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(HistamineReceptorAntagonistsandRelatedAntiallergicandAntiulcerAgents)P183第11章組胺受體拮抗劑及

抗過(guò)敏和抗?jié)兯?/25/20241

Histamine組胺是一種內(nèi)源性的生物活性物質(zhì)，作為重要的化學(xué)遞質(zhì)參與多種復(fù)雜的生理過(guò)程。分子存在互變異構(gòu)現(xiàn)象，在水溶液中80%以Nτ-H的形式(I)，20%以Nπ-H的形式（III)存在。P1839/25/20242組胺存在于外周組織，也存在于外周神經(jīng)和中樞神經(jīng)，本章主要討論作用于外周組織和外周神經(jīng)系統(tǒng)。體內(nèi)新合成的組胺以與肝素蛋白絡(luò)合的形式存在于肥大細(xì)胞和嗜堿性粒細(xì)胞的顆粒中，不具有活性。組胺在內(nèi)源性和外源性刺激下釋放，并與受體作用。組胺受體有H1、H2、H3和H4等亞型，它們生理作用各不相同。抗組胺藥通過(guò)拮抗組胺與受體的作用，治療相應(yīng)疾病。P1839/25/20243H1受體

過(guò)敏發(fā)生機(jī)制P183激活9/25/20244H2受體

胃酸分泌H2受體興奮時(shí)能促進(jìn)胃酸分泌，還能興奮心臟，抑制子宮收縮。在胃黏膜壁細(xì)胞底膜表面存在組胺（H2）、乙酰膽堿（M）和胃泌素（G）受體，當(dāng)相應(yīng)的配基與這些受體作用后，可激活泌酸作用。組胺與受體結(jié)合后通過(guò)腺苷環(huán)化酶使環(huán)腺苷酸（環(huán)化腺核苷一磷酸，

cAMP）濃度升高或直接增高Ca2+濃度，引發(fā)胞內(nèi)一系列生化和生物物理過(guò)程，最后在蛋白激酶參與下，激活位于胃壁細(xì)胞小管膜上的H+/K+-ATP酶（又稱質(zhì)子泵），將H+

泵出細(xì)胞外，分泌胃酸。P1839/25/20245胃壁細(xì)胞的泌酸過(guò)程及抗?jié)兯幬锏淖饔檬疽鈭D腺苷三磷酸環(huán)化腺核苷一磷酸9/25/20246H3受體H3受體既可抑制組胺的釋放和合成，也可調(diào)控其他神經(jīng)遞質(zhì)的釋放，因此組胺H3受體有著重要的生理功能，對(duì)心功能、胃酸分泌、過(guò)敏反應(yīng)、睡眠和覺(jué)醒、認(rèn)知和記憶、驚厥抽搐等都有調(diào)節(jié)作用。激動(dòng)劑類：有著潛在止喘、治療心肌缺血、止瀉或減少胃酸分泌作用的藥物。拮抗劑類：治療癲癇等中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病。P1849/25/20247H4受體H4受體與調(diào)節(jié)免疫功能有關(guān)作用于H4受體的小分子化合物目前僅開(kāi)始研究，距離開(kāi)發(fā)出治療藥物尚較遠(yuǎn)。P1849/25/20248HistamineH1-ReceptorAntagonistsandAntiallergicAgents第一節(jié)

組胺H1受體拮抗劑和抗過(guò)敏藥物P1849/25/20249

又名吡并生，在1933年，法國(guó)人在動(dòng)物試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)哌羅克生可以緩解由組胺引起的支氣管痙攣。由此開(kāi)始了H1受體拮抗劑的研究。哌羅克生Piperoxan

P1859/25/202410組胺H1受體拮抗劑可以分為：一、經(jīng)典的H1受體拮抗劑二、非鎮(zhèn)靜H1受體拮抗劑9/25/202411

80年代以前上市，又稱為第一代抗組胺藥。由于脂溶性較高，易于通過(guò)血腦屏障進(jìn)入中樞，產(chǎn)生中樞抑制和鎮(zhèn)靜的副作用；另外，由于H1受體拮抗作用選擇性不夠強(qiáng)，故常不同程度地呈現(xiàn)出抗腎上腺素、抗5-羥色胺、抗膽堿、鎮(zhèn)痛、局部麻醉等副作用。一、經(jīng)典的H1受體拮抗劑P1859/25/202412乙二胺類

Ethylenediamines

氨烷基醚類

Aminoalkyletheranalogs

丙胺類

Monoaminopropyl

analogs

三環(huán)類

Tricyclines

ClassicalH1-ReceptorAntagonistsP1859/25/202413乙二胺類H1受體拮抗劑的結(jié)構(gòu)通式1、乙二胺類（Ethylenediamines）P1859/25/2024141943年發(fā)現(xiàn)的本類第一個(gè)臨床應(yīng)用的抗組胺藥；活性高，毒性較低。芬苯扎胺PhenbenzamineP1859/25/202415曲吡那敏Tripelennamine

西尼二胺Thenyldiamine

曲吡那敏（苯環(huán)→吡啶環(huán)）1946年發(fā)現(xiàn)，抗組胺作用強(qiáng)而持久，且副作用較小。西尼二胺（苯環(huán)→吡啶和噻吩環(huán)）的活性優(yōu)于曲吡那敏。P1859/25/202416

