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川崎病的治療經(jīng)驗(yàn)及進(jìn)展北京大學(xué)第一醫(yī)院閆輝
首先,我們介紹一下川崎病的定義,川崎病也叫皮膚黏膜淋巴結(jié)綜合征。它的本質(zhì)是一個(gè)全身中小動脈系統(tǒng)的血管炎,臨床上表現(xiàn)為急性熱性發(fā)疹性疾病,最嚴(yán)重的問題是這個(gè)病會累及冠狀動脈,如果沒有及時(shí)有效的治療,25%的患兒會形成冠狀動脈瘤,其中少部分患兒冠狀動脈可能發(fā)生狹窄或血栓形成,甚至導(dǎo)致心肌梗死,威脅生命。目前川崎病的病因和發(fā)病機(jī)制還不清楚,最初人們一直致力于尋找各種各樣的感染原,比如說鏈球菌、EB病毒、耶爾森菌等,Yoshioka等曾經(jīng)對KD急性期患兒外周血進(jìn)行序列分析,表明TCRVβ2和TCRVβ6.5選擇性活化并對溶血鏈球菌致熱性外毒素C型(streptococcalpyrogenic.ExtoxinsC,SPE-C)抗體陽性反應(yīng)一致。有研究表明葡萄球菌外毒素類的中毒性休克毒素-1(toxicshocksyndrometoxin-1,TSST-1)和耶爾森菌外毒素假結(jié)核耶爾森菌衍生分裂素(Y.pstb-derivedmitrogen,YPM))等對KD發(fā)病機(jī)制中具有超抗原性的病原因子,誘導(dǎo)免疫細(xì)胞的高度活化和異常分泌細(xì)胞因子,導(dǎo)致血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷及血管炎。還有研究表明KD的發(fā)病與熱休克蛋白(heatshockprotein,HSP)有關(guān)。人類線粒體P1蛋白與細(xì)菌HSP具有顯著相關(guān)和同源性。尤其是HSP65具有極強(qiáng)的免疫活性。推測KD的發(fā)病是由細(xì)菌來源的HSP65和自身線粒體P1蛋白引起免疫反應(yīng)。這些可以解釋為什么這個(gè)病在6月齡到5歲之間這個(gè)容易患感染性疾病的年齡高發(fā),可是,及時(shí)有效的廣譜抗生素沒有效果,為什么有些人會得幾次,大部分人群在這些常見病原感染后不會患病,而且川崎病表現(xiàn)出顯著的發(fā)病率的種族差異,這些只能說明感染是一個(gè)觸發(fā)因素。第二個(gè)病因就是強(qiáng)烈的免疫反應(yīng),免疫細(xì)胞的激活和大量細(xì)胞因子尤其是炎性因子的釋放是川崎病發(fā)生發(fā)展和血管組織損害的關(guān)鍵,也正是我們這節(jié)課中提到的治療所針對的目標(biāo)所在。KD急性期存在明顯的免疫調(diào)節(jié)異常,免疫活化細(xì)胞激活是KD的基本免疫病理改變。KD急性期單核巨噬細(xì)胞、T淋巴細(xì)胞、B淋巴細(xì)胞、NK細(xì)胞、中性粒細(xì)胞等免疫活化細(xì)胞異常,分泌各種細(xì)胞因子、趨化性細(xì)胞因子和細(xì)胞生長因子。如白介素-1β(IL-1β)、IL-2、IL-6、IL-8、IL-10、IL-15、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、干擾素-γ(IFN-γ)、單核細(xì)胞趨化蛋白-1(MCP-1)單核細(xì)胞炎性因子1αβ(MIP-1αβ)、可溶性E-選擇素(sE-selectin)、可溶性細(xì)胞間黏附分子-1(sICAM-1)、G-集落刺激因子(G-CSF)、M-集落刺激因子(M-CSF)、血管內(nèi)皮細(xì)胞生長因子(VEGF)、血小板衍生生長因子(PDGF)、肝細(xì)胞生長因子(HGF)和神經(jīng)生長因子(NGF)等。核轉(zhuǎn)錄因子(nuclearfactorkappaB,NF-κB)為控制細(xì)胞內(nèi)信號傳導(dǎo)的轉(zhuǎn)錄因子。KD急性期外周血單核-巨噬細(xì)胞及T淋巴細(xì)胞的NF-κB活化(尤以前者明顯)NF-κB促進(jìn)細(xì)胞因子轉(zhuǎn)錄,過度產(chǎn)生細(xì)胞因子。TNF-α作為刺激NF-κB活化最重要的前炎癥因子發(fā)揮著尤其重要的作用,這一點(diǎn)我們在后面治療的時(shí)候也會再提到。