（五）酸類（六）其他類第三節(jié)精神障礙治療藥

（Psychotherapeuticdrugs）抗精神病藥抗焦慮藥抗抑郁藥和抗躁狂藥抗精神病藥病因：腦內(nèi)多巴胺神經(jīng)系統(tǒng)的功能亢進(jìn)，使腦部多巴胺過量或多巴胺受體超敏所致。藥理效應(yīng)：阻斷多巴胺受體用途：消除幻覺、妄想，減輕精神運(yùn)動(dòng)過度激動(dòng)，激發(fā)精神消沉患者抗精神病藥吩噻嗪類噻噸類丁酰苯類苯酰胺類（一）吩噻嗪類

（Phenothiazines）結(jié)構(gòu)特點(diǎn)：1）2位Cl原子被乙酰基、三氟甲基取代

2）N10側(cè)鏈二甲氨基被堿性雜環(huán)取代（哌嗪、哌啶）長效藥物2.構(gòu)效關(guān)系1）吩噻嗪環(huán)取代：2-位2）N10側(cè)鏈的修飾：3個(gè)碳原子3）吩噻嗪母核中的S原子和N原子的修飾：

-

S-

→-O-、-

CH2

-、-

CH=CH

–-N-→-CH=

、

=C=3.作用機(jī)理4.體內(nèi)代謝和穩(wěn)定性不穩(wěn)定性：易氧化性光毒化反應(yīng)合成

吩噻嗪母核氯丙嗪的合成奮乃靜的合成（二）噻噸類

（Thioxanthenes）（三）丁酰苯類

（Butyrophenones）構(gòu)效關(guān)系?；cN之間間隔3個(gè)CN為叔胺結(jié)構(gòu)，常為哌啶基苯環(huán)對(duì)位F取代有較高的活性羰基為必需基團(tuán)（四）二苯丁哌啶類（五）苯酰胺類（六）二苯并二氮卓類和二苯并氧氮卓類（七）氫化吲哚酮類二、抗焦慮藥首選苯二氮卓類5-HT受體部分激動(dòng)劑三、抗抑郁藥NAD重?cái)z取抑制劑5-HT重?cái)z取抑制劑單胺氧化酶抑制劑非典型抗抑郁藥本節(jié)要點(diǎn)：1.精神障礙治療藥的分類及結(jié)構(gòu)特點(diǎn)與相互關(guān)系2.吩噻嗪類藥物的構(gòu)效關(guān)系3.氯丙嗪的合成及性質(zhì)N上的O的結(jié)構(gòu)都不是活性必要部分地西泮的水解開環(huán)返回5位芳環(huán)上引入Cl,F7位引入NO2返回代謝產(chǎn)物研究返回1,2位駢入三氮唑、咪唑返回4,5位駢入四氫噁唑環(huán)返回以噻吩環(huán)代替苯環(huán)返回A環(huán)部分7-位引入吸電子的-X、-NO2、-CF3等可增強(qiáng)活性；A環(huán)被其它雜環(huán)（吡啶、噻吩）取代，仍有較好的生理活性。

返回B環(huán)部分

七元亞胺-內(nèi)酰胺結(jié)構(gòu)是產(chǎn)生生理活性的必需部分。1-位引入-CH3可增強(qiáng)活性，當(dāng)1-位-CH3代謝脫去時(shí)，仍保留活性；2-位C=O若用2個(gè)H或S原子代替，則活性下降；1，2-位雜環(huán)稠合，可保留活性；3-位的一個(gè)H可被-OH取代，但活性稍有下降而毒性極低。4，5-位雙鍵為活性必需；5-位苯基為必需基團(tuán)。返回C環(huán)部分5-位苯環(huán)的鄰位引入一取代的F或Cl原子可增大活性。返回巴比妥類在pH7.4時(shí)的解離情況化合物pKa分子態(tài)藥物%離子態(tài)藥物%巴比妥酸4.120.0599.955-苯巴比妥酸3.750.0299.98苯巴比妥7.2943.7056.30海索比妥8.4090.919.09返回弱酸性pKa1~

8；pKa2~12C5位具有吸電子基，酸度略有加強(qiáng)；C5位具有推電子基，酸度略有下降C2硫代則酸度增大N-CH3取代酸度下降返回與重金屬離子成鹽返回水解性返回醛類返回氨基甲酸酯類返回喹唑酮類返回吡咯酮類