氯環(huán)力嗪Chlorcyclizine

布克力嗪

Buclizine將乙二胺的兩個(gè)氮原子組成一個(gè)哌嗪環(huán)，則構(gòu)成哌嗪類藥物，同樣具有很好的抗組胺活性，而且作用時(shí)間較長(zhǎng)。P1859/25/202417

作用強(qiáng)而持久（24h），具有高效和速效的特點(diǎn)；無(wú)鎮(zhèn)靜副作用，為非鎮(zhèn)靜性H1受體拮抗劑；其分子中引入親水性基團(tuán)羧甲氧乙基，為兩性化合物，不易穿過(guò)血腦屏障，故大大減少了鎮(zhèn)靜副作用。左西替利嗪為其左旋體，對(duì)H1

受體拮抗活性比右旋體更強(qiáng)，不良反應(yīng)更少，為第三代抗組胺藥物。

（1987年）西替利嗪CetirizineP1859/25/2024182、氨烷基醚類乙二胺類的ArCH2(Ar’)N-用Ar(Ar’)CHO-代替P185乙二胺類9/25/202419具有較強(qiáng)的H1受體拮抗活性，中樞抑制作用顯著。

有鎮(zhèn)靜、防暈動(dòng)和止吐作用，可緩解支氣管平滑肌痙攣。

有嗜睡和中樞抑制副作用。例如：“白十黑”片的黑片中含有苯海拉明。（1943年）鹽酸苯海拉明P1859/25/202420又名暈海寧、乘暈寧；為苯海拉明與8-氯茶堿（中樞興奮藥）形成的鹽，克服嗜睡和中樞抑制副作用；為常用抗暈動(dòng)病藥。茶苯海明P185鹽酸苯海拉明茶苯海明9/25/202421卡比沙明Carbinoxamine卡比沙明的抗組胺活性增強(qiáng)，其結(jié)構(gòu)中含有一個(gè)手性中心，R（＋）的活性大于S（－）。P186苯海拉明卡比沙明9/25/202422

氯馬斯汀的結(jié)構(gòu)中含有兩個(gè)手性碳原子，有四個(gè)光學(xué)異構(gòu)體，其活性不同，RR體和RS體的活性強(qiáng)，SR體次之，SS體的活性最弱。氯馬斯汀的特點(diǎn)是：起效快、作用強(qiáng)；是氨基醚類中第一個(gè)非鎮(zhèn)靜性抗組胺藥。氯馬斯汀ClemastineP1869/25/2024233、丙胺類（Monoaminopropyl

analogs）乙二胺類的ArCH2(Ar’)N-被Ar(Ar’)CH-置換P186乙二胺類9/25/202424

非尼拉敏Pheniramine

氯苯那敏Chlorpheniramine

溴苯那敏Brompheniramine這三個(gè)藥物的H1受體優(yōu)映體均為S（+）體后兩者的抗組胺作用強(qiáng)而持久。P1869/25/202425馬來(lái)酸氯苯那敏Chlorphenamine

Maleate化學(xué)名為(±)-3-(4-氯苯基)-N,N-二甲基-3-(2-吡啶基)丙胺順丁烯二酸鹽，又名撲爾敏，含有一個(gè)手性碳原子，優(yōu)映體為S(+)

，臨床以外消旋體供藥。P1869/25/202426對(duì)中樞抑制作用較輕，嗜睡副作用較小，抗膽堿作用也較弱適用于日間服用，治療蕁麻疹、過(guò)敏性鼻炎、結(jié)膜炎等。也用在多種復(fù)方制劑和化妝品中。馬來(lái)酸氯苯那敏的藥理作用P1869/25/202427SynthesisofChlorphenamineMaleateP187撲爾敏的逆合成分析9/25/202428

從2-甲基吡啶出發(fā)，經(jīng)側(cè)鏈氯化得2-氯甲基吡啶，然后與苯胺鹽酸鹽高溫縮合，經(jīng)Sandmeyer反應(yīng)得2-對(duì)氯芐基吡啶；再與溴代乙醛縮二乙醇在氨基鈉存在下縮合，得3-(對(duì)氯苯基)-3-(2-吡啶基)丙醛縮二乙醇；該縮醛和二甲基甲酰胺先水解生成醛和二甲胺，醛、二甲胺和甲酸經(jīng)Leuckart反應(yīng)縮合得氯苯那敏。后兩步反應(yīng)工業(yè)上已采用“一鍋炒”方法，由于反應(yīng)終點(diǎn)易掌握，兩步反應(yīng)連續(xù)進(jìn)行，收率幾乎定量。最后與馬來(lái)酸成鹽，得到本品。

P1879/25/202429撲爾敏的合成P1879/25/202430撲爾敏的合成P1879/25/202431Sandmeyer反應(yīng)

用Cu2Cl2或Cu2Br2在相應(yīng)的HX存在下，將芳香重氮鹽轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的鹵代芳烴。

9/25/202432C-烴化反應(yīng)