最后呢,還有一個(gè)推測的病因就是遺傳因素,像我們前面提到的為什么有人患病,還會反復(fù)患病,為什么同樣是發(fā)達(dá)國家,日本和美國發(fā)病率有十倍只差?目前已經(jīng)有大量臨床遺傳學(xué)研究認(rèn)為基因多態(tài)性在川崎病的發(fā)生提供了重要的遺傳基礎(chǔ)。我們簡單回憶一下KD的臨床表現(xiàn)和診斷:采用日本川崎病研究班推薦的川崎病診斷標(biāo)準(zhǔn)(2002年2月修訂,第5版)進(jìn)行診斷。本病病因不明,4歲以內(nèi)嬰幼兒患者占大多數(shù),臨床表現(xiàn)分為主要癥狀和參考項(xiàng)目。主要癥狀1、發(fā)熱持續(xù)5天以上。2、雙側(cè)眼球結(jié)膜充血。3、口腔表現(xiàn):口唇潮紅、楊梅舌,口腔咽部黏膜彌漫性充血。4、不定形皮疹。5、四肢末端變化:[急性期]手足硬性水腫,掌跖及指趾端紅斑;[恢復(fù)期]甲床皮膚移行處膜樣脫皮。6、在急性期非化膿性頸部淋巴結(jié)腫大。符合上述主要癥狀5項(xiàng)以上者即可診斷,4項(xiàng)附合,但在病程中經(jīng)二維超聲心動圖或心血管照影證實(shí)有冠狀動脈瘤(包括動脈擴(kuò)張)者亦可診斷。但疾病不能被其他已知疾病所解釋。型小鼠沒有發(fā)生冠脈損害,更是證實(shí)了TNFα在KD發(fā)病中尤其是動脈瘤形成中的重要作用。那么TNFα是怎樣造成嚴(yán)重的血管損害呢?我們知道TNFα是最重要的前炎癥因子,可以有效有力的刺激NF-kb的活化從而引起細(xì)胞因子風(fēng)暴式的轉(zhuǎn)錄合成。TNFα還可以活化巨噬細(xì)胞促進(jìn)TNF-α受體的生成和釋放。它還可以通過增加內(nèi)皮層通透性和內(nèi)皮細(xì)胞及白細(xì)胞表達(dá)黏附分子以增強(qiáng)白細(xì)胞遷移;可以活化中性粒細(xì)胞和嗜酸粒細(xì)胞的功能活性;誘生急性期反應(yīng)物和其他肝臟蛋白質(zhì)及誘導(dǎo)滑膜細(xì)胞和(或)軟骨細(xì)胞產(chǎn)生組織降解酶。TNF-α的拮抗劑分為兩類:分別為單克隆抗體和可溶性TNF-α受體,它們有什么差別呢?其中英夫利昔單抗和阿達(dá)木,是TNF的單克隆抗體。它可以和可溶性的也可以和跨膜性TNF-α相結(jié)合,所以不僅可以充分結(jié)合TNF-α,而且也可以通過補(bǔ)體和抗體介導(dǎo)的細(xì)胞毒性作用,溶解產(chǎn)生TNF-α的細(xì)胞,降低TNF-α水平。它還可能溶解TNF-α,因此抑制TNF-α與其受體的相互作用。從而體外抑制TNF-α的下列作用:①成纖維細(xì)胞分泌IL-26;②內(nèi)皮細(xì)胞的細(xì)胞粘附分子的表達(dá);③人中性粒細(xì)胞與內(nèi)皮細(xì)胞表面的粘附;④人中性粒細(xì)胞產(chǎn)生;⑤促凝血活性。依那西普是由美國Immunex公司經(jīng)過近10年的研究開發(fā)出的,它是人TNF-α受體Ⅱ膜外區(qū)與IgG1抗體Fc段連接形成的二聚體融合蛋白,既可以與TNF-α結(jié)合,又增加了穩(wěn)定性,而且通過Fc段形成二聚體,比天然的單體受體對TNF-α有更強(qiáng)大的親和力。目前,英夫利昔單抗在近10余年中應(yīng)用較多,取得了非常好的效果,在我們自己的患兒中應(yīng)用也取得了非常好的療效。一般來講,英夫利昔單抗的治療劑量來自于對幼年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎和炎癥性腸病的治療,不同的是,因?yàn)镵D是一個(gè)自限性的病程,因此應(yīng)用于KD的治療只需要一劑,而不像其他慢性病每隔1-2月多次應(yīng)用。這也無形中就降低了藥物出現(xiàn)副作用的可能性,對免疫方面的影響也更小。依那西普在國際KD治療中的應(yīng)用報(bào)道較少,但也已經(jīng)開始了前瞻性的研究,因?yàn)閺睦碚撋现v它可能比英夫利昔單抗更有優(yōu)勢,可以應(yīng)用于合并心功能不全的患兒,或減輕心臟在病程中的損害,非常值得期待。這些列舉了一些英夫利昔單抗應(yīng)用的禁忌癥為例,一定要記住在應(yīng)用前認(rèn)真閱讀說明書,對本藥或鼠源蛋白質(zhì)過敏者;有嚴(yán)重的臨床活動性感染者和中至重度充血性心力衰竭(NYHA分級為Ⅲ-Ⅳ級)者。這里列舉了一些慎用的情況,也是提醒大家需要閱讀說明書。