烴化試劑用的是BrCH2CHO的縮醛形式，即溴代乙醛縮二乙醇，這是為了防止BrCH2CHO在強(qiáng)堿NaNH2條件下發(fā)生自身羥醛縮合反應(yīng)。9/25/2024339/25/202434Leuckart反應(yīng)

在甲酸及其衍生物的存在下，羰基化合物與氨、胺的還原胺化反應(yīng)叫Leuckart反應(yīng)

。9/25/202435

在丙胺鏈中引入雙鍵，產(chǎn)生順、反異構(gòu)體，其活性顯著不同（E型的活性高于Z型）。曲普利啶的活性與氯苯那敏（撲爾敏）相當(dāng)，其反式（E）體比順式（Z）體強(qiáng)1000倍。曲普利啶TriprolidineP1879/25/202436阿伐斯?。ˋcrivastine）吡啶環(huán)上增加一個(gè)親水的丙烯酸基團(tuán)，為兩性化合物，難以通過(guò)血腦屏障，因此無(wú)鎮(zhèn)靜作用（為非鎮(zhèn)靜性抗組胺藥）。選擇性阻斷H1受體。E>ZP187曲普利啶9/25/2024374、三環(huán)類（Tricyclines）將乙二胺類、氨烷基醚類和丙胺類H1受體拮抗劑的兩個(gè)芳環(huán)通過(guò)不同基團(tuán)Y在鄰位相連，則構(gòu)成三環(huán)類H1受體拮抗劑。如當(dāng)結(jié)構(gòu)通式中的X為氮原子，Y為硫原子時(shí)，則構(gòu)成吩噻嗪類H1受體拮抗劑。（回看P95：抗精神病藥）

P187撲爾敏9/25/202438

其鹽酸鹽稱非那根（Phenergen），為吩噻嗪類H1受體拮抗劑。抗組胺作用比苯海拉明強(qiáng)而持久鎮(zhèn)靜副作用較明顯。異丙嗪PromethazineP1879/25/2024391、將吩噻嗪母核的N原子用C原子替換，并通過(guò)雙鍵和側(cè)鏈相連。

氯普噻噸

Chlorprothixene反式（E型）氯普噻噸的抗組胺活性為苯海拉明的17倍，強(qiáng)于順式異構(gòu)體。順式（Z型）氯普噻噸的安定作用比反式（E型）異構(gòu)體大，為抗精神病藥（P101）。P1879/25/2024402．將吩噻嗪母核的N原子用C原子替換并通過(guò)雙鍵和側(cè)鏈相連，同時(shí)以CH2=CH2代替S原子。

賽庚啶Cyproheptadine

抗組胺活性比氯苯那敏和異丙嗪強(qiáng)。有抗5-羥色胺和抗膽堿作用，可抑制醛固酮和促腎上腺皮質(zhì)激素的分泌，故亦可用于治療偏頭痛、腎上腺皮質(zhì)功能亢進(jìn)癥及肢端肥大癥9/25/2024413、將賽庚啶的七元環(huán)-CH=CH-部分用-CH2CO-替代，把一個(gè)苯環(huán)換成噻吩環(huán)。

酮替芬

Ketotifen

既是H1受體拮抗劑，又是過(guò)敏介質(zhì)釋放抑制劑，具有很強(qiáng)的抗過(guò)敏作用，對(duì)內(nèi)源性及外源性哮喘有防治作用。有較強(qiáng)的中樞抑制和嗜睡副作用。P1889/25/2024424、將賽庚啶的CH=CH用CH2CH2替代，再把一個(gè)苯環(huán)換成吡啶環(huán)。阿扎他啶Azatadine

其H1受體拮抗作用是馬來(lái)酸氯苯那敏（撲爾敏）的3.4倍。P1889/25/2024435、若將阿扎他啶結(jié)構(gòu)中的堿性N-CH3換成中性的N-COOC2H5，同時(shí)在苯環(huán)上氯代。氯雷他啶Loratadine

為強(qiáng)效及長(zhǎng)效H1受體拮抗劑選擇性地對(duì)抗外周H1受體，因而對(duì)中樞神經(jīng)無(wú)抑制作用，為非鎮(zhèn)靜性H1受體拮抗劑。P1919/25/202444去乙氧羰基氯雷他啶為強(qiáng)效的抗組胺藥，對(duì)H1受體的選擇性更好，現(xiàn)已開(kāi)發(fā)成新的抗組胺藥地氯雷他定

（Desloratadine）氯雷他啶的代謝P1919/25/202445均具有較高的脂溶性，易于通過(guò)血腦屏障而進(jìn)入中樞，產(chǎn)生某些CNS的抑制和鎮(zhèn)靜作用；對(duì)H1受體的專一性不強(qiáng)，常常表現(xiàn)出不同程度的擬交感、抗膽堿、抗5-HT、解痙、局麻、鎮(zhèn)痛等作用，副作用多；多數(shù)藥物的作用時(shí)間較短，需加大劑量使用，使其毒副作用更加明顯。Disadvantagesof

ClassicalH1-ReceptorAntagonistsP1899/25/202446二、非鎮(zhèn)靜H1受體拮抗劑（NonsedativeH1-ReceptorAntagonists）

80年代以后上市，又稱為第二代抗組胺藥。具有H1受體選擇性高、無(wú)鎮(zhèn)靜作用等特點(diǎn)。

設(shè)計(jì)思想：限制藥物進(jìn)入中樞和提高藥物對(duì)H1受體的選擇性。P1899/25/202447

是在研究丁酰苯類抗精神病藥物時(shí)發(fā)現(xiàn)的(P103)。其抗組胺作用強(qiáng)，選擇性拮抗外周H1受體，幾乎沒(méi)有抗5-HT、抗乙酰膽堿

作用或中樞神經(jīng)抑制作用。臨床用于治療常年性或季節(jié)性鼻炎及過(guò)敏性皮膚病，效果良好。（敏迪）特非那定Terfenadine

S構(gòu)型活性強(qiáng)P1899/25/202448特非那定的副作用近年來(lái)發(fā)現(xiàn)其與某些抗生素及抗真菌藥合用時(shí)可致嚴(yán)重的心臟病，美國(guó)FDA建議撤回對(duì)本品的制劑批準(zhǔn)，并提議修改本品的說(shuō)明書(shū)。P1899/25/202449新藥特非那定的代謝P1899/25/2024501996年在國(guó)外首次上市，是從特非那定的代謝物中發(fā)現(xiàn)的。為有效的非鎮(zhèn)靜H1受體拮抗劑，無(wú)中樞副作用，且無(wú)特非那定可能出現(xiàn)的罕見(jiàn)的心血管毒性。第三代H1受體拮抗劑。

非索那定FexofenadineP1899/25/202451是將特非那定分子中二苯羥甲基替換為二苯甲氧基而得到的生物電子等排體，比特非那定更有效，且作用持續(xù)時(shí)間更長(zhǎng)?？芍委煾鞣N過(guò)敏性疾病。依巴斯汀EbastineP189特非那定依巴斯汀9/25/202452為強(qiáng)效、長(zhǎng)效的H1受體拮抗劑，作用比撲爾敏和特非那定強(qiáng)，但選擇性不如特非那定。不易穿過(guò)血腦屏障，無(wú)中樞鎮(zhèn)靜和無(wú)抗膽堿作用的H1受體拮抗劑。

適用于過(guò)敏性鼻炎、過(guò)敏性結(jié)膜炎、慢性蕁麻疹和其它過(guò)敏癥狀。（息斯敏）阿司咪唑AstemizoleP1899/25/202453代謝產(chǎn)物均有抗組胺作用，諾阿司咪唑?qū)1受體選擇性更高，作用強(qiáng)度相當(dāng)于阿司咪唑的40倍，已開(kāi)發(fā)成新藥上市。新藥阿司咪唑的代謝P1909/25/202454第二代抗組胺藥在藥效學(xué)和藥動(dòng)學(xué)有顯著的優(yōu)點(diǎn)，但仍有一些不良反應(yīng)，尤以心臟毒性為明顯，而且第二代抗組胺藥仍存在著一定程度的嗜睡副作用。P1929/25/202455優(yōu)點(diǎn)：對(duì)H1受體的選擇性更高，無(wú)鎮(zhèn)靜作用，發(fā)生中樞副作用的概率大大減少，使用更安全有效。包括：Ⅰ.第二代H1受體拮抗劑的體內(nèi)活性代謝物，如非索那定、地洛他定和諾阿司咪唑;Ⅱ.第二代H1受體拮抗劑的活性光學(xué)異構(gòu)體，如左卡巴斯汀和左西替利嗪。第三代H1受體拮抗劑P1929/25/202456三、組胺H1受體拮抗劑的構(gòu)效關(guān)系A(chǔ)r1為苯環(huán)、雜環(huán)或取代雜環(huán)，Ar2為另一芳環(huán)或芳甲基，Ar1和Ar2可橋連成三環(huán)類化合物。H1受體拮抗劑的基本結(jié)構(gòu)P1939/25/202457三、組胺H1受體拮抗劑的構(gòu)效關(guān)系NR1R2一般是叔胺，也可以是環(huán)的一部分，常見(jiàn)的有二甲氨基、四氫吡咯基、哌啶基和哌嗪基。X是sp2或sp3雜化的碳原子、氮原子，或連接氧原子的sp3碳原子。連接段碳鏈n=2~3，通常n=2。叔胺與芳環(huán)中心的距離一般為0.5~0.6nm。P1939/25/202458第二節(jié)過(guò)敏介質(zhì)與抗過(guò)敏藥

（AllergicMediatorsandAntiallergicAgents）P1939/25/202459H1受體

過(guò)敏發(fā)生機(jī)制激活白三烯、緩激肽、血小板活化因子等9/25/202460組胺釋放劑能促使釋放組胺：如能損傷組織的化學(xué)物質(zhì)（蛇毒、蜂毒、皂苷等）、大分子化合物（右旋糖酐等）、某些藥物（氯筒箭毒等）使靶細(xì)胞釋放組胺。