在應(yīng)用這類藥物治療前建議,尤其要注意這幾個(gè)問題,治療前,患者應(yīng)接受結(jié)核菌素皮試。如有潛伏期結(jié)核病,應(yīng)先進(jìn)行抗結(jié)核治療。本藥靜脈滴注時(shí)間不得少于2小時(shí),輸液裝置上應(yīng)配有一個(gè)內(nèi)置的、無菌、無熱原、低蛋白結(jié)合率的濾膜(孔徑小于等于1.2μm)。對有肝功能不全體征和癥狀患者,如其黃疸指數(shù)和(或)丙氨酶氨基轉(zhuǎn)移酶升高至正常范圍上限的5倍以上,應(yīng)停藥并針對患者病情進(jìn)行全面檢查。乙肝病毒慢性攜帶者,使用本藥之前和使用本藥過程中均應(yīng)監(jiān)測患者病情。下面再簡要的介紹一下國際上其他在丙種球蛋白耐藥的情況下可能應(yīng)用的藥物。關(guān)于這些藥物的應(yīng)用和研究相對較少。鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶抑制劑聯(lián)合激素:包括環(huán)孢素A和他克莫司(FK506)聯(lián)合激素應(yīng)用于難治性川崎病也報(bào)道可以取得好的療效,可以顯著降低循環(huán)中的CD8淋巴細(xì)胞和CD4效應(yīng)細(xì)胞,還有人強(qiáng)調(diào)環(huán)孢素A先用靜脈后改為口服的的序貫治療會取得較滿意的效果。而他克莫司可以減輕一些環(huán)孢素A的副作用。這些治療的通常在血管病變比較嚴(yán)重的患兒中選擇。阿昔單抗(Abciximab),是一種生物制劑,中文別名“抗血小板凝聚單克隆抗體”,它可選擇性阻斷血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受體,而防止纖維蛋白元、血小板凝集因子(VWD)、玻璃體結(jié)合蛋白及纖維蛋白結(jié)合素與激活的血小板結(jié)合。還有烏斯他汀等,目前已經(jīng)很少用到了。前面的內(nèi)容把常用的治療川崎病的藥物介紹了一下,如果出現(xiàn)了冠脈狹窄合并心梗怎么辦?心梗的急性期肯定是需要積極溶栓,可以采用靜脈內(nèi)或冠狀動脈內(nèi)應(yīng)用尿激酶和重組組織纖溶酶原激活劑。而針對已有的冠狀動脈血栓形成和冠脈閉塞的問題,我們知道冠脈瘤一旦形成,血管擴(kuò)張節(jié)段的渦流形成、內(nèi)皮細(xì)胞和血小板激活、血小板明顯增高等解剖、免疫和血液學(xué)因素使KD患兒處于發(fā)生冠狀動脈血栓形成的高危狀態(tài),有必要使用抗血小板治療直至病變消退。多發(fā)、復(fù)雜、或單個(gè)冠脈瘤≥6mm者,加用抗凝治療。對于約1%發(fā)生永久性冠狀動脈病變的患兒,如果發(fā)生狹窄、閉塞,予需心臟介人或外科手術(shù)治療。目前,對于川崎病冠脈瘤合并心梗的患兒采用經(jīng)皮冠狀動脈腔內(nèi)成形術(shù)為基礎(chǔ),充分利用冠狀動脈內(nèi)支架置入術(shù)。PTCA即用經(jīng)皮穿刺方法,通過球囊充盈使靶部位血管腔擴(kuò)張的一種導(dǎo)管介入治療技術(shù).現(xiàn)已成為冠狀動脈(靶病變)血運(yùn)重建的有效方法之一。而支架的置入只適用于較大的兒童,在嬰幼兒和學(xué)齡前兒童應(yīng)用仍然受限制。在這里提一下經(jīng)皮冠狀動脈腔內(nèi)旋磨術(shù),即PTCRA,是采用超高速的旋磨頭將冠狀動脈腔內(nèi)斑塊磨成很多細(xì)小的碎屑而起到清除冠狀動脈管腔阻塞,擴(kuò)大管腔的目的。它的適應(yīng)證包括冠狀動脈顯著鈣化狹窄,彌漫性的狹窄病變,狹窄病變位于CAA入口處,狹窄病變不能進(jìn)行球囊擴(kuò)張者,狹窄病變呈蛇形,狹窄病變不伴有血栓、陳舊旁路及左主干病變者。冠狀動脈旁路移植術(shù)(coronaryarterybypassgrafting,CABG),適應(yīng)證:經(jīng)冠狀動脈造影證實(shí):①左冠狀動脈主干嚴(yán)重閉塞;②多支(3支)病變,尤其是合并左心功能不全(EF<50%);③LAD遠(yuǎn)端嚴(yán)重閉塞;④心肌梗死并發(fā)癥(室壁瘤,室間隔穿孔,急性二尖瓣關(guān)閉不全);⑤側(cè)支循環(huán)呈危險(xiǎn)狀態(tài)或發(fā)生再阻塞者應(yīng)考慮采
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