P1939/25/202461一、過(guò)敏介質(zhì)釋放抑制劑（InhibitorofAllergicMedicatorRelease）

色甘酸鈉CromolynSodium

曲尼司特Tranilast

通過(guò)抑制磷酸二酯酶，抑制Ca2+進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)，增加細(xì)胞膜穩(wěn)定性，阻止過(guò)敏介質(zhì)的釋放?？捎糜谥委熯^(guò)敏性哮喘、過(guò)敏性鼻炎和季節(jié)性枯草熱等。P1939/25/202462二、過(guò)敏介質(zhì)拮抗劑除了H1受體拮抗劑可作為抗組胺藥治療過(guò)敏反應(yīng)外，白三烯、緩激肽、血小板活化因子等過(guò)敏介質(zhì)的拮抗劑也能作為抗過(guò)敏藥。白三烯（LTs）是與過(guò)敏反應(yīng)有關(guān)的生物活性物質(zhì)?；ㄉ南┧釣長(zhǎng)Ts生物合成的前體物質(zhì)，5-脂氧化酶（5-LO）催化花生四烯酸氧化，進(jìn)而合成LTs

?？拱兹┧幬镉兄苯幼钄郘Ts受體和抑制LTs生成的藥物，目前已用于臨床的主要為L(zhǎng)Ts受體拮抗劑和5-LO抑制劑。P1949/25/202463

是有效的白三烯LTD4受體拮抗劑，親和力約為天然配基的2倍，對(duì)白三烯LTD4激發(fā)的支氣管收縮具有保護(hù)作用，可用來(lái)治療輕中度哮喘。扎魯司特ZafirlukastP1949/25/202464

選擇性地抑制5-脂氧化酶（5-LO），從而抑制LTs的合成。具有減弱誘發(fā)性支氣管痙攣、擴(kuò)張支氣管和抗炎作用，可作為哮喘的長(zhǎng)期用藥。齊留通ZileutonP1949/25/202465三、鈣通道阻斷劑（CalciumchannelBlockers）肥大細(xì)胞內(nèi)Ca2+

增加可導(dǎo)致過(guò)敏介質(zhì)釋放，Ca2+

進(jìn)入胞漿也可導(dǎo)致支氣管平滑肌收縮。因此鈣通道阻斷劑可抑制Ca2+

內(nèi)流，作為潛在的治療過(guò)敏性疾病藥物。P1959/25/202466抑制過(guò)敏反應(yīng)的藥物總體來(lái)說(shuō)抑制過(guò)敏反應(yīng)的藥物有：H1受體拮抗劑抗過(guò)敏介質(zhì)藥物還有：糖皮質(zhì)激素抗炎癥、抑制免疫和抗休克；β2-受體激動(dòng)劑和/或M受體阻斷劑松馳平滑肌及抑制過(guò)敏介質(zhì)釋放。P1959/25/202467第三節(jié)

組胺H2受體拮抗劑和抗?jié)兯幬?/p>

（HistamineH2-ReceptorAntagonistsandAntiulcerAgents）P1959/25/202468消化性潰瘍是常見(jiàn)和多發(fā)的疾病之一。曾有人估計(jì)在一般人口中，約有5-10%在其一生中某一時(shí)期，患過(guò)胃或十二指腸潰瘍。 P1959/25/202469消化性潰瘍病多發(fā)生在胃幽門(mén)和十二指腸處，是由胃液的消化作用而引起的粘膜損傷。其形成原因是由于胃酸分泌過(guò)多，相對(duì)超過(guò)了胃分泌的粘液對(duì)胃的保護(hù)能力和十二指腸液中和胃酸的能力，含有胃蛋白酶的低pH值的胃液會(huì)使胃壁自身消化。P1959/25/202470中和過(guò)量胃酸的抗酸藥；從不同環(huán)節(jié)抑制胃酸分泌的藥物；加強(qiáng)胃粘膜抵抗力的粘膜保護(hù)藥；根除胃幽門(mén)螺旋桿菌的抗微生物藥物。AntiulcerAgents

抗?jié)儎㏄1959/25/2024719/25/2024729/25/202473胃壁細(xì)胞的泌酸過(guò)程及抗?jié)兯幬锏淖饔檬疽鈭D

腺苷三磷酸環(huán)化腺核苷一磷酸9/25/202474ss胃酸分泌原理示意圖P184第一步產(chǎn)生刺激：His、Ach、G刺激胃壁細(xì)胞底-邊膜表面上相應(yīng)的受體引起環(huán)化腺核苷一磷酸或Ca2+的增加第二步刺激傳遞：刺激經(jīng)環(huán)化腺核苷一磷酸和Ca2+

介導(dǎo)，由細(xì)胞內(nèi)向細(xì)胞頂端（腔面端）傳遞；第三步分泌胃酸：在刺激下，質(zhì)子泵（H+/K+-ATP酶）將H+

從胞漿泵向胃腔，形成HCl。9/25/202475受體拮抗劑：包括H2受體拮抗劑、乙酰膽堿（Ach）受體拮抗劑、胃泌素（G）受體拮抗劑等，作用于胃酸分泌的第一步，抑制His、Ach和G的刺激作用，使胃酸分泌下降。質(zhì)子泵抑制劑：作用于胃酸分泌的第三步，直接抑制質(zhì)子泵（H+/K+-ATP酶），可以完全阻斷任何刺激引起的胃酸分泌。前列腺素類似物：前列腺素類似物本身具有抑制組胺、胃泌素和食物引起的胃酸分泌和保護(hù)胃壁的作用，是一類新發(fā)展起來(lái)的抗?jié)兯?。P1849/25/202476

商品名甲氰咪呱泰胃美Tagament西咪替丁CimetidineP1979/25/202477在40年代，人們就知道內(nèi)源性組胺涉及變態(tài)反應(yīng)，胃損傷和胃酸分泌的生理調(diào)節(jié)。P1959/25/2024781964年，以藥物學(xué)家Black博士為首的研究小組開(kāi)始了H2受體拮抗劑的研究工作。并信心十足的要從中得到抑制胃酸分泌的抗胃潰瘍的藥物。9/25/202479因H1受體拮抗劑都沒(méi)有抑制胃酸分泌的作用，故研究工作從組胺的結(jié)構(gòu)改造出發(fā)。保留部分改變部分P1959/25/202480在最初四年研究得到的200多個(gè)組胺衍生物中，發(fā)現(xiàn)了有抗H2受體作用的N

脒基組胺，證實(shí)了原設(shè)想。P1959/25/202481把側(cè)鏈增長(zhǎng)為四碳原子，鏈端換為堿性較弱的甲基硫脲。拮抗作用較N

脒基組胺強(qiáng)100倍，且選擇性好?？上Э诜o(wú)效。甲基硫脲咪丁硫脲布立馬胺Burimamide

4碳鏈P1959/25/202482將布立馬胺側(cè)鏈中的一個(gè)次甲基換成電負(fù)性較大的硫原子，形成含硫四原子鏈，同時(shí)在咪唑環(huán)的5位接上供電子的甲基，得到甲硫咪脲（Metiamide）。P1959/25/202483

體外試驗(yàn)，拮抗活性比布立馬胺

強(qiáng)8-9倍；體內(nèi)試驗(yàn)，對(duì)抗組胺或五肽內(nèi)泌素引起的胃酸分泌作用強(qiáng)5倍?；钚詮?qiáng)度和安全性都達(dá)到臨床試用的要求。P1959/25/202484在初步的臨床研究中，觀察到腎損傷和粒細(xì)胞缺乏癥，試驗(yàn)被迫終止。P1959/25/202485后用硫脲的電子等排體胍的取代物替換硫脲基，再在胍的亞氨基氮上引入氰基，得到西咪替丁。西咪替丁的活性，臨床作用和副作用都符合臨床的要求。P195甲硫咪脲西咪替丁9/25/202486研究獲得成功，西咪替丁成為第一個(gè)高活性的H2受體拮抗劑藥物。1976年在英國(guó)率先上市。9/25/202487西咪替丁改變了傳統(tǒng)用抗酸劑和手術(shù)的胃潰瘍的治療方法，人稱胃潰瘍治療上的“泰胃美”革命。9/25/202488剛上市時(shí)20美元100粒藥學(xué)史上第一個(gè)每年的銷(xiāo)售額超過(guò)十億美元的藥物9/25/2024891988年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)授予了兩名美國(guó)和一名英國(guó)研究者，因?yàn)椤八麄儼l(fā)現(xiàn)了藥物治療的‘重要原理’”。埃利昂(G.Elion)和希琴斯(G.Hitchings)是北卡羅尼那三角研究園內(nèi)一公司的Wellcome研究實(shí)驗(yàn)室的退休科學(xué)家，因他們的研究導(dǎo)致治療癌癥、痛風(fēng)、瘧疾和病毒感染如皰疹的藥物而獲殊榮。倫敦皇家學(xué)院醫(yī)學(xué)院的詹姆斯·布萊克

(J.Black)因研制了治療心臟病和消化道潰瘍的藥物而獲獎(jiǎng)。9/25/202490一、H2受體拮抗劑的結(jié)構(gòu)類型1、咪唑類2、呋喃類3、噻唑類4、哌啶甲苯醚類5、吡啶類P197二元芳環(huán)或芳雜環(huán)類含柔性連接鏈類9/25/2024911、含柔性連接鏈類

P1979/25/202492西咪替?。–imetidine）

又名甲氰咪呱，泰胃美，為咪唑類H2受體拮抗劑P1979/25/202493

用于治療活動(dòng)性十二指腸潰瘍，預(yù)防潰瘍復(fù)發(fā)。對(duì)胃潰瘍、反流性食管炎、預(yù)防與治療應(yīng)激性潰瘍等均有效。臨床應(yīng)用中發(fā)現(xiàn)中斷用藥后復(fù)發(fā)率高，需維持治療。P1979/25/202494

本品與雌激素受體有親和作用，長(zhǎng)期應(yīng)用可產(chǎn)生男子乳腺發(fā)育和陽(yáng)萎，婦女溢乳等副作用。停藥后可消失。P1979/25/202495西咪替丁的合成(了解)P1982條工藝，下面介紹1條9/25/202496西咪替丁的合成P1989/25/202497西咪替丁晶型問(wèn)題:本品有A、B、C、Z、H等多種晶型。從有機(jī)溶劑中可得A型晶，其生物利用度及療效最佳。生產(chǎn)中用水結(jié)晶可降低成本，但產(chǎn)品為混晶型，影響產(chǎn)品質(zhì)量和療效。西咪替丁分子具極性和親水性質(zhì)，限制了它對(duì)生物膜的穿透作用，如何提高藥物脂溶性，改善藥代動(dòng)力學(xué)的性質(zhì)顯得尤為重要。

P1989/25/202498奧美替丁Oxmetidine

用脂水分配系數(shù)大的取代異胞嘧啶基團(tuán)代替氰胍基團(tuán)而得到；該藥物的脂溶性提高（分配系數(shù)增加50倍），有利于與受體結(jié)合，其抑制胃酸分泌作用增加15倍，且維持時(shí)間更長(zhǎng)，但有H1受體拮抗的副作用。P1989/25/202499雷尼替丁Ranitidine呋喃類H2受體拮抗劑。

1981年上市，由英國(guó)公司開(kāi)發(fā)，1986年銷(xiāo)售額登上世界暢銷(xiāo)藥品的首位，并連續(xù)十年保持世界銷(xiāo)售額的第1位。P1989/25/2024100為競(jìng)爭(zhēng)性H2受體拮抗劑，抑制胃酸分泌的強(qiáng)度約為西咪替丁的5~8倍，對(duì)胃及十二指腸潰瘍療效高，有速效和長(zhǎng)效的特點(diǎn)。副作用較西咪替丁小，對(duì)H1受體和膽堿受體均無(wú)拮抗作用，無(wú)抗雄激素作用和中樞副作用。但停藥后也出現(xiàn)復(fù)發(fā)，復(fù)發(fā)率低于西咪替丁。

雷尼替丁的特點(diǎn)P1999/25/2024101SynthesisofRanitidine以2-呋喃甲醇為原料，經(jīng)曼尼希反應(yīng)和氯代反應(yīng)，制得2-氯甲基-5-二甲氨基甲基呋喃中間體，再與半胱胺進(jìn)行S-烷基化制得2-[[5-[(二甲氨基)甲基]呋喃甲基]硫代]乙胺后，最后與N-甲基-1-甲硫基-2-硝基乙烯胺反應(yīng)而制得的。也可將2-氯甲基-5-二甲氨基甲基呋喃中間體直接與N-甲基-N-(2-巰乙基)-2-硝基乙烯脒縮合制得。P1999/25/2024102N-甲基-1-甲硫基-2-硝基乙烯胺N-甲基-N-(2-巰乙基)-2-硝基乙烯脒P199雷尼替丁的合成9/25/2024103曼尼希反應(yīng)（Mannich），也稱作胺甲基化反應(yīng)，是含有活潑氫的化合物（通常為羰基化合物）與甲醛和二級(jí)胺或氨縮合，生成β-氨基（羰基）化合物的有機(jī)化學(xué)反應(yīng)。一般醛亞胺與α-亞甲基羰基化合物的反應(yīng)也被看做曼尼希反應(yīng)。9/25/2024104以脂水分配系數(shù)大的5-取代異胞嘧啶基團(tuán)代替雷尼替丁的二氨基硝基乙烯而得到，其抑制胃酸分泌作用大于雷尼替丁。為呋喃類H2受體拮抗劑。魯匹替丁LupitidineP1999/25/2024105用親脂性較大的噻唑環(huán)代替雷尼替丁分子中的呋喃環(huán)而得到，為噻唑類H2受體拮抗劑。于1987年由美國(guó)禮萊公司開(kāi)發(fā)；其活性與雷尼替丁相仿，而生物利用度高達(dá)95%，口服持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)達(dá)8小時(shí)以上，而且副作用小。尼扎替丁NizatidineP1999/25/2024106

將西咪替丁的咪唑環(huán)替換成胍基噻唑環(huán)而得到，為噻唑類H2受體拮抗劑。拮抗H2受體作用可提高10倍。但本藥因長(zhǎng)期服用可產(chǎn)生壁細(xì)胞萎縮和致癌等毒性而停用。硫替丁TiotidineP2009/25/2024107將西咪替丁的甲基咪唑環(huán)換成胍基噻唑環(huán)，胍基換成氨磺酰脒基而得到，為噻唑類H2受體拮抗劑。1985年由山之內(nèi)公司開(kāi)發(fā),稱為第三代H2受體拮抗劑。法莫替丁FamotidineP2009/25/2024108目前選擇性最高和作用最強(qiáng)的H2受體拮抗劑，對(duì)H1、5-HT以及α、β受體均無(wú)協(xié)同或拮抗作用，無(wú)西咪替丁的抗雄激素作用，是專一性很高的H2受體拮抗劑；

抑制胃酸分泌作用為西咪替丁的20倍、雷尼替丁的7.5倍；作用時(shí)間也長(zhǎng)，每日口服1次。Famotidine

的特點(diǎn)P2009/25/2024109乙溴替丁（Ebrotidine）

為噻唑類新一代H2受體拮抗劑，具有胃黏膜保護(hù)作用，可提高上皮細(xì)胞增生活性，保護(hù)胃黏膜，抗胃酸分泌作用與雷尼替丁相似，具抗幽門(mén)螺旋桿菌的活性。P2009/25/2024110將雷尼替丁結(jié)構(gòu)中呋喃環(huán)中的氧從環(huán)內(nèi)移到環(huán)外，原來(lái)的五元的呋喃環(huán)用苯環(huán)置換，同時(shí)用哌啶環(huán)取代二甲氨基，得到一系列強(qiáng)效長(zhǎng)效的哌啶甲苯醚類H2受體拮抗劑。哌啶甲苯醚類P2009/25/2024111蘭替丁Lamtidine

抑制胃酸分泌的作用較雷尼替丁強(qiáng)8倍，作用持續(xù)達(dá)24h。但其慢性毒性較大。吡法替丁（Pifatidine）

其作用快，用量小、不良反應(yīng)少，復(fù)發(fā)率低。

P2009/25/2024112

1986年于日本上市的新型的H2受體拮抗劑，是哌啶甲苯醚類的代表藥。具有強(qiáng)效抑制胃酸分泌作用，相當(dāng)于西咪替丁的4~6倍；生物利用度高達(dá)90%以上；耐受性極好，無(wú)抗雄激素副作用。羅沙替丁RoxatidineP2009/25/2024113拉呋替丁Laufutidine是新一代H2受體拮抗劑，2000年首次在國(guó)外上市；具有持續(xù)的抗胃酸分泌作用和潛在的胃黏膜保護(hù)作用，抑制胃酸和抗?jié)兊幕钚允俏鬟涮娑〉?~10倍；口服生物利用度低，但作用時(shí)間長(zhǎng)。臨床適應(yīng)癥包括胃潰瘍、十二指腸潰瘍等。P2009/25/20241142、二元芳環(huán)或芳雜環(huán)類原來(lái)的柔性鏈可被取代，芳環(huán)和氫鍵鍵合的極性基團(tuán)可直接連接，或通過(guò)剛性芳環(huán)相連，達(dá)到構(gòu)象限制的目的。P2009/25/2024115唑替丁Zaltidine

必芬替丁Bisfentidine

咪唑環(huán)與氫鍵鍵合極性基團(tuán)胍基噻唑部分直接相連，其體外抑酸作用與法莫替丁相仿，口服作用長(zhǎng)達(dá)24h。咪唑環(huán)通過(guò)苯環(huán)直接與脒基相連，使分子更為剛性，其抑制胃酸分泌的作用與法莫替丁相當(dāng)。P2019/25/2024116二、SARofH2ReceptorAntagonists

H2受體拮抗劑都具有兩個(gè)藥效部位：具堿性的芳環(huán)結(jié)構(gòu)和平面的極性基團(tuán)。受體上谷氨酸殘基陰離子作為堿性芳環(huán)的共同的受點(diǎn)，而平面極性基團(tuán)可能與受體發(fā)生氫鍵鍵合的相互作用。P201H2受體拮抗劑的構(gòu)效關(guān)系9/25/2024117SARofH2ReceptorAntagonists活性與整個(gè)分子的幾何形狀和藥效基團(tuán)的立體定向密切相關(guān)。而藥物的脂溶性與其藥代過(guò)程相關(guān)，影響著療效和生物利用度。P2019/25/20241181、氫鍵鍵合的極性基團(tuán)

這些有效基團(tuán)都有相似幾何形狀的平面π電子系統(tǒng)，與藥效學(xué)密切相關(guān)。它們的特點(diǎn)有：①不易旋轉(zhuǎn)，成平面狀排列；②弱二性結(jié)構(gòu)，在生理pH（7.4）時(shí)處于非離子化狀態(tài)；③具偶極和親水性質(zhì)。P2019/25/20241192、藥效基團(tuán)的連接含連接鏈的H2受體拮抗劑，其側(cè)鏈長(zhǎng)度以4個(gè)原子為宜。堿性芳環(huán)與受體上受點(diǎn)相互作用可影響極性基團(tuán)與受體氫鍵鍵合的方向和能力，它們與受體相互作用時(shí)具協(xié)同性。P201西咪替丁9/25/2024120第四節(jié)

質(zhì)子泵抑制劑

（ProtonPumpInhibitor）P2019/25/2024121

質(zhì)子泵即H+/K+-ATP酶，僅分布在胃壁細(xì)胞中，催化胃酸分泌的第三步；

質(zhì)子泵抑制劑又稱H+/K+-ATP酶抑制劑，直接作用于分泌胃酸的最后共同通道的H+/K+-ATP酶，可以治療各種原因引起的消化性潰瘍，比傳統(tǒng)的H2受體拮抗劑作用強(qiáng)、治愈率更高、治愈速度更快。P2029/25/2024122吡啶硫代乙酰胺

1972年發(fā)現(xiàn)具有抑制胃酸分泌的作用，但對(duì)肝臟的毒性很大，可能與-CSNH2基團(tuán)有關(guān)。

H7767將-CSNH2基團(tuán)用硫脒取代得到化合物H7767，也有抗胃酸分泌作用。P2029/25/2024123替莫拉唑Timoprazole吡考拉唑Picoprazole為H7767的衍生物